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基于JNK通路探讨调更汤对GT1-7下丘脑神经元细胞凋亡的保护作用

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中国实验方剂学杂志 2019年第20期25卷 49-55页

作者：李盛楠刘洋刘小菲丛超刘慧聪归雯佳王月娇肖珊单鑫徐莲薇上海中医药大学附属龙华医院上海200032

目的:研究调更汤通过c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路改善下丘脑神经元细胞凋亡的作用机制。方法:采用下丘脑神经元细胞GT1-7细胞株,以三丁基氯化锡(TBTC)诱导模拟神经元细胞凋亡模型作为模型组(1 mg·L-1),以17β-雌二醇(17β-E2)为阳性药... 详细信息

目的:研究调更汤通过c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路改善下丘脑神经元细胞凋亡的作用机制。方法:采用下丘脑神经元细胞GT1-7细胞株,以三丁基氯化锡(TBTC)诱导模拟神经元细胞凋亡模型作为模型组(1 mg·L-1),以17β-雌二醇(17β-E2)为阳性药物作为17β-E2组(100 nmol·L-1),调更汤低、中、高剂量组(31. 25,62. 5,125 mg·L-1)进行干预。以倒置荧光显微镜观察细胞形态学变化;细胞增殖毒性(CCK-8)法检测细胞活力;Hoechst 33258染色观察凋亡细胞核的形态改变;Annexin V-FITC/碘化丙啶(PI)双染色法检测下丘脑神经元细胞凋亡率;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测JNK通路凋亡相关蛋白凋亡信号调节激酶1(ASK1),JNK,p53,活化半胱氨酸蛋白酶(cleaved Caspase-3)表达水平及JNK抑制剂SP600125干预后磷酸化JNK(p-JNK),cleaved Caspase-3的蛋白表达水平。结果:与正常组比较,模型组细胞活力显著降低(P <0. 01),细胞凋亡率显著升高(P <0. 01),JNK通路相关蛋白磷酸化ASK1(p-ASK1),p-JNK,磷酸化p53(p-p53),cleaved Caspase-3的表达显著增加(P <0. 01)。与模型组比较,调更汤显著改善GT1-7细胞活力(P <0. 01),降低细胞凋亡率(P <0. 01),调节p-ASK1,p-JNK,p-p53,cleaved Caspase-3蛋白的表达;高剂量调更汤联合应用SP600125(10μmol·L-1)处理后,更显著的抑制GT1-7细胞p-JNK,cleaved Caspase-3的蛋白表达(P <0. 01)。结论:调更汤通过JNK通路改善下丘脑神经元细胞凋亡,为调更汤治疗绝经综合征和中枢神经保护作用提供理论依据。

关键词：绝经综合征下丘脑神经元细胞凋亡调更汤 c-Jun氨基末端激酶通路

运脾化痰通窍方下调糖酵解调控小胶质细胞极化表型改善OSA小鼠炎症及认知障碍

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中国实验方剂学杂志 2024年第22期30卷 35-42页

作者：蒲文焱刘安琪林燕李雪军张宏宇姜之炎上海中医药大学附属龙华医院上海200030

目的:验证运脾化痰通窍方(YHTP)下调糖酵解调控小胶质细胞表型改善阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)小鼠炎症及认知记忆障碍。方法:将48只雄性Balb/C小鼠随机分为正常组、模型组、孟鲁司特钠组(30 mg·kg^(-1))、YHTP低、中、高剂量组(8.28、16... 详细信息

目的:验证运脾化痰通窍方(YHTP)下调糖酵解调控小胶质细胞表型改善阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)小鼠炎症及认知记忆障碍。方法:将48只雄性Balb/C小鼠随机分为正常组、模型组、孟鲁司特钠组(30 mg·kg^(-1))、YHTP低、中、高剂量组(8.28、16.56、33.12 g·kg^(-1)),每组8只。除正常组外其他组予脂多糖(LPS)腹腔注射和慢性间歇性缺氧(CIH)造模4周,随后药物治疗4周后取材。动物行为学实验评估小鼠缺氧记忆损伤,实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测各海马组织M1相关炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及标志物T淋巴细胞活化抗原(CD86)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和M2相关炎症因子白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β(TGF-β)及标志物甘露糖受体(CD206)mRNA表达水平差异。蛋白免疫印迹法(Western blot)检测海马组织M1、M2小胶质细胞表型标志物(CD86、CD206)及糖酵解相关蛋白葡萄糖转运蛋白1型(GLUT1)、己糖激酶2(HK2)、磷酸果糖激酶(PFKM)、丙酮酸激酶2(PKM2)、单羧酸转运体1(MCT1)的表达。结果:在行为学表现上,与正常组比较,模型组Y迷宫自主交替率显著降低(P<0.01),巴恩斯迷宫训练期(2、3、4 d)(P<0.05,P<0.01)及测试期(5 d、12 d)目标洞潜伏时间显著升高(P<0.01),M1胶质细胞相关标志物CD86、iNOS,炎症因子IL-1β、TNF-αmRNA显著升高(P<0.01),M2胶质细胞相关标志物IL-10、CD206、TGF-βmRNA表达显著降低(P<0.01),糖酵解蛋白HK-2、PFKM、PKM2、MCT1及M1相关标志物CD86蛋白表达显著升高(P<0.05,P<0.01),M2相关标志物CD206蛋白表达显著降低(P<0.01)。与模型组比较,YHTP中、高剂量组Y迷宫自主交替率明显升高(P<0.05,P<0.01)。训练期4 d、测试期(5、12 d)目标洞潜伏期时间显著降低(P<0.01)。Real-time PCR结果显示YHTP低、中、高剂量组小鼠海马组织M1相关促炎因子mRNA表达显著降低(P<0.01),M2相关炎症因子mRNA表达显著升高(P<0.01),Western blot结果显示YHTP中、高剂量组小鼠海马M1标志物CD86表达降低且M2标志物CD206表达显著升高(P<0.01),且糖酵解相关蛋白表达显著减少(P<0.01)。结论:YHTP可改善OSA模型小鼠炎症及缺氧认知障碍,是通过下调脑内小胶质细胞糖酵解水平,抑制细胞向M1活化,降低促炎因子释放,促进胶质细胞M2型活化,从而对OSA的炎症及认知障碍发挥治疗作用。

关键词：运脾化痰通窍方腺样体肥大阻塞性睡眠呼吸暂停小胶质细胞 M1/M2 糖酵解

丹参主要活性成分与他克莫司体外代谢性相互作用的研究

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中国中药杂志 2020年第21期45卷 5289-5295页

作者：李雪陈潮陈倩倩郑培永杨铭上海中医药大学附属龙华医院上海200032

该研究旨在考察丹参主要活性成分对CYP3A4/5酶代谢他克莫司活性的影响,从而预测在临床联合用药时两者间潜在的药物相互作用(DDI)。实验首先利用人肝微粒体和重组人CYP3A4/5酶3种体外孵育体系,考察5种丹参活性成分单体(丹参酮Ⅰ、丹参酮... 详细信息

该研究旨在考察丹参主要活性成分对CYP3A4/5酶代谢他克莫司活性的影响,从而预测在临床联合用药时两者间潜在的药物相互作用(DDI)。实验首先利用人肝微粒体和重组人CYP3A4/5酶3种体外孵育体系,考察5种丹参活性成分单体(丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮、丹酚酸B、二氢丹参酮Ⅰ)对他克莫司代谢的可逆性抑制作用;然后选择有较强抑制作用的丹参活性成分,计算其剂量依赖性抑制作用强度;最后利用单点抑制法实验考察5种丹参主要活性成分在高浓度下的时间依赖性抑制作用。此外,该研究建立了生物样品中他克莫司的HPLC-MS/MS测定方法,通过测定体系中他克莫司的剩余量,计算丹参主要活性成分的抑制活性。实验结果显示二氢丹参酮Ⅰ在3种体外孵育体系中对他克莫司的代谢均具有较强的抑制作用,在人肝微粒体中抑制强度IC50为6.0μmol·L^-1,其余4种活性成分的抑制作用较弱(10μmol·L^-1时抑制率均<30%);较高浓度的丹参活性成分单体(50μmol·L^-1)在人肝微粒体中,对他克莫司的时间依赖性抑制强度为5.5%~15.9%。以上结果提示当丹参活性成分体内浓度达到一定限值时,可能会发生具有临床意义的DDI,此时和他克莫司合用时需要提高警惕。该研究对指导临床合理用药提供了一定的理论基础和数据支持。

关键词：丹参他克莫司人肝微粒体重组人CYP3A4/5酶药物相互作用

基于HER-2阳性乳腺癌治疗难点探讨中医药治疗特色及研究进展

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中国实验方剂学杂志 2023年第7期29卷 237-243页

作者：李斐斐史有阳张洋杨小娟刘胜上海中医药大学附属龙华医院上海200030

人表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性乳腺癌因HER-2的过表达而具有高侵袭转移潜能,导致患者的不良预后。靶向HER-2治疗药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗的上市显著延长了患者的无病生存期(DFS)。然而,频发的多药耐药、肿瘤的... 详细信息

人表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性乳腺癌因HER-2的过表达而具有高侵袭转移潜能,导致患者的不良预后。靶向HER-2治疗药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗的上市显著延长了患者的无病生存期(DFS)。然而,频发的多药耐药、肿瘤的复发转移及辅助治疗带来的心脏损伤、胃肠道不适等不良反应,仍然是HER-2阳性乳腺癌的治疗挑战。中医药对于乳腺癌的认识源远流长,在几千年的传承与创新发展中,已逐步形成具有中医药特色的规范化治疗体系,在乳腺癌治疗中表现出独特优势及显著疗效。中医药理论指导下的“辨证施治”“分期分型论治”“因人制宜”“根据癌毒邪气从化的不同分脏腑论治”等治疗原则,与现代个体化精准治疗的理念不谋而合。该文基于HER-2阳性乳腺癌中存在的“多药耐药、肿瘤复发转移、心脏毒性、胃肠道不适”等治疗难点,从中医学对乳腺癌术后“扶正兼以祛邪、辨证施治”的基本治疗理念出发,梳理归纳中医药在“逆转HER-2阳性乳腺癌靶向药物的多药耐药、协同增效、抑制乳腺癌复发转移、延长患者无病生存期、改善患者预后、减轻辅助治疗所带来的不良反应、提高患者生活质量”等方面的治疗特色及研究进展,旨在为HER-2阳性乳腺癌的中医药治疗提供参考。

关键词：中医药人表皮生长因子-2(HER-2)阳性乳腺癌耐药复发转移不良反应

地黄益智方治疗卒中后认知障碍非痴呆肾精亏虚证的临床研究

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北京中医药大学学报 2022年第7期45卷 663-669页

作者：孙羿帼顾超马静毅王春旭余阳洋高晨上海中医药大学附属龙华医院上海200032

目的观察地黄益智方对卒中后认知障碍非痴呆(PSCIND)肾精亏虚证患者的临床疗效。方法选取2019年7月—2021年1月就诊于上海中医药大学附属龙华医院记忆障碍专病门诊、神经内科普通门诊以及住院的PSCIND肾精亏虚证患者,共116例,按照随... 详细信息

目的观察地黄益智方对卒中后认知障碍非痴呆(PSCIND)肾精亏虚证患者的临床疗效。方法选取2019年7月—2021年1月就诊于上海中医药大学附属龙华医院记忆障碍专病门诊、神经内科普通门诊以及住院的PSCIND肾精亏虚证患者,共116例,按照随机数字表法分为试验组和对照组,各58例。其中试验组服用地黄益智方,对照组服用吡拉西坦片,共治疗6个月。观察2组患者治疗前、治疗3个月后、治疗6个月后简易精神状态检查量表(MMSE)评分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分、照顾者负担量表(ZBI)评分和日常生活能力评定量表(ADL)评分以及中医证候积分量表评分的变化情况。结果治疗期间试验组脱落5例、对照组脱落4例,最终试验组53例、对照组54例完成本研究。与治疗前比较,治疗6个月后2组患者均有MMSE、MoCA评分的升高(P中医证候积分即有降低(P中医证候积分均有降低(P中医证候积分的下降与时间及分组和时间交互作用相关(P<0.01)。2组患者治疗前后各项安全性指标均正常。结论 “补肾填精”理论指导下的地黄益智方可以改善PSCIND患者认知功能,提高患者生活质量,减轻照料者负担,较对照组有一定的优势。

关键词：补肾填精地黄益智方卒中后认知障碍非痴呆卒中后认知障碍广义估计方程

肺岩宁方调控EMT逆转非小细胞肺癌顺铂耐药

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中国实验方剂学杂志 2023年第4期29卷 43-51页

作者：夏尽力蔡玥娇吴新鸿王中奇邓海滨上海中医药大学附属龙华医院上海200032

目的:观察肺岩宁方(肺岩宁)对非小细胞肺癌顺铂耐药的影响,并探究其可能存在的机制。方法:细胞增殖与活性检测(CCK-8)法观察顺铂(0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0 mg·L^(-1))对A549和A549/DDP(顺铂耐药)细胞细胞增殖能力的影响,肺岩宁(0、... 详细信息

目的:观察肺岩宁方(肺岩宁)对非小细胞肺癌顺铂耐药的影响,并探究其可能存在的机制。方法:细胞增殖与活性检测(CCK-8)法观察顺铂(0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0 mg·L^(-1))对A549和A549/DDP(顺铂耐药)细胞细胞增殖能力的影响,肺岩宁(0、100、200、300、400、500、600 mg·L^(-1))对A549/DDP细胞增殖能力影响;免疫荧光染色、蛋白免疫印迹法(WB)观察A549和A549/DDP组上皮间质转化(EMT)相关蛋白表达;将A549/DDP细胞分为空白组、肺岩宁组(200 mg·L^(-1))、顺铂组(6.0 mg·L^(-1))和联合用药组[肺岩宁(200 mg·L^(-1))+顺铂(6.0 mg·L^(-1))],并进行相应处理,侵袭小室(transwell)实验比较各组侵袭能力;WB检测各组EMT相关蛋白表达;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)和免疫荧光染色分别检测各组耐药因子mRNA和蛋白表达。结果:与A549组比较,A549/DDP组对顺铂耐药性显著增高(P<0.01);E-钙黏蛋白(E-cadherin)蛋白表达降低,波形蛋白(Vimentin)、N-钙黏蛋白(N-cadherin)、锌指转录因子(Snail)蛋白表达升高(P<0.05,P<0.01)。经肺岩宁、顺铂处理后,与空白组比较,肺岩宁可浓度依赖性抑制A549/DDP细胞增殖(P<0.01);肺岩宁组、顺铂组、联合用药组侵袭能力降低(P<0.01);与顺铂组比较,联合用药组侵袭能力显著降低(P<0.01)。与空白组比较,肺岩宁组E-cadherin蛋白表达升高,N-cadherin、Vimentin、Snail蛋白表达降低(P<0.01),顺铂组E-cadherin、N-cadherin、Vimentin蛋白表达降低,Snail蛋白表达升高(P<0.05,P<0.01);联合用药组E-cadherin、N-cadherin、Vimentin、Snail蛋白表达降低(P<0.01);与顺铂组比较,联合用药组E-cadherin蛋白表达升高,N-cadherin、Vimentin、Snail蛋白表达降低(P<0.01)。与空白组比较,肺岩宁组肺耐药相关蛋白(LRP)、多药耐药因子1(MDR1)蛋白和mRNA表达降低,拓扑异构酶Ⅱα(TOPOⅡα)蛋白和mRNA表达升高(P<0.01);顺铂组LRP、MDR1、TOPOⅡα蛋白和mRNA表达升高(P<0.01);联合用药组LRP蛋白和mRNA表达无明显改变,MDR1、TOPOⅡα蛋白和mRNA表达升高(P<0.01);与顺铂组比较,肺岩宁组、联合用药组LRP、MDR1蛋白和mRNA表达降低,TOPOⅡα蛋白和mRNA表达升高(P<0.01);与肺岩宁组比较,联合用药组LRP、MDR1、TOPOⅡα蛋白和mRNA表达升高(P<0.01)。结论:肺岩宁方能够逆转非小细胞肺癌顺铂耐药,其机制可能与调控EMT进程相关。

关键词：肺岩宁非小细胞肺癌耐药上皮间质转化顺铂

基于YWHAZ/p38MAPK/CASP3信号通路探讨软脉煎治疗动脉粥样硬化的机制

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中国药理学通报 2024年第3期40卷 573-581页

作者：赵雪顾耘张璐杜文婷上海中医药大学附属龙华医院上海200032

目的通过网络药理学、分子对接、动物实验探索中药复方软脉煎治疗动脉粥样硬化的作用机制。方法采用TCMSP查询软脉煎药物化学成分及靶点。在DrugBank、GeneCards、OMIM、TTD检索获得动脉粥样硬化的相关靶点。借助Cytoscape软件构建“药... 详细信息

目的通过网络药理学、分子对接、动物实验探索中药复方软脉煎治疗动脉粥样硬化的作用机制。方法采用TCMSP查询软脉煎药物化学成分及靶点。在DrugBank、GeneCards、OMIM、TTD检索获得动脉粥样硬化的相关靶点。借助Cytoscape软件构建“药物-活性成分-靶点”PPI网络。利用David数据库进行GO及KEGG富集分析。采用Seesar软件将关键成分与核心靶点进行分子对接验证。动物实验使用高脂饲料喂养ApoE^(-/-)小鼠建立动脉粥样硬化小鼠模型,软脉煎颗粒剂灌胃,将主动脉病理切片染色,测定血脂,免疫荧光检测Mac2、YWHAZ蛋白表达,Western blot检测p-p38MAPK、c-CASP3蛋白表达。结果软脉煎共筛选了72个药物活性成分,对应168个治疗动脉粥样硬化的靶点基因。靶点主要富集在脂质代谢、炎症和免疫、氧化应激、血管内皮功能、细胞增殖与凋亡、糖酵解以及泛素化相关的生物过程及MAPK、TNF、PI3K-Akt、IL-17信号通路。动物实验验证了软脉煎可以通过下调关键靶点YWHAZ及p-p38MAPK、c-CASP3调控p38MAPK信号通路,减轻动脉粥样硬化炎症反应及炎症诱发的凋亡。结论软脉煎可以抑制YWHAZ表达及p38MAPK信号通路的激活,可能通过调控MAPK、TNF、PI3K-Akt、IL-17信号通路改善血管炎症、脂质代谢、氧化应激等病理过程,进而防治动脉粥样硬化。

关键词：软脉煎动脉粥样硬化网络药理学分子对接动物实验 p38MAPK

基于中医药祛瘀化痰理论的祛瘀定痫镇痛合剂防治癫痫合并认知障碍临床观察

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中国实验方剂学杂志 2022年第11期28卷 139-147页

作者：余阳洋袁灿兴王春旭马静毅顾超上海中医药大学附属龙华医院上海200032

目的:采用随机双盲安慰剂平行对照法观察具有祛瘀化痰作用的祛瘀定痫镇痛合剂联合西药治疗癫痫合并认知障碍的临床疗效及安全性。方法:选择2020年10月至2021年10月上海中医药大学附属龙华医院脑病科病房及门诊收治的癫痫合并认知障碍患... 详细信息

目的:采用随机双盲安慰剂平行对照法观察具有祛瘀化痰作用的祛瘀定痫镇痛合剂联合西药治疗癫痫合并认知障碍的临床疗效及安全性。方法:选择2020年10月至2021年10月上海中医药大学附属龙华医院脑病科病房及门诊收治的癫痫合并认知障碍患者123例,采用随机数字表法分为对照组(卡马西平+安慰剂)62例和治疗组(卡马西平+祛瘀定痫镇痛合剂)61例;其中治疗组脱落和剔除4例;对照组脱落3例;最终纳入治疗组57例,对照组59例,两组总疗程均为12周,观察比较两组临床疗效、中医症状疗效、不良反应发生率;治疗前后癫痫发作频率、脑电图异常率、认知功能评分、血清同型半胱氨酸(Hcy)、叶酸、维生素B_(12)(B_(12))水平的变化情况。结果:治疗12周,治疗组临床疗效总有效率92.98%(53/57),明显优于对照组79.66%(47/59,χ^(2)=4.327,P中医症状疗效96.49%(55/57),明显优于对照组84.75%(50/59,χ^(2)=4.660,P中医症状疗效、癫痫发作频率、脑电图异常率及认知功能改善情况、对于患者血清叶酸、B_(12)、HCY水平的影响及不良反应发生均优于单纯西药组。祛瘀化痰作用的中药可能通过癫痫合并认知障碍患者的血清叶酸、B_(12)、HCY代谢的改变从而改善临床疗效和安全性。

关键词：祛瘀化痰法癫痫合并认知障碍随机双盲平行对照临床研究疗效

基于复杂网络结合生存分析的中医药治疗肺癌的核心有效处方的发现研究

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中国中药杂志 2015年第22期40卷 4482-4490页

作者：杨铭李嘉旗焦丽静陈佩奇许玲上海中医药大学附属龙华医院上海200032

有效核心方的研究有助于中医药治疗的经验总结并揭示其内在的组方规律,该研究以探索中医药治疗肺癌的核心有效处方的数据挖掘方法为目的,提出了应用个人用药指纹谱表征患者的阶段用药信息,通过D指数法筛选潜在获益药物群,并在药物的配... 详细信息

有效核心方的研究有助于中医药治疗的经验总结并揭示其内在的组方规律,该研究以探索中医药治疗肺癌的核心有效处方的数据挖掘方法为目的,提出了应用个人用药指纹谱表征患者的阶段用药信息,通过D指数法筛选潜在获益药物群,并在药物的配伍网络的基础上采用复杂网络的极大团算法结合生存分析模型挖掘分析中医药治疗肺癌的核心有效处方,并对龙华医院322例肺癌用药的生存数据进行了挖掘分析,通过用药指纹谱的分析初步显示了用药水平与生存期的关联性,D指数法筛选到了43个潜在获益药物,通过复杂网络结合对数正态分布的参数生存模型分析得到了2个潜在的对患者生存期获益的核心处方,并通过了多因素生存模型的验证。从2个潜在核心有效方的组成看,基本体现了中医药治疗肿瘤的扶正思想,所得结果也基本符合临床实际情况。该研究结果表明,采用复杂网络结合生存分析模型能够对复杂中医肿瘤临床的生存数据进行挖掘,是发现中医药治疗肿瘤的潜在核心有效处方的有效方法之一。

关键词：复杂网络生存分析用药指纹谱数据挖掘中医肿瘤