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中国创新药鼓励政策改革进展与成果

中国新药杂志 2024年第13期33卷 1297-1302页

作者：王奇巍叶亚婧郭文中国医药工业研究总院上海200040 中国医药工业信息中心上海200040

创新是医药行业的主旋律,创新药的研发进展与成果又是医药产业创新发展水平的重要标志。本文系统梳理了我国2015年以来针对创新药发展的重要鼓励政策,发现国内的创新生态发生了巨大变化。创新药的定义从“中国新”转变成了“全球新”,... 详细信息

创新是医药行业的主旋律,创新药的研发进展与成果又是医药产业创新发展水平的重要标志。本文系统梳理了我国2015年以来针对创新药发展的重要鼓励政策,发现国内的创新生态发生了巨大变化。创新药的定义从“中国新”转变成了“全球新”,创新主体的活力也得到释放,创新药研发立项、临床试验、审评审批、沟通机制、专利保护、医保准入、终端落地、资本助力等方面都较2015年前有了明显改善。在此利好背景下,国内的创新药研发成果可喜,获批通用名数量增多,国产创新药比例增大,各终端市场稳步增长,通过谈判纳入医保的数量逐年增多。但未来创新药政策改革仍需关注多链条协同和细化落地,与此同时也应密切关注政策实施可能带来的副作用,做好及时调整工作。

关键词：创新药鼓励政策改革进展改革成果

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高水溶性药物凝胶骨架片的机械力敏感性研究

中国医药工业杂志 2024年第7期55卷 948-955,964页

作者：冯嘉齐范雯榕侯琳奚泉中国医药工业研究总院上海医药工业研究院上海201203

胃肠道内的机械力变化会造成高水溶性药物凝胶骨架片的释药行为变异,从而产生释药不均甚至剂量倾泻的风险。降低制剂对机械力变化的敏感性有助于药物的稳定释放。该研究选取双丙戊酸钠为模型、HPMC为骨架材料,制备了骨架片。通过溶蚀和... 详细信息

胃肠道内的机械力变化会造成高水溶性药物凝胶骨架片的释药行为变异,从而产生释药不均甚至剂量倾泻的风险。降低制剂对机械力变化的敏感性有助于药物的稳定释放。该研究选取双丙戊酸钠为模型、HPMC为骨架材料,制备了骨架片。通过溶蚀和膨胀速率测定、流变学特性评价探究了决定骨架片机械力敏感性的关键指标。并且,通过测定不同处方在高、低转速(200和100 r/min)条件下释放曲线的相似程度,考察处方与工艺中各因素对机械力敏感性的影响。结果表明,机械力敏感性取决于凝胶强度和凝胶膨胀体积2个关键指标。凝胶强度大、膨胀体积小的片剂,对机械力的敏感性低。骨架材料的重均分子量对上述2个关键指标的作用是相反的,影响结果需要综合判断。具有相近黏度的混合/单一骨架材料制成的片剂释放行为相似,但单一骨架材料片剂由于拥有较小的膨胀体积,因此对机械力的敏感性更低。当达到渗透阈值以上时,骨架材料用量将不会影响片剂的机械力敏感性。硬度只影响片剂的初始体积,并不是机械力敏感性的重要影响因素。该研究对机械力敏感性关键指标的筛选及对各影响因素的考察,可为平衡骨架片的药物释放速度和机械力敏感性提供参考。

关键词：高水溶性药物凝胶骨架片机械力敏感性凝胶强度流变学特性溶蚀膨胀

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尖尾芋化学成分及其抗肿瘤活性研究

中草药 2024年第18期 6123-6130页

作者：靳建杰毛旭东梁永枢胡晓颜仁梁黄春跃中国医药工业研究总院有限公司上海医药工业研究院有限公司先导物成药性研究全国重点实验室广东食品药品职业学院中药学院

目的对尖尾芋Alocasia cucullata的根茎进行化学成分及其抗肿瘤活性研究。方法采用80%乙醇加热回流提取，依次用二氯甲烷、醋酸乙酯、正丁醇萃取，用AB-8大孔吸附树脂、正相硅胶柱、ODS硅胶柱、Sephadex LH-20凝胶柱和制备型液相色谱... 详细信息

目的对尖尾芋Alocasia cucullata的根茎进行化学成分及其抗肿瘤活性研究。方法采用80%乙醇加热回流提取，依次用二氯甲烷、醋酸乙酯、正丁醇萃取，用AB-8大孔吸附树脂、正相硅胶柱、ODS硅胶柱、Sephadex LH-20凝胶柱和制备型液相色谱对提取物进行分离纯化。根据化合物的波谱数据和理化性质进行结构鉴定。同时采用CCK-8检测法，以星形孢菌素（staurosporine,STSP）作为阳性对照，对化合物进行体外抗肿瘤活性实验。结果从尖尾芋根茎的80%乙醇提取物中分离鉴定出17个化合物，包括7个生物碱类、3个长链脂肪酸类、4个萜类、3个甾体类，分别鉴定为3-吲哚甲醛（1）、黄胡椒酰胺（2）、5-羟基-1H-吲哚-3-甲醛（3）、（3R,8a S）-六氢-3-（2-甲基丙基）吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮（4）、新刺孢曲霉素A（5）、N-顺式-阿魏酰酪胺（6）、N-反式-阿魏酰酪胺（7）、（–）-β-谷甾醇（8）、（22E）-麦角甾-6,9,22-三烯-3β,5β,8α-三醇（9）、（22E）-麦角甾-6,22-二烯-3β,5β,8α-三醇（10）、（S）-5-羟基-3,4-二甲基-5-戊基呋喃-2（5H）-酮（11）、地芰普内酯（12）、表-地芰普内酯（13）、蚱蜢酮（14）、苯十三烷酸（15）、（16Z）-16-十八烯-12,14-二炔酸（16）、（13S）-羟基-十八碳二烯酸（17）。化合物9和10对人乳腺癌MCF-7细胞半数抑制浓度(median inhibition concentration,IC50)值分别为32.13、31.49μmol/L。结论化合物1～3、9～17为海芋属首次分离，化合物4、5是尖尾芋首次分离得到。抗肿瘤活性实验结果表明，化合物9和10对MCF-7细胞具有增殖抑制作用。

关键词：尖尾芋甾体类化合物抗肿瘤 (22E)-麦角甾-6,9,22-三烯-3β,5β,8α-三醇 (22E)-麦角甾-6,22-二烯-3β,5β,8α-三醇

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白花败酱中三萜类化学成分研究

药学学报 2024年第4期59卷 1005-1009页

作者：吴其国黄乐怡陈志刘东风王永丽侴桂新安庆医药高等专科学校药学院安徽安庆246052 上海中医药大学中药研究所上海201203 上海中药标准化研究中心上海201203 中国医药工业研究总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海201203 安庆食品药品检验中心安徽安庆246000

采用硅胶柱色谱、中压液相色谱、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20柱色谱及制备液相色谱等多种色谱技术,从白花败酱95%乙醇提取物中分离得到7个三萜类化合物。根据化合物的理化性质和波谱数据确定了它们的结构,分别为29-乙酰氧基齐墩果酸-3-O-... 详细信息

采用硅胶柱色谱、中压液相色谱、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20柱色谱及制备液相色谱等多种色谱技术,从白花败酱95%乙醇提取物中分离得到7个三萜类化合物。根据化合物的理化性质和波谱数据确定了它们的结构,分别为29-乙酰氧基齐墩果酸-3-O-α-L-阿拉伯糖苷(1)、齐墩果酸(2)、3β-羟基-24-降-乌苏-4(23),12(13),20(30)-三烯-28-酸(3)、3β-羟基-24-降-乌苏-4(23),12-二烯-28-酸(4)、熊果酸(5)、常春藤皂苷元(6)、齐墩果酸3-O-阿拉伯糖苷(7)。化合物1为新化合物,化合物3、4、6、7为首次从该植物中分离得到。通过对脂多糖(LPS)诱导的RAW 264.7细胞(小鼠单核巨噬细胞)释放的一氧化氮(NO)影响实验测定了化合物的抗炎活性,结果表明化合物1、2、3、4、6、7有显著抑制NO作用。

关键词：白花败酱三萜抗炎化学成分

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蛋白降解靶向嵌合体药物的研究进展

中国医药工业杂志 2024年第6期55卷 750-760页

作者：钱浩周伟澄蔡正艳中国医药工业研究总院上海医药工业研究院先导物成药性研究全国重点实验室上海201203

蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)是当前抗肿瘤药物研究的热点之一,具有抗肿瘤作用高效且持久、选择性好、毒性低的特点。文章总结了靶向雌激素受体、雄激素受体、BCR-ABL、组蛋白去乙酰化酶4以及甲基转移酶样3等PROTACs新药的研究进展。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体抗肿瘤活性新药发现临床研究 ARV-471 ARV-110 ARV-766 研究进展

二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)的合成工艺改进

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中国医药工业杂志 2024年第8期55卷 1085-1088页

作者：吴新宇刘毓彬闫闳林快乐周伟澄中国医药工业研究总院上海医药工业研究院先导物成药性研究全国重点实验室上海201203

1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC,1)不仅可作为药用辅料,还可作为外源性肺表面活性剂,治疗新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)。甘油磷脂酰胆碱(GPC,2)在DCM中,在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下,与棕榈酸(PA,3)... 详细信息

1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DPPC,1)不仅可作为药用辅料,还可作为外源性肺表面活性剂,治疗新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)。甘油磷脂酰胆碱(GPC,2)在DCM中,在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下,与棕榈酸(PA,3)反应得DPPC。但发现产生了某一杂质,严重影响产物的纯化。分离、纯化后经MS和1 H NMR确证,该杂质为1,1'-亚甲基双(4-二甲氨基吡啶鎓)双氯化物。把反应溶剂改为乙腈,并将DMAP投料时物质的量比例从3降低至1,目标产物1的收率由33.20%提升至49.18%,纯度99.92%。

关键词： 1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱 4-二甲氨基吡啶合成杂质

LC-MS法测定托格列净中的4-二甲氨基吡啶及其氮氧化物

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中国医药工业杂志 2024年第09期 1250-1254+1281页

作者：张晓雯蒋港龙孟冬朔周爱南刘育中国医药工业研究总院上海医药工业研究院科技成果转化中心中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心中国科学院上海药物研究所

建立了LC-MS法测定托格列净（1）中的4-二甲氨基吡啶（2）和4-二甲氨基吡啶氮氧化物（3）。采用ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱（2.1 mm×50 mm，1.7 μm）和电喷雾离子源，多反应监测模式，以甲醇为流动相A，0.1%甲酸水溶液为流动相B，梯... 详细信息

建立了LC-MS法测定托格列净（1）中的4-二甲氨基吡啶（2）和4-二甲氨基吡啶氮氧化物（3）。采用ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱（2.1 mm×50 mm，1.7 μm）和电喷雾离子源，多反应监测模式，以甲醇为流动相A，0.1%甲酸水溶液为流动相B，梯度洗脱。结果表明，2和3分别在15.40～616.00 ng/mL和15.58～623.20 ng/mL内线性关系良好，检测限分别为3.08、3.12 ng/mL，2和3的平均回收率（n=9）分别为104.33%和101.54%，RSD分别为3.32%和3.10%。建立的方法灵敏度好、选择性强、准确度高，可用于1中的2和3的测定。

关键词：托格列净 4-二甲氨基吡啶 4-二甲氨基吡啶氮氧化物 LC-MS 杂质

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吸入毒理云暴露系统的阳性验证体系的摸索

中国药理学通报 2024年第8期40卷 1591-1598页

作者：李银霞盛云华胡玥唐黎明复旦大学药学院上海201203 中国医药工业研究总院上海201210 上海市食品药品检验研究院上海201203

目的探索云暴露系统用于吸入毒理体外暴露实验的可行性。方法采用高、中、低(800、400、200 mg·L^(-1))3个浓度的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)通过云暴露系统对气液界面(air-liquid interface,ALI)培养的Calu-3细胞进行暴露,磷酸盐... 详细信息

目的探索云暴露系统用于吸入毒理体外暴露实验的可行性。方法采用高、中、低(800、400、200 mg·L^(-1))3个浓度的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)通过云暴露系统对气液界面(air-liquid interface,ALI)培养的Calu-3细胞进行暴露,磷酸盐缓冲液(phosphate buffer solution,PBS)暴露作阴性对照组,暴露1次,另取高浓度LPS溶液暴露5次,暴露结束后3 h和24 h分别检测Calu-3细胞的活性、乳酸脱氢酶(LDH)释放量、跨上皮电阻值(TEER)、黏蛋白MUC5AC以及炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α表达。结果与PBS阴性对照组相比,高、中、低3种浓度的LPS气液界面暴露于Calu-3细胞模型后,细胞的活性、LDH释放量无显著变化,但细胞电阻值降低,细胞的屏障功能受损;随着暴露浓度的升高,LPS促进细胞黏蛋白MUC5AC的表达,使细胞IL-6、IL-8表达下降,TNF-α表达上升;随着暴露频率的增加,LPS会抑制黏蛋白的表达,使IL-6表达上升;暴露频率增加的同时延长暴露后的检测时间会使细胞IL-8、TNF-α表达上升。结论ALI云暴露的方式可以有效反映细胞对阳性受试物的反应,此体外暴露方法可以用于后续暴露实验来评价化合物的吸入毒性。

关键词：云暴露系统气液界面暴露脂多糖 Calu-3细胞阳性反应吸入毒性

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在线二维高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法分析两性霉素B的杂质谱

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色谱 2024年第5期42卷 432-444页

作者：翁荣文王轩堂闻宏亮刘浩复旦大学药学院上海201203 上海市食品药品检验研究院上海201203 中国医药工业研究总院上海201203

建立了基于在线二维高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(2D HPLC-Q TOF/MS)的两性霉素B杂质谱分析方法。第一维液相色谱(^(1)D-LC)以XBridge Shield C18为色谱柱、甲醇-乙腈-4.2 g/L柠檬酸水溶液为流动相。第二维液相色谱(^(2)D-LC)以Xtim... 详细信息

建立了基于在线二维高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(2D HPLC-Q TOF/MS)的两性霉素B杂质谱分析方法。第一维液相色谱(^(1)D-LC)以XBridge Shield C18为色谱柱、甲醇-乙腈-4.2 g/L柠檬酸水溶液为流动相。第二维液相色谱(^(2)D-LC)以Xtimate C8为捕集柱,以含0.1%甲酸的10 mmol/L甲酸铵水溶液-乙腈(95∶5, v/v)为流动相进行捕集和脱盐;以Xtimate C8为色谱柱,以含0.1%甲酸的10 mmol/L甲酸铵水溶液-乙腈为流动相进行洗脱。该方法结合了在线稀释和多针捕集装置,实现了10个组分/杂质的高效分离,并通过四极杆飞行时间质谱实现了对不稳定组分/杂质的结构推断,解决了2D HPLC溶剂兼容性的难题,增加了分析通量,提高了2D HPLC的自动化能力,避免了两性霉素B与部分杂质在色谱分离过程中相互转化的问题,提高了检测灵敏度。利用该方法可以灵敏地对两性霉素B的杂质谱进行分析,所得到的研究结果对两性霉素B的生产工艺改进具有指导意义。

关键词：在线二维高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱两性霉素B 杂质谱