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靶向胰腺癌的嵌合抗原受体T细胞U87在荷瘤小鼠体内的临床前毒性评价

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中国药学杂志 2024年

作者：文海若霍桂桃秦超赵晶寇小旋楼小燕周晓冰黄瑛俞磊中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室上海优卡迪生物医药科技有限公司

目的评价嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞U87在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NCG小鼠皮下接种人原位胰腺癌细胞BxPC-3构建移植瘤模型，并在此基础上单次给予细胞U87(每只动物2×106个和10×106个细胞)，持续观察至给药后第8... 详细信息

目的评价嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞U87在荷瘤免疫缺陷小鼠体内的临床前安全性。方法使用NCG小鼠皮下接种人原位胰腺癌细胞BxPC-3构建移植瘤模型，并在此基础上单次给予细胞U87(每只动物2×106个和10×106个细胞)，持续观察至给药后第84天。考察小鼠肿瘤清除情况、存活率、临床症状、体重变化、血液学指标、血清生化指标检测、淋巴细胞亚群分类、人源细胞因子指标和组织病理学变化特点。结果单次尾静脉给予荷瘤NCG小鼠U87可明显延长小鼠生存期，甚至可完全清除肿瘤负荷。作为其药效学作用过程，U87可导致人源IFN-γ水平升高，以及多组织/脏器的混合细胞聚集，未见与U87相关的局部刺激性和明显系统毒性。U87在高剂量下可导致过度免疫反应，对动物GLU、TG、TP、ALB及PLT、RET数值产生一定影响。当体内肿瘤消除后，上述异常指标有所恢复。每只动物给予2×106个CAR+T（自给予细胞后第8周起）和10×106个CAR+T（自给予细胞后第4周起）剂量下均可导致轻度GvHD相关的组织病理学改变，且该变化与T细胞增殖水平相关联。未见与U87相关的肿瘤形成。结论U87在BxPC-3荷瘤NCG小鼠体内未见明显免疫毒性和致瘤性的相关风险，且呈现一定药效学作用。本研究结果为靶向实体瘤的毒理学评价提供借鉴。

关键词：嵌合抗原受体T细胞胰腺癌免疫缺陷荷瘤小鼠实体瘤毒性评价

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热毒宁注射液雾化吸入给药的安全性研究

中草药 2024年第9期55卷 3015-3026页

作者：张腾之宋玲唐黎明侯红平谷舒怡高云航航艾李晗彭博陈韡亚陈腾飞张广平中国中医科学院中药研究所北京100700 上海市食品药品检验研究院药理毒理所上海201112

目的针对热毒宁注射液雾化吸入给药后可能的安全性风险开展研究,为热毒宁注射液雾化吸入临床应用提供基础和依据,探讨中药雾化吸入制剂临床前安全性评价的技术方法。方法在GLP条件下开展热毒宁注射液大鼠雾化吸入单次给药和重复给药30 ... 详细信息

目的针对热毒宁注射液雾化吸入给药后可能的安全性风险开展研究,为热毒宁注射液雾化吸入临床应用提供基础和依据,探讨中药雾化吸入制剂临床前安全性评价的技术方法。方法在GLP条件下开展热毒宁注射液大鼠雾化吸入单次给药和重复给药30 d毒性实验,大鼠黏膜刺激(伴随反复给药观察)和豚鼠全身主动过敏实验。在连续给药7 d后,分别在停药1、7、14 d时对热毒宁注射液在肺中检测到的31种成分进行分析。结果大鼠单次口鼻暴露120 min/次、2次/d,动物未见明显异常;热毒宁低、中、高剂量(30、60、120 min/d)组大鼠口鼻吸入重复给药30 d、恢复期14 d毒性实验对血液学、血液生化、肺系数、尿液、组织病理学未见药物相关的病理改变,对呼吸道黏膜未见刺激性。豚鼠全身主动过敏实验为阴性。所分析到的热毒宁注射液的31种成分在停药14 d后所有成分均检测不到或者在检测限下。结论热毒宁注射液雾化吸入给药对呼吸道黏膜无刺激和过敏,大鼠口鼻暴露1个月未见明显毒性反应,所测定的31种成分均能够在肺部代谢,无明显沉积。

关键词：热毒宁注射液雾化吸入安全性肺沉积栀子苷新绿原酸绿原酸隐绿原酸

基于近红外光谱法检测注射用绒促性素的一致性研究

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中国新药杂志 2024年第17期33卷 1824-1830页

作者：吴彦霖李文龙张媛廖萍耿颖中国食品药品检定研究院化学药品检定所北京102629 上海药品审评核查中心上海201210

目的:建立一种快速、稳健的近红外光谱模型,考察不同厂家生产的注射用绒促性素的差别,以实现对不同生产工艺注射用绒促性素的快速检验和筛查的目的。方法:采取无损检测积分球漫反射模式,建立厂家A生产的注射用绒促性素近红外光谱法的一... 详细信息

目的:建立一种快速、稳健的近红外光谱模型,考察不同厂家生产的注射用绒促性素的差别,以实现对不同生产工艺注射用绒促性素的快速检验和筛查的目的。方法:采取无损检测积分球漫反射模式,建立厂家A生产的注射用绒促性素近红外光谱法的一致性模型,通过该模型对不同处方工艺注射用绒促性素研究采用主成分分析法,将光谱数据重构,在主成分空间中研究各厂家样品的距离,以评价制剂工艺的相似程度。结果:选取光谱6960~5550和5100~3990 cm^(-1)段建立一致性检验模型,该模型能够区分厂家A与其他厂生产的注射用绒促性素,预测正确率均为100%,对原厂样品也实现了正确判别;主成分分析结果与一致性模型相对应。结论:近红外光谱法能够用于快速筛查工艺稳定的注射用绒促性素产品,所建立的一致性模型可用于建模厂家的注射用绒促性素快速筛查,并可以正确地区分其他厂家的产品,进一步实现质量可控,保证用药安全的。

关键词：近红外光谱法主成分分析注射用绒促性素矢量归一化法积分球漫反射一致性研究

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仿制药质量拉曼光谱快速评价系统研究

药物评价研究 2024年第6期47卷 1295-1304页

作者：张中湖陈晓媛印成霞陆峰山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局化妆品原料质量控制重点实验室山东济南250101 东营市食品药品检验研究院山东东营257091 海军军医大学上海571623

目的探索建立通过仿制药一致性评价品种上市后药品质量一致性快速评判方法,用于市场仿制药质量快速评价。方法基于拉曼光谱法,根据质量控制需求,分别采用一致性评价参比制剂、申报批、同批次制剂作为参比标准,以相似度值、置信区间、不... 详细信息

目的探索建立通过仿制药一致性评价品种上市后药品质量一致性快速评判方法,用于市场仿制药质量快速评价。方法基于拉曼光谱法,根据质量控制需求,分别采用一致性评价参比制剂、申报批、同批次制剂作为参比标准,以相似度值、置信区间、不确定度作为评判指标。检验流程分为建库和快检2部分,建库:参比制剂和申报批的拉曼光谱作为标准谱图存于云端数据库,或取市售仿制药某批样品自身某片药品建库;快检:采集10片药物制剂样品拉曼光谱分别上传,与拉曼光谱库“四同”(同生产企业、同品种、同规格、同批号)样品标准谱图比对,在标准拉曼光谱库中未能获取标准谱图时,进行市售批自身片与片之间比对。基于中国拉曼光谱云计算中心“药品追溯”模块,优化升级成“仿制药评价”模块,与仿制药评价专用手持式拉曼光谱仪联合,形成“仿制药质量拉曼光谱快速评价系统(CEVAR系统)”。该项目在2020年度山东省药品质量风险监测项目中进行了应用,共征集到省内18家企业、45个品种(73个品规)、225批次的市售批样品;征集到3家企业、3个品种、5个批次的参比制剂:3家企业、4个品种、12个批次的申报批样品。取瑞舒伐他汀钙片参比试剂和市售批用拉曼光谱成像系统进行验证。结果将相似度99%作为通用判定阈值;征集到的绝大多数品种的自身相似度都大于99%,但是有5个品种样品虽然平均相似度值大于99%,但是每批次有3~5片与标准比对相似度小于99%;充分证实CEVAR系统检测的准确性。瑞舒伐他汀钙片拉曼光谱成像系统的验证结果与CEVAR系统结果一致。结论通过大批量样品测试数据,相似度99%可以作为质量优劣判定的阈值,CEVAR系统适合于对药物制剂工艺质量的普遍筛查。

关键词：仿制药一致性评价质量快速评价拉曼光谱相似度

建设符合GLP规范的遗传毒性研究实验室——记上海市食品药品检验所药物安全评价中心

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建设符合GLP规范的遗传毒性研究实验室——记上海市食品药品检验所药物安全评价中心

2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：张素慧程小芹李睿唐黎明上海市食品药品检验所药物安全评价中心

根据国家食品药品监督管理局2007年颁布的《药物遗传毒性研究技术指导原则》的要求,开展药物遗传毒性评价的实验室至少要具备细菌回复突变试验、啮齿类动物骨髓微核试验与体外哺乳动物细胞染色体畸变试验这三个试验的研究平台,体外真核... 详细信息

根据国家食品药品监督管理局2007年颁布的《药物遗传毒性研究技术指导原则》的要求,开展药物遗传毒性评价的实验室至少要具备细菌回复突变试验、啮齿类动物骨髓微核试验与体外哺乳动物细胞染色体畸变试验这三个试验的研究平台,体外真核细胞基因突变试验的研究平台视情况而定。上海市食品药品检验所药物安全评价中心遗传毒性研究实验室于2010年开始建设上述四个试验项目的平台。藉此机会就其中两个试验研究平台[细菌回复突变试验(Ames)与小鼠淋巴瘤tk试验(MLA)]建设的心得与体会与业内同仁一同分享。实验室建设包括硬件建设与软件建设,均应符合GLP规范。硬件建设方面注重实验室必备仪器采购与实验体系(菌株、细胞、S9等)的采购与管理等。前期充分调研是关键,基于既能提高工作效率又确保收获更客观准确的数据的原则,选购合适的进口仪器进行试验。Ames实验室,配备恒温振荡培养箱用于菌株的扩菌,特点是可预设程序定时开关,严格控制细菌的振摇时间不超过10小时;恒温金属浴用于操作中的顶层琼脂适时保温,替代此前的水浴保温,实验室内尽量减少污染源,水浴锅内的水长时间不更换,细菌容易繁殖;菌落计数仪有LED显示屏,实时计数TA102及其他菌株的阳性对照组,替代肉眼计数,减少误差的产生;向有资质的专业公司(美国MOLTOX)购买菌株、S9,品质证书齐全,确保试验质量,减少实验室污染。MLA实验室,配备旋转培养仪,满足试验要求受试物与细胞旋转培养共同作用4 h的需求;大型落地恒温振荡培养箱振荡培养细胞,可使细胞增殖加速,同样时间内可获取试验所需的大量细胞;细胞计数仪每日测定多组细胞浓度,仪器测定替代显微镜计数,节约时间,数据更客观,数据可实时溯源;八通道全自动移液器加一块96孔板只需30s,每孔均一性好,工作效率高,迅速完成一次试验需要至少60块96孔板的工作量。软件建设:人才培养与SOP的编制。中心在2010-2012年期间,派两名员工前往专业实验室学习多项遗传毒理学试验技术与理论知识。按GLP规范要求,针对遗传毒理学试验编制了21份SOP与35份专用原始记录表单,如菌株传代与管理,活化系统配制,增菌培养,菌株鉴定,致突变物、致畸物和致癌物质配制及处理,遗传毒废弃物灭废,小鼠淋巴瘤细胞试验操作的标准操作规程等。工作中加强菌株、细胞的管理,阳性物质的采购、使用与处理,QAU对上述环节重点检查,确保实验系统符合GLP规范,将生物危害减至最低,最大程度保障实验室及工作人员的安全。

关键词：遗传毒性实验室规范

来源： cnki会议评论

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建设符合GLP规范的遗传毒性研究实验室——记上海市食品药品检验所药物安全评价中心

作者：张素慧程小芹李睿唐黎明上海市食品药品检验所药物安全评价中心

根据国家食品药品监督管理局2007年颁布的《药物遗传毒性研究技术指导原则》的要求,开展药物遗传毒性评价的实验室至少要具备细菌回复突变试验、啮齿类动物骨髓微核试验与体外哺乳动物细胞染色体畸变试验这三个试验的研究平台,体外真核细胞基因突变试验的研究平台视情况而定。上海市食品药品检验所药物安全评价中心遗传毒性研究实验室于2010年开始建设上述四个试验项目的平台。藉此机会就其中两个试验研究平台[细菌回复突变试验(Ames)与小鼠淋巴瘤tk试验(MLA)]建设的心得与体会与业内同仁一同分享。实验室建设包括硬件建设与软件建设,均应符合GLP规范。硬件建设方面注重实验室必备仪器采购与实验体系(菌株、细胞、S9等)的采购与管理等。前期充分调研是关键,基于既能提高工作效率又确保收获更客观准确的数据的原则,选购合适的进口仪器进行试验。Ames实验室,配备恒温振荡培养箱用于菌株的扩菌,特点是可预设程序定时开关,严格控制细菌的振摇时间不超过10小时;恒温金属浴用于操作中的顶层琼脂适时保温,替代此前的水浴保温,实验室内尽量减少污染源,水浴锅内的水长时间不更换,细菌容易繁殖;菌落计数仪有LED显示屏,实时计数TA102及其他菌株的阳性对照组,替代肉眼计数,减少误差的产生;向有资质的专业公司(美国MOLTOX)购买菌株、S9,品质证书齐全,确保试验质量,减少实验室污染。MLA实验室,配备旋转培养仪,满足试验要求受试物与细胞旋转培养共同作用4 h的需求;大型落地恒温振荡培养箱振荡培养细胞,可使细胞增殖加速,同样时间内可获取试验所需的大量细胞;细胞计数仪每日测定多组细胞浓度,仪器测定替代显微镜计数,节约时间,数据更客观,数据可实时溯源;八通道全自动移液器加一块96孔板只需30 s,每孔均一性好,工作效率高,迅速完成一次试验需要至少60块96孔板的工作量。软件建设:人才培养与SOP的编制。中心在2010-2012年期间,派两名员工前往专业实验室学习多项遗传毒理学试验技术与理论知识。按GLP规范要求,针对遗传毒理学试验编制了21份SOP与35份专用原始记录表单,如菌株传代与管理,活化系统配制,增菌培养,菌株鉴定,致突变物、致畸物和致癌物质配制及处理,遗传毒废弃物灭废,小鼠淋巴瘤细胞试验操作的标准操作规程等。工作中加强菌株、细胞的管理,阳性物质的采购、使用与处理,QAU对上述环节重点检查,确保实验系统符合GLP规范,将生物危害减至最低,最大程度保障实验室及工作人员的安全。

关键词：遗传毒性实验室规范

来源： cnki会议评论

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 596-596页

作者：张素慧程小芹李睿唐黎明上海市食品药品检验所药物安全评价中心

根据国家食品药品监督管理局2007年颁布的《药物遗传毒性研究技术指导原则》的要求,开展药物遗传毒性评价的实验室至少要具备细菌回复突变试验、啮齿类动物骨髓微核试验与体外哺乳动物细胞染色体畸变试验这三个试验的研究平台,体外真核细胞基因突变试验的研究平台视情况而定。上海市食品药品检验所药物安全评价中心遗传毒性研究实验室于2010年开始建设上述四个试验项目的平台。藉此机会就其中两个试验研究平台〔细菌回复突变试验(Ames)与小鼠淋巴瘤tk试验(MLA)〕建设的心得与体会与业内同仁一同分享。实验室建设包括硬件建设与软件建设,均应符合GLP规范。硬件建设方面注重实验室必备仪器采购与实验体系(菌株、细胞、S9等)的采购与管理等。前期充分调研是关键,基于既能提高工作效率又确保收获更客观准确的数据的原则,选购合适的进口仪器进行试验。Ames实验室,配备恒温振荡培养箱用于菌株的扩菌,特点是可预设程序定时开关,严格控制细菌的振摇时间不超过10小时;恒温金属浴用于操作中的顶层琼脂适时保温,替代此前的水浴保温,实验室内尽量减少污染源,水浴锅内的水长时间不更换,细菌容易繁殖;菌落计数仪有LED显示屏,实时计数TA102及其他菌株的阳性对照组,替代肉眼计数,减少误差的产生;向有资质的专业公司(美国MOLTOX)购买菌株、S9,品质证书齐全,确保试验质量,减少实验室污染。MLA实验室,配备旋转培养仪,满足试验要求受试物与细胞旋转培养共同作用4 h的需求;大型落地恒温振荡培养箱振荡培养细胞,可使细胞增殖加速,同样时间内可获取试验所需的大量细胞;细胞计数仪每日测定多组细胞浓度,仪器测定替代显微镜计数,节约时间,数据更客观,数据可实时溯源;八通道全自动移液器加一块96孔板只需30 s,每孔均一性好,工作效率高,迅速完成一次试验需要至少60块96孔板的工作量。软件建设:人才培养与SOP的编制。中心在2010-2012年期间,派两名员工前往专业实验室学习多项遗传毒理学试验技术与理论知识。按GLP规范要求,针对遗传毒理学试验编制了21份SOP与35份专用原始记录表单,如菌株传代与管理,活化系统配制,增菌培养,菌株鉴定,致突变物、致畸物和致癌物质配制及处理,遗传毒废弃物灭废,小鼠淋巴瘤细胞试验操作的标准操作规程等。工作中加强菌株、细胞的管理,阳性物质的采购、使用与处理,QAU对上述环节重点检查,确保实验系统符合GLP规范,将生物危害减至最低,最大程度保障实验室及工作人员的安全。

关键词：遗传毒性实验室规范

药品中污染微生物的鉴定和溯源能力验证结果与分析

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药物分析杂志 2024年第3期44卷 427-433页

作者：徐晓洁冯丹阳任丽宏孟晓丽沈振邢晟丁勃山东省食品药品检验研究院济南250101 山东省食品药品安全检测工程技术研究中心济南250101 产业技术基础公共服务平台济南250101 山东大学药学院济南250012

目的:通过药品中污染微生物鉴定和溯源分析能力验证,考察山东省药品生产企业对污染微生物的鉴定、溯源以及对微生物异常检测结果的处理分析能力。方法:本次能力验证模拟一起药品微生物污染事件,设计产品污染组(共5个样品,模拟5个产品,其... 详细信息

目的:通过药品中污染微生物鉴定和溯源分析能力验证,考察山东省药品生产企业对污染微生物的鉴定、溯源以及对微生物异常检测结果的处理分析能力。方法:本次能力验证模拟一起药品微生物污染事件,设计产品污染组(共5个样品,模拟5个产品,其中1个加入2种目标菌混合物,其余4个为阴性)和生产环节污染组(共5个样品,模拟5个生产环节,其中4个分别加入了单一目标菌或干扰菌,其余1个为阴性)的能力验证样品,264家药品生产企业参与了能力验证活动,从样品检验,微生物种属鉴定,微生物系统进化分析,污染溯源等方面,评价参加单位的微生物鉴定分析的综合能力。结果:259家参与企业报告了结果。3.5%的企业未能正确判断阴性或阳性样品,判为不合格;49.8%的企业虽正确检测了样品,但未能正确鉴定出微生物种属或未进行微生物鉴定操作,判为合格;46.7%的企业正确鉴定出微生物种属,但未能进行有效的溯源分析,判为良好;仅有4家企业基于16S rRNA基因构建了系统发育树,但未能在菌株水平上进行近缘关系比对和溯源。结论:多数参与企业基本具备检出污染微生物的能力。但是,污染微生物的鉴定、溯源分析能力以及处理异常检测结果的能力还需要进一步加强。

关键词：能力验证微生物鉴定微生物污染溯源亲缘关系比对微生物检验

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中药材及其饮片质量标准研究进展

中国现代药物应用 2024年第9期18卷 178-180页

作者：王雨艨刘军宋宇史学礼李军亳州市食品药品检验中心 236800 六安市食品药品检验中心 237005

中药材及其饮片是我国传统中医中药发展的基础物质,中药材及其饮片的质量标准是决定中医中药临床应用有效性和安全性的重要保障。中医中药的发展进程中,中药材及其饮片的质量标准是评价和控制中药质量的重要依据,对中药质量的发展具有... 详细信息

中药材及其饮片是我国传统中医中药发展的基础物质,中药材及其饮片的质量标准是决定中医中药临床应用有效性和安全性的重要保障。中医中药的发展进程中,中药材及其饮片的质量标准是评价和控制中药质量的重要依据,对中药质量的发展具有引领和推动作用。中药材是中药饮片及中成药生产的原始材料,而中药饮片是中成药生产和临床用药的直接材料,两者的质量将直接影响成品药的临床疗效和质量。因此,中药材及其饮片的质量标准制定对中药发展具有十分重要的意义。但中医中药理论较为深邃,且中药作用机制的临床研究尚未透彻,导致中药材及饮片的质量标准科学性证据不足,使其标准的合理性和科学性备受争议。本文基于中药材及其饮片的质量标准的研究现况,分析中药材及其饮片质量标准研究中存在的问题,提出制定合理、有效、实用的质量标准的原则及具体措施,应用科学性、合理性和可行性的质量标准,推动和引领中药产业的高质量发展和中药材资源的可持续性利用。

关键词：中药材饮片质量标准