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天然产物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化的研究进展

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中国药理学通报 2024年第4期40卷 619-624页

作者：朱武嫦莫孝成苏宏梅韦锦斌广西医科大学药学院药理学教研室广西南宁530021

肝纤维化是慢性肝损伤的一种内在反应,其特征是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成、降解和沉积失衡,会导致肝细胞受损和肝脏正常结构被破坏。而肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的异常激活被认为是驱动肝纤维化的关... 详细信息

肝纤维化是慢性肝损伤的一种内在反应,其特征是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成、降解和沉积失衡,会导致肝细胞受损和肝脏正常结构被破坏。而肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的异常激活被认为是驱动肝纤维化的关键因素。在肝损伤的过程中,HSCs能够活化并向肌成纤维细胞转化进而产生过量的ECM。炎症和氧化应激在HSCs的激活中发挥重要作用,而HSCs凋亡则有利于肝纤维化的消退。抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)信号通路可降低炎症反应、氧化应激,诱导HSCs凋亡,从而改善肝纤维化。来源于植物的天然产物,包括黄酮类和萜类可以抑制PI3K信号通路,对肝纤维化的发生发展起到抑制作用。该文旨在综述PI3K信号通路在肝纤维化中的作用,总结近年来黄酮类化合物和萜类化合物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化作用的证据,为进一步开发能有效防治肝纤维化的药物提供参考。

关键词：肝纤维化肝星状细胞 PI3K信号通路天然产物黄酮类化合物萜类化合物

非仿生体外渗透模型在口服药物肠道吸收中的研究进展

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中国医院药学杂志 2024年

作者：马旭颖吴文娜方瑜河北医科大学药学院药剂教研室

肠上皮是口服药物吸收的主要限制步骤之一，药物在肠道的渗透性对其体内生物利用度非常重要。非仿生的体外渗透模型是一种用于口服药物肠道渗透性预测的工具，具有传质速率高，工艺简单等优点。该模型主要以无脂质的中空纤维膜为屏障，... 详细信息

肠上皮是口服药物吸收的主要限制步骤之一，药物在肠道的渗透性对其体内生物利用度非常重要。非仿生的体外渗透模型是一种用于口服药物肠道渗透性预测的工具，具有传质速率高，工艺简单等优点。该模型主要以无脂质的中空纤维膜为屏障，其与人体肠道面积与体积更相近且与体内流体动力学更相似，是一种在药物渗透性预测方面具有潜力的新材料。目前已有研究的非仿生体外渗透模型主要包括人工膜插入系统，人工肠道模拟器和溶解—中空纤维膜系统。在国外，非仿生的体外渗透模型近年来逐渐成为研究者关注的热点。国内目前尚无相关研究报道。该文简述了肠道屏障及药物在肠道的转运机制，参考了关于中空纤维膜在口服药物吸收方面的相关文献，归纳总结了目前已经开发的非仿生体外渗透模型及其应用，以期对药物开发及仿制药一致性评价提供帮助。

关键词：口服药物渗透性体外渗透模型非仿生屏障中空纤维膜

辅酶Q10通过下调焦亡信号通路缓解抑郁小鼠的抑郁样行为

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南方医科大学学报 2024年第5期44卷 810-817页

作者：孙一鸣张荣孟莹朱磊李明强刘哲蚌埠医科大学第一附属医院药剂科安徽蚌埠233003 蚌埠医科大学临床药学教研室安徽蚌埠233003 蚌埠医科大学药学院安徽蚌埠233003

目的探讨辅酶Q10对慢性应激束缚模型(CRS)抑郁小鼠的神经保护作用及其机制。方法采用慢性应激束缚模型制备抑郁小鼠。将小鼠分为空白组(CON)、CRS组、单用辅酶Q10高剂量组(Q10-H,200 mg/kg)、模型组+辅酶Q10低剂量组(CRS+Q10-L,50 mg/kg... 详细信息

目的探讨辅酶Q10对慢性应激束缚模型(CRS)抑郁小鼠的神经保护作用及其机制。方法采用慢性应激束缚模型制备抑郁小鼠。将小鼠分为空白组(CON)、CRS组、单用辅酶Q10高剂量组(Q10-H,200 mg/kg)、模型组+辅酶Q10低剂量组(CRS+Q10-L,50 mg/kg)、模型组+辅酶Q10中剂量组(CRS+Q10-M,100 mg/kg)、模型组+辅酶Q10高剂量组(CRS+Q10-H,200 mg/kg)、模型组+caspase-1特异性抑制剂VX765组(CRS+VX765,50 mg/kg)、模型组+氟西汀组(CRS+FLX,10 mg/kg)(n=8)。应用糖水偏好实验、强迫游泳实验、悬尾实验分析小鼠抑郁样行为;采用免疫组化检测胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性率;高尔基染色检测神经元突触棘数量;免疫印迹实验检测海马脑区GFAP及焦亡相关蛋白的变化;免疫荧光检测神经元与caspase-1 p10的共定位情况。结果与对照组比较,CRS模型组糖水偏好率显著降低、强迫游泳、悬尾不动时间显著增加(P<0.05),辅酶Q10、VX765及FLX可改善上述情况;与对照组比较,CRS模型组海马脑区GFAP阳性率与蛋白表达量显著减少(P<0.05),神经元突触棘显著减少(P<0.001),GSDMD-N、caspase-1、IL-1β表达显著增加(P<0.05),神经元与caspase-1 p10共标显著增加(P<0.001),辅酶Q10可改善上述情况。结论辅酶Q10通过下调焦亡信号通路缓解抑郁小鼠抑郁样行为。

关键词：慢性应激束缚模型抑郁症辅酶Q10 caspase-1 焦亡

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石榴花水提物调节AHR/BNIP3改善糖尿病小鼠肝脏胰岛素信号

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食品工业科技 2024年第7期45卷 320-327页

作者：叶雨萌荣雨李包娟周克春张䶮之新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830000

目的:探讨石榴花水提物(pomegranate flower water extract,PFW)对2型糖尿病小鼠肝脏胰岛素信号传导的影响及机制。方法:将C57BL/6J随机分为正常组、模型组、二甲双胍组(Met)、石榴花水提物低剂量组(PFWL)和石榴花水提物高剂量组(PFWH)... 详细信息

目的:探讨石榴花水提物(pomegranate flower water extract,PFW)对2型糖尿病小鼠肝脏胰岛素信号传导的影响及机制。方法:将C57BL/6J随机分为正常组、模型组、二甲双胍组(Met)、石榴花水提物低剂量组(PFWL)和石榴花水提物高剂量组(PFWH)。连续给药11周后,称小鼠体质量,检测空腹血糖(FBG)、胰岛素(INS)、甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)的含量,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR);苏木素-伊红(HE)染色观察肝组织病理变化;Western blot法检测肝组织中胰岛素受体底物1(IRS1)、p-IRS1(Ser307)、蛋白激酶B(AKT)、p-AKT(Ser473)、糖原合成酶激酶-3β(Gsk3β)、p-Gsk3β(S9)、芳香烃受体(AhR)、磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶(PEMT)、Bcl-2/腺病毒E1B-19kDa相互作用蛋白3(BNIP3)蛋白表达。结果:与模型组比较,PFWH组FBG、INS、HOMA-IR、TG和TC含量极显著降低(P<0.01);PFWH组小鼠肝细胞内脂肪滴明显减少;PFWH组极显著升高肝脏中IRS1、p-AKT(Ser473)/AKT、p-Gsk3β(S9)/Gsk3β、BNIP3蛋白表达(P<0.01),极显著降低p-IRS1(Ser307)/IRS1、AHR、PEMT蛋白表达(P<0.01)。结论:PFW可能通过调节AHR/BNIP3抑制肝脏脂质沉积,改善p-IRS1(Ser307)/p-AKT(Ser473)/p-GSK3β(S9)胰岛素信号通路转导。

关键词：石榴花水取物胰岛素信号通路芳香烃受体 Bcl-2/腺病毒E1B-19kDa相互作用蛋白3 磷脂酰乙醇胺N-甲基转移酶

新型吡咯烷-查尔酮类衍生物的设计、合成及抗宫颈癌活性研究

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中国现代应用药学 2024年第4期41卷 439-451页

作者：杨争刘正叶木合布力·阿布力孜艾孜提艾力·艾海提玉苏普瓦吉木·阿力木江廖波儿赛力克阿拉·阿里汗新疆医科大学药学院乌鲁木齐830011

目的设计、合成系列新型氮杂查尔酮类衍生物并研究其抗宫颈癌活性和作用机制。方法以甘草查尔酮为先导化合物,以VEGFR-2和P-gp为靶点,采用活性亚结构拼接原理,设计并合成一系列新型查尔酮类衍生物,利用^(1)H-NMR、^(13)C-NMR和HR-MS对... 详细信息

目的设计、合成系列新型氮杂查尔酮类衍生物并研究其抗宫颈癌活性和作用机制。方法以甘草查尔酮为先导化合物,以VEGFR-2和P-gp为靶点,采用活性亚结构拼接原理,设计并合成一系列新型查尔酮类衍生物,利用^(1)H-NMR、^(13)C-NMR和HR-MS对结构进行表征。采用MTT、ELISA、联合顺铂用药、Western blotting和分子对接试验,初步评价了目标化合物对宫颈癌和顺铂耐药宫颈癌细胞的增殖抑制活性及作用机制。结果化合物7h具有一定的抗肿瘤活性和逆转顺铂耐药作用,对VEGFR-2及下游PI3K/AKT信号通路蛋白的磷酸化具有一定的抑制作用,并在0.5,1.0,1.5μmol·L^(-1)浓度内对P-gp蛋白表达量与空白组相比无显著性差异。结论化合物7h的抗宫颈癌活性和逆转顺铂耐药作用,可能与其抑制了VEGFR-2和P-gp靶点有关。

关键词：先导化合物查尔酮类衍生物宫颈癌顺铂耐药宫颈癌新型分子靶向

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胰腺癌耐药性机制的研究现状

中国临床药理学杂志 2024年第3期40卷 454-458页

作者：陈莞沁关秋彤黄晓娴魏敏杰李振华中国医科大学药学院药理教研室辽宁沈阳110122

胰腺癌(PC)属于消化道恶性肿瘤,早期难诊断,易转移和复发,对常规的放化疗有耐药性,是非常难治疗的疾病。PC耐药性的关键调节因子如上皮间-充质转换表型细胞、肿瘤干细胞、miRNA对耐药性机制产生的作用以及相关治疗策略早已在前些年有过... 详细信息

胰腺癌(PC)属于消化道恶性肿瘤,早期难诊断,易转移和复发,对常规的放化疗有耐药性,是非常难治疗的疾病。PC耐药性的关键调节因子如上皮间-充质转换表型细胞、肿瘤干细胞、miRNA对耐药性机制产生的作用以及相关治疗策略早已在前些年有过相关综述,现如今新的一些调节因子已被发现,作为补充。本文侧重综述了PC化疗耐药性的关键调节因子(包括长非编码核糖核酸、核转录因子κB以及外泌体)的特征和性质、耐药性机制以及相关治疗策略,并对未来的治疗方向进行了预测和展望。

关键词：胰腺癌耐药性化疗机制调节因子

新型三氟甲氧查尔酮类衍生物的设计合成及体外抗宫颈癌活性研究

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中国药学杂志 2024年第11期59卷 974-983页

作者：阿力米拉·阿布都卡地尔玉苏普瓦吉木·阿力木江阿合买提江·吐尔逊木合布力·阿布力孜新疆医科大学药学院乌鲁木齐830011

目的以天然甘草查尔酮母核为先导化合物骨架,设计、合成三氟甲氧基查尔酮类衍生物,并对其进行体外抗宫癌活性研究。方法通过Claisen-Schmidt羟醛缩合反应,合成全新三氟甲氧基查尔酮类衍生物,结构经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR及HR-ESI-MS进... 详细信息

目的以天然甘草查尔酮母核为先导化合物骨架,设计、合成三氟甲氧基查尔酮类衍生物,并对其进行体外抗宫癌活性研究。方法通过Claisen-Schmidt羟醛缩合反应,合成全新三氟甲氧基查尔酮类衍生物,结构经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR及HR-ESI-MS进行确证。四唑盐(MTT)法测定目标化合物对HeLa、SiHa、C-33A三种宫颈癌细胞及正常宫颈上皮永生化H8细胞的毒性,并做构效关系分析,选定候选化合物。Transwell法和流式细胞仪技术测定候选化合物3o对HeLa细胞的侵袭迁移,促凋亡及对细胞周期的影响;分子对接法将候选化合物与鼠双微粒2(MDM2)蛋白靶点进行分子对接,测定化合物3o与靶蛋白分子的结合能力及结合特点;Western blot法测定候选化合物3o对MDM2和p53蛋白的调控作用。结果合成20个全新三氟甲氧基查尔酮类目标化合物,候选化合物3o对宫颈癌细胞的毒性最强(IC_(50)=4.60±0.40μmol·L^(-1)),明显优于阳性药顺铂(IC_(50)=17.16±0.93μmol·L^(-1));候选化合物3o可有效抑制HeLa细胞的侵袭迁移,对HeLa细胞有显著的促凋亡作用并让细胞周期停留在G_(0)/G_(1)期;候选化合物3o与MDM2蛋白p53结合口袋的关键氨基酸有效结合(结合能-37.62 kcal·mol^(-1));候选化合物3o对MDM2蛋白有明显下调作用,对p53蛋白有明显上调作用。结论本研究结果为筛选有效低毒的新型靶向查尔酮类抗肿瘤候选药物提供一定实验基础。

关键词：查尔酮类衍生物 MDM2-p53 子宫颈癌抗肿瘤活性

β淀粉样蛋白_(1-42)质粒的构建及其与钙调蛋白的结合作用

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中国医科大学学报 2024年第6期53卷 495-500页

作者：齐爽孙旋旋王绮萱贺意婷李佳睿苏敬阳郝丽英中国医科大学药学院药物毒理学教研室中国医科大学药学院临床药理学教研室沈阳110122

目的探讨β淀粉样蛋白_(1-42)(Aβ_(1-42))与钙调蛋白(CaM)的结合作用。方法采用生物信息学方法获取阿尔茨海默病(AD)异常表达的核心基因,预测AD防治的潜在靶蛋白;通过基因重组的方法构建GST-Aβ_(1-42)重组质粒并进行DNA测序;琼脂糖凝... 详细信息

目的探讨β淀粉样蛋白_(1-42)(Aβ_(1-42))与钙调蛋白(CaM)的结合作用。方法采用生物信息学方法获取阿尔茨海默病(AD)异常表达的核心基因,预测AD防治的潜在靶蛋白;通过基因重组的方法构建GST-Aβ_(1-42)重组质粒并进行DNA测序;琼脂糖凝胶电泳进行重组质粒的酶切鉴定;提取纯化GST-Aβ_(1-42)融合蛋白,SDS-PAGE凝胶电泳鉴定是否纯化成功;GST pull-down检测质粒表达的GST-Aβ_(1-42)蛋白与CaM的结合作用。结果获取连接度排名前20的核心基因,将CaM作为靶蛋白;质粒的DNA测序结果证明重组质粒构建成功,琼脂糖凝胶电泳结果显示,酶切后的片段与Aβ_(1-42)片段分子量大小理论值符合,进一步证明重组质粒构建成功;SDS-PAGE凝胶电泳结果显示GST-Aβ_(1-42)蛋白能够与CaM结合,并具有浓度依赖性。结论Aβ_(1-42)重组质粒构建成功,且与CaM具有结合作用。

关键词： β淀粉样蛋白质粒构建钙调蛋白结合能力活性鉴定

LncRNA-CCRR通过调控UBA6影响钠通道泛素化进而调控心梗后心律失常

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中国药理学通报 2024年第8期40卷 1437-1446,F0001页

作者：孙飞涵李聃宁杨华王圣洁罗惠珊郭建军宣立娜孙丽华哈尔滨医科大学药学院药理学教研室黑龙江哈尔滨150081

目的探讨心梗后心律失常钠通道泛素化的调节机制,深入研究lncRNA-CCRR在心肌梗死后调控心脏电生理重构的机制,对心梗后心律失常的防治具有重要意义。方法应用lncRNA-CCRR转基因鼠,C57BL/6小鼠在体注射lncRNA-CCRR过表达腺相关病毒,感染... 详细信息

目的探讨心梗后心律失常钠通道泛素化的调节机制,深入研究lncRNA-CCRR在心肌梗死后调控心脏电生理重构的机制,对心梗后心律失常的防治具有重要意义。方法应用lncRNA-CCRR转基因鼠,C57BL/6小鼠在体注射lncRNA-CCRR过表达腺相关病毒,感染4周后结扎冠状动脉左前降支12 h构建小鼠急性心肌梗死模型,程序性电刺激检测心律失常发生率。将lncRNA-CCRR过表达/敲减腺相关病毒、阴性对照转染至原代乳鼠心肌细胞中,缺氧12 h。FISH检测lncRNA-CCRR表达,Western blot和实时荧光定量PCR检测Na_(v)1.5和UBA6蛋白以及Na_(v)1.5的mRNA表达,免疫荧光检测Na_(v)1.5和UBA6表达,RIP检测lncRNA-CCRR与UBA6作用关系,全细胞膜片钳检测细胞CCRR过表达及敲减后I_(Na)电流密度。结果心梗小鼠心肌梗死边缘区lncRNA-CCRR表达降低,心律失常发生率升高,CCRR和Na_(v)1.5 mRNA表达下调,Na_(v)1.5蛋白表达下调,UBA6蛋白表达上调;过表达CCRR可逆转上述变化。转染AAV-CCRR可逆转缺氧后下调的CCRR和Na_(v)1.5 mRNA水平,改善Na_(v)1.5和UBA6蛋白表达,且lncRNA-CCRR与UBA6蛋白具有相互结合作用;转染AAV-CCRR后I_(Na)密度增加;转染AAV-si-CCRR后I_(Na)密度降低。结论心梗后lncRNA-CCRR表达降低;lncRNA-CCRR可通过抑制UBA6,增加Na_(v)1.5蛋白表达和I_(Na)电流密度改善心梗后心律失常。

关键词：心肌梗死 lncRNA-CCRR UBA6 钠通道泛素化心律失常

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