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基因编辑技术在免疫缺陷动物模型研究中的应用进展

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中国比较医学杂志 2024年第5期34卷 134-143页

作者：马云辉王晓堂高继萍宋国华山西医科大学实验动物中心实验动物与人类疾病动物模型山西省重点实验室太原030001

免疫缺陷动物模型在临床前研究中发挥重要作用,是现代生物医学研究领域的重要实验工具,广泛应用于免疫学、遗传学、肿瘤学与微生物学等研究领域。基因编辑是针对生物体基因组进行靶向修饰的技术,从出现到应用,极大推动了生物医学研究领... 详细信息

免疫缺陷动物模型在临床前研究中发挥重要作用,是现代生物医学研究领域的重要实验工具,广泛应用于免疫学、遗传学、肿瘤学与微生物学等研究领域。基因编辑是针对生物体基因组进行靶向修饰的技术,从出现到应用,极大推动了生物医学研究领域的发展。基因编辑技术主要包括HEs、ZFNs、TALENs与CRISPR/Cas9系统。目前,研究者已利用该技术建立了多种类型的免疫缺陷动物模型,各有其优势和局限性。近年来,大量研究证实人源化免疫缺陷动物模型能够精准模拟癌细胞、药物以及免疫系统在人体内的作用,可以更好地模拟人类疾病,广泛用于研究人类免疫生物学及人类复杂疾病的潜在机制。本文对利用基因编辑技术构建免疫缺陷动物模型的研究应用进展进行综述,对基因编辑技术在免疫缺陷动物模型制备中存在的问题及优化策略深入探讨,并对其未来发展前景进行了展望,以期为研究者选用和建立免疫缺陷动物模型提供参考。

关键词：免疫缺陷动物模型基因编辑技术锌指核酸酶转录激活因子样效应核酸酶 CRISPR/Cas9

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心肌纤维化特殊染色方法比较与优化

中国实验动物学报 2024年第3期32卷 347-354页

作者：王亚恒马嘉昕雷雨张连峰吕丹中国医学科学院医学实验动物研究所国家卫生健康委比较医学重点实验室北京100021 中国医学科学院医学实验动物研究所北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心北京100021 中国医学科学院医学实验动物研究所国家人类疾病动物模型资源库北京100021 中国医学科学院医学实验动物研究所国家动物模型技术创新中心北京100021

目的对目前已有心肌纤维化染色方法进行优化,弥补目前心肌纤维常用染色方法在定量分析中存在的胶原纤维漏读及误读等问题,为心肌纤维化半定量及诊断提供参考。方法利用实验室前期构建的心肌组织特异性cTnT~(R141W)基因突变致扩张型心... 详细信息

目的对目前已有心肌纤维化染色方法进行优化,弥补目前心肌纤维常用染色方法在定量分析中存在的胶原纤维漏读及误读等问题,为心肌纤维化半定量及诊断提供参考。方法利用实验室前期构建的心肌组织特异性cTnT~(R141W)基因突变致扩张型心肌病转基因小鼠模型,制备心脏组织石蜡切片,分别进行马松三色(Masson’s trichrome, Masson)染色法、天狼星红(picric sirius red, PSR)染色法、天狼星红-品红(van Gieson, VG)染色法、天狼星红-固绿(sirius red/fast green staining, SR/FG)染色法染色,利用Image J 2.1.0软件对胶原纤维面积进行定量比较,并从染液浓度、染色时间、酸性溶液预染3个方面对SR/FG染色法进行优化,对后续的胶原纤维定量分析进行应用验证。结果 4种特染方法均可实现胶原纤维的分布观察,其中,优化后的SR/FG染色法,即0.1%天狼星红-苦味酸酸性溶液预染5 min,随后于0.1%天狼星红-苦味酸与0.04%固绿的混合液中染色1 h,在软件识别中具有更低的漏读率和遗失率。结论本文优化后的SR/FG染色法较其他传统胶原纤维特染方法,胶原纤维与心肌组织着色鲜亮、颜色对比明显、稳定性佳、方便快捷,更适用于后续胶原纤维占比定量分析应用。

关键词：心肌纤维化特殊染色方法天狼星红-固绿定量分析

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基于非局部注意力机制的在线多目标跟踪算法

计算机应用与软件 2024年第2期41卷 178-187页

作者：郑龙澍林野翟鹏张立华复旦大学工程与应用技术研究院上海200433 上海智能机器人工程技术研究中心上海200433 智能机器人教育部工程研究中心上海200433 季华实验室广东佛山528000 吉林省人工智能与无人系统工程研究中心吉林长春130000

针对多目标跟踪任务在人群拥挤场景存在目标漏检、遮挡等问题,在CenterTrack框架基础上引入非局部注意力机制以捕捉多个目标之间、目标与场景之间的非局部依赖关系,提出基于空间非局部注意力残差块的跟踪模型;并进一步扩展到时空域,建... 详细信息

针对多目标跟踪任务在人群拥挤场景存在目标漏检、遮挡等问题,在CenterTrack框架基础上引入非局部注意力机制以捕捉多个目标之间、目标与场景之间的非局部依赖关系,提出基于空间非局部注意力残差块的跟踪模型;并进一步扩展到时空域,建立基于时空关系非局部注意力模块的跟踪模型,同时实现检测和跟踪任务。在MOT17、MOT16、2D MOT15三个数据集的实验结果表明,提出的两种在线跟踪模型较CenterTrack算法有明显提升,且在MOT17中MOTA(Multiple Object Tracking Accuracy)指标达到了目前较为先进的水平,为62.4%和62.5%,验证了该算法的有效性。

关键词：多目标跟踪计算机视觉非局部注意力机制深度学习

单增李斯特菌LPXTG蛋白Lmo0880在感染致病中的作用

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微生物学报 2024年第3期64卷 893-906页

作者：林柯辰李豪杰赵秀玲周思廖俊慧王子念金戈旋朱富鑫徐加利孙静宋厚辉邓思敏程昌勇浙江农林大学动物科技学院·动物医学院浙江省畜禽绿色生态健康养殖应用技术研究重点实验室动物健康互联网检测技术浙江省工程研究中心浙江省动物医学与健康管理国际科技合作基地中澳动物健康大数据分析联合实验室浙江杭州311300 宁波检验检疫科学技术研究院宁波海关技术中心浙江宁波315000

【目的】通过构建单核细胞增生李斯特菌(单增李斯特菌)LPXTG蛋白Lmo0880的基因缺失菌株和回补菌株,探究Lmo0880在细菌生长、细胞感染和宿主感染等方面发挥的作用。【方法】利用同源重组原理构建lmo0880的基因缺失株及回补株,比较野生株... 详细信息

【目的】通过构建单核细胞增生李斯特菌(单增李斯特菌)LPXTG蛋白Lmo0880的基因缺失菌株和回补菌株,探究Lmo0880在细菌生长、细胞感染和宿主感染等方面发挥的作用。【方法】利用同源重组原理构建lmo0880的基因缺失株及回补株,比较野生株、缺失株和回补株在生长能力、细胞黏附与侵袭和胞内增殖能力等方面的差异,从而鉴定Lmo0880在单增李斯特菌感染宿主中的作用。【结果】缺失lmo0880基因后,单增李斯特菌在生长能力上无明显变化;对细胞的黏附能力无显著差异,但对细胞侵袭能力、胞内增殖能力、小鼠致病力和小鼠组织定殖能力显著降低。【结论】本研究阐明了单增李斯特菌LPXTG蛋白Lmo0880在细胞侵袭、胞内增殖和组织定殖等方面发挥的重要作用。

关键词：单增李斯特菌 LPXTG蛋白Lmo0880 宿主感染

啮齿类实验动物健康监测用脏垫料哨兵动物法和排风粉尘PCR法比较

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实验动物与比较医学 2024年第3期44卷 321-327页

作者：于灵芝魏晓锋黎明孔志豪上海实验动物研究中心上海201203 英崴沃(上海)生物科技有限公司上海201203

实验动物微生物质量对科学研究数据的有效性和重复性以及人类健康和动物福利至关重要。目前,独立通风笼具(individualventilationcage,IVC)已成为主流的啮齿类实验动物饲养系统。针对这种饲养方式的病原体监测方法最常用的是脏垫料哨兵... 详细信息

实验动物微生物质量对科学研究数据的有效性和重复性以及人类健康和动物福利至关重要。目前,独立通风笼具(individualventilationcage,IVC)已成为主流的啮齿类实验动物饲养系统。针对这种饲养方式的病原体监测方法最常用的是脏垫料哨兵动物法(soiledbeddingsentinels,SBS),该方法是以间接接触和延迟反馈的方式监测鼠群的微生物携带状况,能有效监测通过粪-口途径传播的病原体如小鼠肝炎病毒、呼肠孤病毒等。但这种方法难以监测到主要通过气溶胶、直接接触等途径传播的病原体,例如仙台病毒、嗜肺巴斯德杆菌等。排风粉尘(exhaustairdust,EAD)-PCR监测方法分为在IVC笼架排风管道中拭子采样,用以监测管道相对应的笼架;主机初效过滤前拭子采样,用以监测整个IVC笼架;EAD收集装置采样,用以监测同一个主机连接的所有笼架。不同IVC厂商针对各自的IVC系统开发了相应的EAD收集装置,使操作便捷,容易实现标准化。目前,与SBS方法相比,EAD-PCR方法的检出率和时效性都有显著提升,最快暴露一周就可检出,可作为SBS方法的补充或替代,有利于维护实验动物福利。本文对上述两种病原体监测方法的应用进展进行综述,同时结合本实验室和送检单位EAD-PCR监测的实施情况,对该方法存在的局限性进行分析并提出解决方案。EAD-PCR方法有助于减少活体哨兵动物的使用量,可以更好地维护实验动物福利的“3Rs”原则。

关键词：啮齿类实验动物健康监测脏垫料哨兵排风粉尘PCR监测

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Ⅱ型糖尿病模型小鼠粪便微生物多样性分析

甘肃农业大学学报 2024年第2期59卷 24-35页

作者：尚小龙朱珠张倍明林金杏易兰兰张淑珍李智鹏魏晓峰谢淑武范春赵素梅赵生国赵彦光甘肃农业大学动物科学技术学院甘肃兰州730070 上海实验动物研究中心上海201201 中国科学技术大学研究生院科学岛分院安徽合肥230026 云南农业大学动物科学技术学院云南昆明650201

【目的】揭示粪便微生物对Ⅱ型糖尿病的作用以及影响。【方法】以SPF级BKS-DB雄性小鼠为T2DM模型,通过测定对照组(CN组)和模型组(T2DM组)粪便微生物16SrRNA基因分析其群落结构与组成。【结果】门水平上,发现T2DM模型组小鼠粪便中蝴蝶菌... 详细信息

【目的】揭示粪便微生物对Ⅱ型糖尿病的作用以及影响。【方法】以SPF级BKS-DB雄性小鼠为T2DM模型,通过测定对照组(CN组)和模型组(T2DM组)粪便微生物16SrRNA基因分析其群落结构与组成。【结果】门水平上,发现T2DM模型组小鼠粪便中蝴蝶菌门、弯曲杆菌门菌群丰度显著高于CN组。属水平中,T2DM组发现16个特有菌属,其中丰度占比最大的是库特氏菌属。在差异显著的前10个菌属中,9个菌属T2DM组菌群丰度显著高于CN组(P<0.05),仅有1个菌群丰度显著低于CN组。通过LEfSe分析,发现厌氧菌属、棒状杆菌属在T2DM模型组出现富集,而这两种菌属都存在于免疫力低下的人群中,与糖尿病呈正相关存在。【结论】在T2DM模型小鼠的粪便中,蝴蝶菌门、拟杆菌属等菌群出现高表达现象,同时,厌氧菌属、棒状杆菌属也出现了失衡,这可能导致了机体免疫力降低,正向影响糖尿病的发生。

关键词： Ⅱ型糖尿病 Ⅱ型糖尿病模型小鼠粪便微生物

锂电池正极材料化学及形貌的X射线纳米谱学成像研究

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光谱学与光谱分析 2024年第5期44卷 1239-1244页

作者：高若阳张玲陶芬汪俊苏博毕志杰杜国浩邓彪肖体乔中国科学院上海应用物理研究所研究中心上海201800 中国科学院大学北京100049 中国科学院上海高等研究院上海光源中心上海201204 青岛大学物理科学学院山东青岛266071

锂离子电池高镍三元正极材料是储能领域的研究热点之一,多次循环后材料内部化学不均匀性与形貌缺陷,会造成电池失效与性能衰退,深入了解电池容量衰减变化及其原因需要对材料进行快速、高效无损的观测和分析。基于同步辐射的硬X射线全场... 详细信息

锂离子电池高镍三元正极材料是储能领域的研究热点之一,多次循环后材料内部化学不均匀性与形貌缺陷,会造成电池失效与性能衰退,深入了解电池容量衰减变化及其原因需要对材料进行快速、高效无损的观测和分析。基于同步辐射的硬X射线全场透射显微镜(TXM)是一种可无损研究物质内部结构且具有纳米分辨的成像技术。随着高亮度、高性能同步辐射光源的发展,同步辐射的TXM技术获得了快速发展,使得TXM成像方法具有更高的实验效率和空间分辨率。X射线纳米谱学成像(TXM-XANES)是将TXM与X射线吸收近边结构谱(XANES)有机结合的成像方法,TXM-XANES能够从纳米尺度上表征微米级能源材料的内部元素空间分布及化学态等信息,解决了常规方法由于表征材料局部区域而缺乏整体表征,或表征集合平均值特性而错过材料局部化学状态变化的问题。TXM-XANES作为基于TXM发展的多模态联合表征技术,已逐渐成为能源材料研究的重要实验方法之一。介绍了上海光源纳米三维成像线站及TXM成像系统,阐述了X射线纳米谱学成像方法的原理及其特点。X射线纳米谱学成像和纳米CT方法对锂离子电池正极高镍层状三元氧化物材料LiNi_(0.6)Co_(0.2)Mn_(0.2)O_(2)(NCM622)粉体进行了表征,获得了纳米尺度下NCM622单颗粒样品中Ni元素化学态的空间分布信息及单颗粒的三维结构信息。对电池材料的三维X射线纳米谱学成像方法进行了介绍和展望。

关键词：纳米谱学成像全场透射X射线显微镜锂电池同步辐射

基于柔顺控制的智能神经导航手术机器人系统设计

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中国生物医学工程学报 2024年第4期43卷 455-466页

作者：王杰陈欣荣宋志坚复旦大学工程与应用技术研究院上海200433 上海市医学图像处理与计算机辅助手术重点实验室上海200032 复旦大学基础医学院数字医学研究中心上海200032

机器人辅助微创手术,因其低侵袭性而变得越来越普遍。然而,因定向障碍和缺乏导航信息限制了其在经自然腔道手术的进一步应用。自然腔道解剖结构复杂,机器人末端的手术器械易损伤周围血管和神经。本研究设计了一种智能控制导航手术机器... 详细信息

机器人辅助微创手术,因其低侵袭性而变得越来越普遍。然而,因定向障碍和缺乏导航信息限制了其在经自然腔道手术的进一步应用。自然腔道解剖结构复杂,机器人末端的手术器械易损伤周围血管和神经。本研究设计了一种智能控制导航手术机器人系统,使用可靠和安全的定位技术、7自由度机械臂以及避免关节角度限制的逆运动学控制策略,以实现高灵活度的机械臂控制。基于患者术前影像进行手术导航与手术规划,并通过阻抗柔顺控制将患者与手术器械的接触力限制在一定范围内,实现保护患者的正常组织。为了提高手术精度并缓解医生的手术强度,智能语音控制实现术中手术器械位置和姿态的微小调整。基于体模和尸头实验进行系统的有效性验证。结果显示,本系统的定位误差小于1 mm,轨迹追踪角度误差小于2.5°,术中导航可进行实时手术靶点与器械跟踪,阻抗柔顺控制可将手术器械与患者之间的接触力降低在1.2 N以下,基于语音识别的精细调控可以满足术中对手术器械运动控制的要求。本研究的结果初步表明,所设计的手术机器人系统在机器人辅助微创手术中具有潜在的应用前景。

关键词：微创手术手术机器人手术导航柔顺控制智能控制

单增李斯特菌毒力因子溶血素关键氨基酸位点在感染过程中的作用研究

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微生物学报 2024年第4期64卷 1219-1232页

作者：冯昱超徐加利朱斌杰吴泽斌王雯静丁桉蔡孜萌陈绵绵孙静江铃丽宋厚辉夏菁程昌勇浙江农林大学动物科技学院·动物医学院、浙江省畜禽绿色生态健康养殖应用技术研究重点实验室、动物健康互联网检测技术浙江省工程研究中心、浙江省动物医学与健康管理国际科技合作基地、中澳动物健康大数据分析联合实验室浙江杭州311300 宁波卫生职业技术学院浙江宁波315100

【目的】探究单增李斯特菌溶血素O(listeriolysin O,LLO)中D3区域β8折叠片上第253位氨基酸(谷氨酰胺,Q)和第254位氨基酸(异亮氨酸,I)对单增李斯特菌(Listeria monocytogenes)感染生物学功能的影响。【方法】构建LLO_(Q253A)和LLO_(I25... 详细信息

【目的】探究单增李斯特菌溶血素O(listeriolysin O,LLO)中D3区域β8折叠片上第253位氨基酸(谷氨酰胺,Q)和第254位氨基酸(异亮氨酸,I)对单增李斯特菌(Listeria monocytogenes)感染生物学功能的影响。【方法】构建LLO_(Q253A)和LLO_(I254A)突变蛋白的原核表达菌株,以及利用同源重组方法构建hly_(Q253A)和hly_(I254A)突变株;通过表达纯化突变蛋白,测定溶血活性;比较LLO第253位Q和第254位I均突变成丙氨酸(A)后,对细菌体外生长能力、黏附侵袭、胞内迁移和增殖能力的影响。【结果】相应位点突变后,LLO蛋白均能够正常表达。在pH 6.5条件下,所有突变蛋白和突变株的溶血活性丧失。然而,在pH 5.5条件下,LLO_(I254A)和hly_(I254A)恢复了溶血活性。与野生株相比,突变株的体外生长、黏附能力和胞内增殖能力均无明显差异;突变株的侵袭能力和胞间迁移能力显著低于野生株。【结论】本研究证实第253位Q和第254位I均突变成A后,单增李斯特菌在pH 6.5条件下丧失溶血活性,并降低了感染宿主细胞的能力,但具体机制还有待进一步探索。本研究为深入探究LLO结构对单增李斯特菌生物学功能的影响奠定基础,对单增李斯特菌点突变株的构建具有一定参考意义。

关键词：单增李斯特菌溶血素O 感染点突变缺失株

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