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肿瘤微环境免疫细胞调节肿瘤细胞耐药性的研究进展

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第7期44卷 830-838页

作者：张烨晟杨易静黄依雯施珑玙王曼媛陈思思上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心儿科转化医学研究所上海200127 上海交通大学医学院附属胸科医院胸部肿瘤研究所上海200030 上海交通大学医学院附属仁济医院干细胞研究中心上海200127 上海交通大学医学院医学技术学院上海200025 上海交通大学医学院附属第一人民医院疑难疾病精准研究中心上海201600

肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)是肿瘤细胞生存的复杂细胞环境,内含多种类型的细胞和围绕肿瘤细胞的细胞外成分。免疫细胞是TME的关键组成部分,包括肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)、髓系抑制性细胞(myel... 详细信息

肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)是肿瘤细胞生存的复杂细胞环境,内含多种类型的细胞和围绕肿瘤细胞的细胞外成分。免疫细胞是TME的关键组成部分,包括肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)、髓系抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、淋巴细胞、调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)、自然杀伤细胞(natural killer cells,NK cells)及树突状细胞(dendritic cells,DCs)等。值得关注的是,目前肿瘤耐药是化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)、靶向治疗及免疫治疗等肿瘤治疗方法疗效受限并导致治疗失败的主要原因。研究发现,肿瘤细胞耐药性的产生是肿瘤细胞与TME相互作用的结果。因此,如何克服TME所致肿瘤耐药被认为是肿瘤治疗的一大难点。近年来,随着对TME中免疫细胞研究的深入,免疫细胞调节肿瘤细胞耐药性的具体机制研究取得重大进展,而靶向相应免疫细胞、信号通路或细胞因子的治疗策略被证实能够有效减少肿瘤耐药并改善肿瘤治疗效果。该文就TME中TAMs、MDSCs、Tregs和NK细胞等在肿瘤耐药中发挥的作用及克服肿瘤耐药的靶向策略的研究进展进行综述,并讨论肿瘤相关中性粒细胞(tumor-associated neutrophils,TANs)和免疫抑制性调节性B细胞(B regulatory cells,Bregs)与肿瘤耐药之间的关系,以期为克服肿瘤耐药和提高抗肿瘤治疗效果提供方向和参考。

关键词：肿瘤微环境耐药肿瘤相关巨噬细胞髓系抑制性细胞调节性T细胞自然杀伤细胞

骨肉瘤免疫微环境及其免疫治疗临床转化研究进展

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第7期44卷 814-821页

作者：胡飞蔡晓涵程睿季诗雨苗嘉欣朱晏范广建上海交通大学医学院附属仁济医院骨关节外科上海200001 上海交通大学医学院附属仁济医院中心实验室上海200127 上海交通大学医学院附属新华医院超声科上海200092 上海交通大学医学院附属第一人民医院泌尿外科上海200080 上海交通大学医学院附属新华医院核医学科上海200092 上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室上海200032 上海交通大学医学院附属第一人民医院疑难疾病精准研究中心上海201600

骨肉瘤(osteosarcoma)是儿童和青少年常见的原发性恶性骨肿瘤,因其高复发率和高转移率的特点,在治疗上面临极大的挑战。传统的治疗手段,包括手术、放射治疗(放疗)和化学治疗(化疗),能在一定程度上缓解患者的症状,但如何提高患者的长期... 详细信息

骨肉瘤(osteosarcoma)是儿童和青少年常见的原发性恶性骨肿瘤,因其高复发率和高转移率的特点,在治疗上面临极大的挑战。传统的治疗手段,包括手术、放射治疗(放疗)和化学治疗(化疗),能在一定程度上缓解患者的症状,但如何提高患者的长期生存率仍然是亟待解决的难题。随着免疫治疗的不断发展,近年来对肿瘤免疫微环境的研究以及免疫治疗策略的应用均取得了突破性的进展,为骨肉瘤的治疗提供了新的视角。目前,免疫治疗的策略包括肿瘤疫苗、靶向细胞因子、免疫检查点抑制、过继细胞疗法以及联合治疗等。以上策略旨在增强机体免疫反应、克服免疫耐受和防止免疫逃逸,显著提升患者的免疫应答能力。该文系统介绍骨肉瘤的免疫微环境,深入分析免疫微环境的特征,详细阐述免疫治疗在骨肉瘤临床转化研究中的最新进展。深入理解骨肉瘤的免疫特性和相应的治疗方法,有助于为患者提供个性化治疗方案,从而提高其生存率和改善预后。

关键词：骨肉瘤肿瘤免疫微环境免疫治疗临床转化

单中心19例复发性颅外恶性生殖细胞肿瘤挽救性治疗经验及回顾性分析

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中华实用儿科临床杂志 2024年第2期39卷 109-113页

作者：韩亚丽汤静燕潘慈张安安苏萌姜大朋钟玉敏殷敏智高怡瑾上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科上海200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心普外科上海200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心放射科上海200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心病理科上海200127

目的分析复发性颅外恶性生殖细胞肿瘤(MGCTs)患儿的生存率及预后因素,探索复发性颅外MGCTs患儿可行的挽救性治疗手段。方法回顾性研究。研究对象为2010年1月至2020年1月上海儿童医学中心收治的复发性颅外MGCTs患儿,治疗方案包括手术、... 详细信息

目的分析复发性颅外恶性生殖细胞肿瘤(MGCTs)患儿的生存率及预后因素,探索复发性颅外MGCTs患儿可行的挽救性治疗手段。方法回顾性研究。研究对象为2010年1月至2020年1月上海儿童医学中心收治的复发性颅外MGCTs患儿,治疗方案包括手术、化疗和放疗。采用Kaplan-Meier生存分析法及Cox风险回归对患儿进行生存率及预后因素分析。结果共收治172例颅外MGCTs患儿,其中21例复发,复发率为12.2%,中位复发时间为治疗结束后11个月,2例复发患儿因不符合入组标准被剔除,最终19例进入统计。19例患儿中男10例,女9例;复发年龄26个月(8~170个月);随访时间57个月(13~122个月)。复发患儿中16例接受挽救性化疗,14例接受手术完整切除,4例患儿接受放疗。复发患儿4年总体生存(4yr-OS)率为(82.5±9.2)%(19例),其中初诊时仅手术未行辅助化疗的患儿,复发后再治疗的4yr-OS率为(92.3±7.4)%(13例);初诊时接受化疗的患儿,复发再治疗后4yr-OS率为(60.0±21.9)%(6例),二者比较差异有统计学意义(P=0.002)。单因素及Cox多因素回归分析均提示,化疗3个疗程后甲胎蛋白水平未恢复正常者明显影响最终生存率。结论颅外MGCTs患儿复发后通过完整手术切除、化疗、放疗等综合治疗后仍有较高的生存率,初治时仅手术未行辅助化疗者,复发再治疗后的生存率明显优于初治时已接受化疗的患儿。

关键词：儿童颅外恶性生殖细胞肿瘤复发性

低氧诱导的长链非编码RNA 68在肝癌中的功能及其作用机制

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第6期44卷 702-712页

作者：谭露沈少明何平上海交通大学基础医学院病理生理学系上海200025 上海交通大学医学院附属仁济医院衰老与组织修复研究院上海200240 上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所上海200240

目的·探究肝癌细胞系中受低氧诱导的长链非编码RNA 68(hypoxia-induced long non-coding RNA 68,HILRNA68)的功能以及其相关机制。方法·利用长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)芯片研究低氧(hypoxia)与常氧(normoxia)分别处理12 h的肝癌细胞系SMMC-7721中表达变化的lncRNA,通过R语言DEseq2程序包分析低氧下表达显著变化的lncRNA,并利用实时荧光定量PCR(quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)验证差异lncRNA。通过短发夹RNA(short hairpin RNA,shRNA)稳定敲除细胞内的低氧诱导因子(hypoxia inducible factors,HIFs)用以研究低氧下HILRNA68转录是否受HIFs的调控。通过细胞核浆分离,结合qRT-PCR检测以及RNA荧光原位杂交技术(RNA fluorescence in situ hybridization,RNA-FISH)实验研究HILRNA68的亚细胞定位。通过小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)分别在SMMC-7721和MHCC-97H细胞中敲低HILRNA68以研究其在低氧下的细胞功能。通过细胞生长计数实验以及Transwell细胞侵袭实验分别探究低氧下HILRNA68对肝癌细胞的生长增殖以及侵袭转移能力的影响。此外,通过双荧光素酶报告基因实验研究敲低HILRNA68后是否抑制HIF1α的转录活性。结果·通过对lncRNA芯片的结果进行差异基因分析,共得到247个升高和17个降低的lncRNA[定义为倍数变化(fold change)≥4,伪发现率(false discovery rate,FDR)≤0.05]。在差异基因中发现HILRNA68在多个经低氧处理的细胞系中均稳定升高约10倍。低氧下敲低HIF1α、HIF2α、HIF1β均显著抑制HILRNA68的升高(均P调控。亚细胞定位研究表明HILRNA68主要定位于细胞核。细胞功能实验结果表明敲低HILRNA68显著抑制肝癌细胞SMMC-7721与MHCC-97H在低氧下的增殖以及侵袭能力(均P研究表明,敲低HILRNA68显著抑制低氧下HIF1α的转录活性(P研究鉴定出一批低氧下表达显著变化的lncRNA,并功能注释了其中升高的HILRNA68。HILRNA68受HIFs调控而升高,升高后促进细胞低氧下的增殖以及侵袭转移能力;机制上,HILRNA68低氧下表达升高后促进HIF1α的转录活性。

关键词：低氧低氧诱导因子长链非编码RNA 细胞增殖细胞侵袭 TCONS_00027424

儿童神经纤维瘤病1型颅内肿瘤性病变的治疗进展

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第3期44卷 399-406页

作者：刘美伶周亚兵王晓强上海交通大学医学院附属新华医院儿神经外科上海200092 上海交通大学医学院附属新华医院中医科上海200092

神经纤维瘤病1型(neurofibromatosis 1,NF1)好发于儿童,是神经系统最常见的常染色体显性遗传病之一,是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致的多系统损害。NF1的外显率几乎是100%,主要临床特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发神经纤维瘤。... 详细信息

神经纤维瘤病1型(neurofibromatosis 1,NF1)好发于儿童,是神经系统最常见的常染色体显性遗传病之一,是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致的多系统损害。NF1的外显率几乎是100%,主要临床特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发神经纤维瘤。NF1在颅内能引起肿瘤性病变,后者按照病理学依据可分为低级别肿瘤、高级别肿瘤和类似肿瘤病变。合并NF1的颅内肿瘤多为低级别肿瘤,视路胶质瘤最为多见,其次是脑干胶质瘤,其余部位和类型的肿瘤也有所发生;高级别肿瘤并不常见。而类似肿瘤病变即不明明亮物体虽不是肿瘤,但却是NF1儿童最常见的具有部分肿瘤性质的颅内异常病变。这些肿瘤性病变可通过观察、手术、化学治疗、放射治疗、靶向治疗等方式处理,不同病变的最佳处理方式不同,其预后也有所不同。目前针对儿童NF1颅内肿瘤性病变的治疗方式还有所争议。该文就此种病变的特点和治疗进展进行阐述,旨在提高大众对NF1肿瘤性病变的认知水平,提供针对性的诊疗方案,推进NF1患者完善神经外科治疗。

关键词：神经纤维瘤病1型颅内肿瘤性病变儿童治疗

外泌体参与脓毒症发生发展及临床诊治方面的研究进展

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中华危重病急救医学 2024年第2期36卷 221-224页

作者：赵奕琳刘田恬王春霞上海市儿童医院、上海交通大学医学院附属儿童医院重症医学科上海200062 上海交通大学医学院儿童感染免疫与重症医学研究院危重症转化医学研究室上海200062

脓毒症是宿主对感染的免疫反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症发生发展中伴随多种细胞分泌外泌体,囊括非编码核糖核酸(RNA)、代谢小分子和蛋白质等,在免疫炎症反应、氧化应激、凝血功能障碍等方面扮演重要角色。新型检测... 详细信息

脓毒症是宿主对感染的免疫反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症发生发展中伴随多种细胞分泌外泌体,囊括非编码核糖核酸(RNA)、代谢小分子和蛋白质等,在免疫炎症反应、氧化应激、凝血功能障碍等方面扮演重要角色。新型检测技术的飞速发展促进了外泌体在脓毒症早期预警、危重度分层及治疗效果和预后评估中的应用。本文从外泌体新型检测技术、参与脓毒症病理进展及其在脓毒症早期诊断、病情评估及治疗方面最新进展进行综述,以期为脓毒症诊疗提供新思路。

关键词：脓毒症外泌体新型检测技术病理机制临床应用

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细胞治疗与创面修复

中华烧伤与创面修复杂志 2024年第3期40卷 221-229页

作者：刘琰刘欣盈上海交通大学医学院附属瑞金医院灼伤整形科上海200025

细胞治疗包括以活细胞为基础的治疗手段和以细胞外囊泡及生物活性分子为主的细胞衍生物治疗方法。细胞治疗作为近年研究热点,是解决难愈创面修复这一临床难题的潜在可行策略。材料科学和细胞生物学的快速发展拉开了细胞治疗的新序幕,同... 详细信息

细胞治疗包括以活细胞为基础的治疗手段和以细胞外囊泡及生物活性分子为主的细胞衍生物治疗方法。细胞治疗作为近年研究热点,是解决难愈创面修复这一临床难题的潜在可行策略。材料科学和细胞生物学的快速发展拉开了细胞治疗的新序幕,同时也提出了如何进一步优化细胞治疗并将其应用于创面修复的新命题。该文回顾了用于创面治疗的细胞类型,汇总了基于细胞治疗新技术的应用和探索,梳理了现有细胞治疗临床应用的困境,并展望了创面修复中细胞治疗的发展趋势,以期促进创新性细胞治疗体系的发展,进一步提高创面临床治疗效果。

关键词：细胞生物学胞外囊泡细胞治疗创面修复细胞递送

P2X嘌呤能受体通道蛋白参与实体瘤进展的研究

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西安交通大学学报（医学版） 2024年第4期45卷 686-694页

作者：秦宇轩崔心刚上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科上海200092

腺苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)是生物体内最普遍存在的供能物质,亦是一种重要的信号分子,肿瘤微环境中ATP的表达水平显著上调。嘌呤能受体离子通道P2X广泛分布多种组织内,微环境中ATP特异性激活P2X受体,调控门控离子通道开放... 详细信息

腺苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)是生物体内最普遍存在的供能物质,亦是一种重要的信号分子,肿瘤微环境中ATP的表达水平显著上调。嘌呤能受体离子通道P2X广泛分布多种组织内,微环境中ATP特异性激活P2X受体,调控门控离子通道开放,进而影响下游信号传导参与机体生理活动。而异常嘌呤能信号在肿瘤恶性进展中也发挥着重要作用。本文就P2X受体蛋白家族的结构、表达与功能特点,以及P2X受体家族参与多种实体瘤进展的机制和靶向P2X家族治疗肿瘤的研究进行了综述,以期丰富嘌呤能信号相关基础研究资料,为肿瘤临床治疗靶点的开发提供新思路和策略。

关键词： P2X嘌呤能受体蛋白肿瘤微环境 ATP 实体瘤靶向治疗

骨形态发生拮抗蛋白1参与调控脂毒性介导的胰岛β细胞功能障碍

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中华内分泌代谢杂志 2024年第5期40卷 407-413页

作者：陈鸿伟魏紫奕陈宁欣刘月韩亭亭胡耀敏上海交通大学医学院附属仁济医院老年医学科上海200000

目的探索骨形态发生拮抗蛋白1(Gremlin-1)在脂毒性介导的胰岛β细胞功能障碍中的作用和机制。方法利用棕榈酸(palmitic acid, PA)处理小鼠胰岛β细胞(MIN6)作为脂毒性介导胰岛β细胞功能障碍模型, 首先考察PA引起的脂质沉积及胰岛素分... 详细信息

目的探索骨形态发生拮抗蛋白1(Gremlin-1)在脂毒性介导的胰岛β细胞功能障碍中的作用和机制。方法利用棕榈酸(palmitic acid, PA)处理小鼠胰岛β细胞(MIN6)作为脂毒性介导胰岛β细胞功能障碍模型, 首先考察PA引起的脂质沉积及胰岛素分泌水平改变, 明确脂毒性对胰岛β细胞的影响, 进一步利用qPCR、Western blot等方法考察PA对Gremlin-1表达及其下游信号通路BMP4/Smads的影响。随后利用重组小鼠Gremlin-1和BMP信号通路抑制剂LDN193189干预细胞, 并与对照组进行比较。结果 PA刺激能够降低胰岛β细胞活力及胰岛素分泌能力(P细胞Gremlin-1的表达和分泌, 增加BMP-4及其下游Smad-1、Smad-5的表达(P细胞可使细胞的胰岛素分泌显著升高, 同时BMP4/Smads信号通路中的关键分子表达降低(P细胞功能障碍。结论 Gremlin-1参与调控脂毒性介导的胰岛β细胞功能障碍, 该作用可能与BMP4/Smads信号通路激活有关。

关键词：脂毒性胰岛β细胞骨形态发生拮抗蛋白1 BMP4/Smads信号通路