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儿童急性髓细胞白血病基因突变与靶向药物治疗的研究进展

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中国实验血液学杂志 2022年第2期30卷 631-635页

作者：杜成坎卢莹上海交通大学医学院基础医学院病理生理学系上海200025

急性髓细胞白血病(AML)的临床治疗方案在儿童与成人中并无显著区别,均采用去甲氧柔红霉素和阿糖胞苷组成的IA为基础的方案诱导化疗。随着测序技术的飞速发展,人们对AML分子生物学异常的了解不断加深,各类基于AML基因突变的靶向药物的开... 详细信息

急性髓细胞白血病(AML)的临床治疗方案在儿童与成人中并无显著区别,均采用去甲氧柔红霉素和阿糖胞苷组成的IA为基础的方案诱导化疗。随着测序技术的飞速发展,人们对AML分子生物学异常的了解不断加深,各类基于AML基因突变的靶向药物的开发和应用进展迅速。本文对AML中几种常见的基因突变(FLT3、NPM1、C/EBPA等)进行描述,并将已用于临床治疗或已报道的靶向治疗药物(酪氨酸激酶抑制剂、IDH1突变抑制剂以及表观遗传修饰抑制剂)在儿童及成人AML患者中的疗效以及差异进行总结。

关键词：急性髓细胞白血病基因突变靶向治疗儿童

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虚拟现实技术在病理尸检实验教学中的应用

中华病理学杂志 2020年第9期49卷 980-982页

作者：蔡军沈国舜郁松上海交通大学医学院病理学系 200025

病理尸检是一门实践性很强的病理实验课程。但是由于尸源较少及学生尸检技术不熟练,无法大规模在学生中开展。虚拟现实技术作为一种新型实验模式,通过在计算机上模拟真实的尸检实验场景,学生可以随时在计算机终端进行尸检操作,从而弥补... 详细信息

病理尸检是一门实践性很强的病理实验课程。但是由于尸源较少及学生尸检技术不熟练,无法大规模在学生中开展。虚拟现实技术作为一种新型实验模式,通过在计算机上模拟真实的尸检实验场景,学生可以随时在计算机终端进行尸检操作,从而弥补上述条件的局限性,有利于尸检的开展。上海交通大学医学院病理学系构建了以尸检案例为内容的尸检操作及考查提问等形式的虚拟现实的实验课程,增强了课程理论与实践的结合,完善了病理学实验教学模块,提高了病理学实验的教学质量。

关键词：虚拟现实技术病理学实验教学计算机终端病理尸检技术不熟练实验课程病理实验教学质量

靶向抑制CDK12/13在高级别胶质瘤中的体外治疗效果和作用分子机制探究

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上海交通大学学报（医学版） 2023年第5期43卷 545-559页

作者：梅艳青韩雨洁翁文筠张蕾唐玉杰上海交通大学医学院病理生理学系上海200025 上海交通大学医学院组织胚胎学与遗传发育学系上海200025

目的·筛选高级别胶质瘤(high-grade gliomas,HGGs)共有的表观转录靶向治疗新策略,并进行体外治疗效果的测试与相关分子机制的探究。方法·对HGGs中恶性程度和致死率均较高的多个胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)和弥漫性内生性脑桥胶质... 详细信息

目的·筛选高级别胶质瘤(high-grade gliomas,HGGs)共有的表观转录靶向治疗新策略,并进行体外治疗效果的测试与相关分子机制的探究。方法·对HGGs中恶性程度和致死率均较高的多个胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)和弥漫性内生性脑桥胶质瘤(diffuse intrinsic pontine glioma,DIPG)细胞系进行表观转录相关的靶向小分子药物库筛选和基于CRISPR-Cas9系统的功能基因组筛选,以寻找在GBM和DIPG中共同的表观转录靶向治疗新策略。然后针对筛选得到的目标表观转录调控因子,分别测试经CRISPR-Cas9方法敲除该基因以及对应的靶向小分子处理对GBM和DIPG细胞系的体外生长、细胞增殖与凋亡的影响。继而对靶向小分子处理的GBM和DIPG细胞系进行RNA-seq转录组分析,解析其抗肿瘤分子机制。基于此分析结果,通过实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,RT-qPCR)、蛋白质印迹法以及流式细胞术进一步验证目标表观转录调控因子的抗肿瘤分子机制。结果·针对表观转录调控因子的靶向小分子药物库筛选和功能基因组筛选鉴定出CDK12和CDK13(CDK12/13)是GBM和DIPG共同的潜在治疗新靶点。在多个GBM和DIPG细胞系中,通过CRISPR-Cas9方法敲除CDK12能够显著降低其体外细胞活性。CDK12/13抑制剂SR-4835或THZ531也均能够通过拮抗细胞增殖和促进细胞凋亡造成这2类HGGs细胞系的体外生长受到显著抑制。SR-4835处理GBM和DIPG细胞之后的RNA-seq转录组分析结果表明,HGGs细胞中受CDK12/13抑制剂作用而表达显著下调的基因主要富集在转录调控、DNA损伤反应(DNA damage response,DDR)通路、泛素-蛋白酶体通路以及细胞周期等生物学过程。进一步通过一系列实验方法验证了在DIPG和GBM中,靶向抑制CDK12/13显著下调DDR相关基因的转录进而引起DNA损伤的累积,并诱导细胞发生G2-M细胞周期阻滞。结论·CDK12/13是GBM和DIPG这2类HGGs共同的潜在表观转录靶向治疗靶标;该发现为后续体内模型验证、组合治疗测试提供了理论支持,也为未来进一步的临床转化应用奠定了基础。

关键词：胶质母细胞瘤弥漫性内生性脑桥胶质瘤分子靶向治疗抗肿瘤药物库筛选 CRISPR-Cas9 CDK12 CDK13

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机器学习辅助肿瘤诊断

肿瘤 2018年第10期38卷 987-991页

作者：赵可扬杨沐月朱静妤王泽淇沈炜炜上海交通大学医学院病理中心病理学系上海200025

近年来,高质量数字病理切片在病理诊断中的应用改变了传统的病理阅片方式,大量的定量分析算法应运而生,其中机器深度学习算法对大数据样本分析的能力普遍强于其他算法,在病理切片分析中表现出巨大潜力,取得了显著成果。机器分析病理图... 详细信息

近年来,高质量数字病理切片在病理诊断中的应用改变了传统的病理阅片方式,大量的定量分析算法应运而生,其中机器深度学习算法对大数据样本分析的能力普遍强于其他算法,在病理切片分析中表现出巨大潜力,取得了显著成果。机器分析病理图片的过程为提取病理图片特征并据此进行分类,从而判断肿瘤的性质、分级和预后等,可以提升病理诊断的客观性和准确率。目前,机器学习辅助病理图片分析应用较为成熟的领域包括乳腺癌的诊断和预后、皮肤癌的性质判断、肺癌的诊断和预后以及前列腺癌和子宫颈上皮内瘤变的分级等。本文就上述领域的进展进行综述并展开讨论。

关键词：肿瘤人工智能病理学诊断预后

miR-146a影响胃癌进程的分子机制研究进展

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上海交通大学学报（医学版） 2016年第11期36卷 1668-1671页

作者：吴强强祖立冬上海交通大学医学院上海200025 上海交通大学基础医学院病理学系上海200025

胃癌是全世界主要的恶性肿瘤。目前,研究表明miR-146a作为一种抑癌基因,能够促进mRNA的降解或抑制其蛋白合成,从而维持细胞内正常生理代谢功能。但miR-146a在胃癌的发展过程中表达量下降,导致细胞内多种信号通路失去正常调控,从而促进... 详细信息

胃癌是全世界主要的恶性肿瘤。目前,研究表明miR-146a作为一种抑癌基因,能够促进mRNA的降解或抑制其蛋白合成,从而维持细胞内正常生理代谢功能。但miR-146a在胃癌的发展过程中表达量下降,导致细胞内多种信号通路失去正常调控,从而促进肿瘤的增殖及转移;但miR-146a影响胃癌进程的分子机制仍不清楚。文章对miR-146a在胃癌进程中的分子机制研究进展及临床应用作一综述。

关键词：胃癌 miR-146a 转移抑癌基因分子机制

受体酪氨酸激酶抑制剂在急性髓系白血病中的临床应用概况

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上海交通大学学报（医学版） 2020年第12期40卷 1665-1671页

作者：董新怡范秋月邱树涵周嘉瑶卢莹上海交通大学医学院临床医学系上海200025 上海交通大学医学院病理生理学系上海200025

受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)控制着细胞的基本活动,包括增殖、周期控制、凋亡、代谢等。相应地,RTKs基因突变导致的异常激活在肿瘤的发生、发展中起重要作用。近年来,针对RTKs研发的受体酪氨酸激酶抑制剂(receptor ... 详细信息

受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)控制着细胞的基本活动,包括增殖、周期控制、凋亡、代谢等。相应地,RTKs基因突变导致的异常激活在肿瘤的发生、发展中起重要作用。近年来,针对RTKs研发的受体酪氨酸激酶抑制剂(receptor tyrosine kinase inhibitors,rTKI)研究进展迅速并已在多种类型肿瘤的临床治疗中取得了良好的效果,如慢性粒细胞白血病、非小细胞肺癌和乳腺癌等。急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)中,Fms样酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3,FLT3)抑制剂的临床应用显著改善了FLT3突变患者的预后,对AML的治疗具有重要意义。文章主要介绍rTKI在AML治疗中的临床应用现状,为AML治疗提供参考。

关键词：急性髓系白血病受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶抑制剂

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儿童肾上腺皮质癌25例临床病理学分析

中华病理学杂志 2024年第1期53卷 40-45页

作者：王瑞芬管雯斌李凌轩乔萌姜瑞琪王立峰上海交通大学医学院附属新华医院病理科上海200092

目的:探讨儿童肾上腺皮质癌的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断。方法:回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院病理科2014年3月至2022年8月诊断的儿童肾上腺皮质癌25例,分析其临床和组织学特点、免疫表型、分子特征等,并结合文献进行... 详细信息

目的:探讨儿童肾上腺皮质癌的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断。方法:回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院病理科2014年3月至2022年8月诊断的儿童肾上腺皮质癌25例,分析其临床和组织学特点、免疫表型、分子特征等,并结合文献进行复习。结果:本组纳入的儿童肾上腺皮质癌共25例,其中男性11例,女性14例,男女比1.0∶1.3。发病年龄范围8个月至14岁,中位年龄4岁。除3例资料不详外,其余22例中18例为有功能性肿瘤(18/22,81.8%),其中临床表现为男性化或性早熟(15/18)、皮质醇增多相关症状(8/18)或两者混合的内分泌症状(5/18)。无功能性肿瘤4例,临床表现为腹部包块和/或腹痛、步态不稳等。大体检查:肿瘤最大径平均9.4 cm,多呈结节状,部分有包膜,切面灰白、灰黄、灰褐,质软,部分有出血。组织学特点:肿瘤细胞弥漫分布,被丰富的薄壁血管网分隔,细胞体积较大,胞质丰富,嗜酸性或淡染,核圆形或卵圆形,核仁明显。核分裂象多见,常可见病理性核分裂象。肿瘤伴大片坏死、钙化。常见血管内癌栓和/或包膜侵犯,部分病例肿瘤侵犯周围软组织或肾。免疫组织化学:肿瘤细胞弥漫表达突触素、SF1,部分表达α-抑制素、Melan A、Calretinin,不表达嗜铬粒素A,Ki-67阳性指数2%~90%。分子检测:7例行TP53基因检测,其中4例检测到点突变。治疗及随访:21例获得随访资料,其中18例接受化疗,3例接受放疗。13例术后出现远处转移。中位无进展生存期11.2个月,中位总生存期54.7个月。年龄≤5岁者总生存期预后较好(P0.05);男性、Ki-67阳性指数0.05)。结论:儿童肾上腺皮质癌罕见,常为有功能性肿瘤,与Li-Fraumeni遗传综合征相关,预后较差。诊断和鉴别诊断要结合形态、表型和临床综合分析。

关键词：儿童肾上腺皮质癌诊断鉴别

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睾丸消退性生殖细胞肿瘤3例临床病理学分析

中华病理学杂志 2023年第4期52卷 347-352页

作者：倪亚平张之涵陈晓炎柳蒋书杨晓群上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科上海200025

目的探讨睾丸消退性生殖细胞肿瘤的临床病理特征及鉴别诊断。方法回顾性分析上海交通大学医学院附属瑞金医院2016至2020年收治的3例睾丸消退性生殖细胞肿瘤的临床、影像学资料、病理形态学和免疫表型特征,并复习相关文献。结果3例患者... 详细信息

目的探讨睾丸消退性生殖细胞肿瘤的临床病理特征及鉴别诊断。方法回顾性分析上海交通大学医学院附属瑞金医院2016至2020年收治的3例睾丸消退性生殖细胞肿瘤的临床、影像学资料、病理形态学和免疫表型特征,并复习相关文献。结果3例患者平均年龄32岁。例1术前甲胎蛋白水平升高(810.18μg/L),因腹膜后占位行“根治性胰十二指肠切除术+腹膜后病损切除”。术后病理示胚胎性癌,需除外性腺转移,行彩超见右侧睾丸实性占位,部分区域低回声伴散在钙化。例2为“右锁骨上淋巴结穿刺标本”,胸片提示双肺多发转移灶,穿刺活检病理示转移性胚胎性癌,行双侧睾丸彩超见右侧睾丸内异常钙化灶。例3因发现右侧睾丸囊实性占位伴钙化。3例均行“根治性右侧睾丸切除术”。大体观察:睾丸瘢痕区界限清楚,灰白-棕黄,单灶或多灶,最大径0.6~1.5 cm。镜下观察:瘢痕内见淋巴细胞和浆细胞浸润、玻璃样变的管状结构影、簇状血管增生、吞噬含铁血黄素的巨噬细胞;瘢痕周边见萎缩和硬化的生精小管、簇状的间质细胞(Leydig cells)增生、管内微小或粗颗粒状钙化,其中例1见精原细胞瘤和原位生殖细胞肿瘤,例2见原位生殖细胞肿瘤,例3见生精细胞不典型增生。免疫表型:胚胎性癌表达SALL4、广谱细胞角蛋白(CKpan)和CD30;精原细胞瘤和原位生殖细胞肿瘤表达OCT3/4、SALL4、CD117;不典型增生的生精细胞表达CD99和SALL4,Ki-67阳性指数约20%,而OCT3/4、CD117均阴性。结论睾丸消退性生殖细胞肿瘤罕见,性腺外的生殖细胞肿瘤首先要考虑到来自性腺睾丸转移的可能性,如果在睾丸内发现瘢痕,一定要判断是否为睾丸消退性生殖细胞肿瘤,消退机制可能与肿瘤免疫介导和局部缺血性损伤的微环境有关。

关键词：睾丸肿瘤胚胎性癌干细胞瘢痕免疫表型分型

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤75例基因突变特征分析

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中华病理学杂志 2024年第1期53卷 29-33页

作者：申霞易红梅李安琪欧阳斌燊董磊王朝夫上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科上海200025

目的:探讨血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)的基因突变特征。方法:收集2021年6月至2023年6月经上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科诊断为AITL,并用石蜡包埋组织或新鲜组织进行靶向测序检测的7... 详细信息

目的:探讨血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)的基因突变特征。方法:收集2021年6月至2023年6月经上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科诊断为AITL,并用石蜡包埋组织或新鲜组织进行靶向测序检测的75例病例资料,分析AITL患者的突变基因分布和突变类型。结果:在75例AITL标本中均检测出基因突变,共检测到492个变异位点,分别位于84个基因列表中的74个基因。在≥10%的AITL病例中检测到的突变基因依次是TET2(89.3%)、RHOA(57.3%)、IDH2(37.3%)、DNMT3A(36.0%)、KMT2C(21.3%)、PLCG1(12.0%)和KDM6B(10.7%)。TET2和RHOA、TET2和IDH2、RHOA和IDH2基因突变之间均具有显著的共现关系(P<0.05),TET2和KDM6B基因突变之间具有显著的互斥关系(P<0.05)。结论:应用二代测序技术可揭示AITL基因突变的独特特征,为AITL的诊断和靶向治疗提供参考依据。

关键词：淋巴瘤 T细胞 DNA突变分析二代测序