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高通量测序揭示系统性红斑狼疮B细胞异常的研究进展

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第7期44卷 641-645页

作者：夏彦祺赵晗段荦袁慧慧首都医科大学基础医学院免疫学系北京100069

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导多器官损伤的急性或慢性自身免疫病,好发于育龄期女性,具有显著异质性。自身反应性B细胞过度活化产生自身抗体是SLE全身免疫病理损伤的... 详细信息

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成并介导多器官损伤的急性或慢性自身免疫病,好发于育龄期女性,具有显著异质性。自身反应性B细胞过度活化产生自身抗体是SLE全身免疫病理损伤的重要原因,靶向B细胞治疗SLE的显著疗效提示其在疾病发生和进展中的重要作用。由于自身反应性B细胞参与疾病进展的具体机制和标志分子尚不明确,目前,B细胞耗竭疗法均是针对总的B细胞群体,无法靶向清除自身反应性B细胞。随着科学技术手段的进步,高通量测序技术为研究SLE B细胞异常提供了新思路。本综述重点就高通量测序揭示B细胞受体新的异常、新的B细胞亚群和B细胞相关治疗靶点等在SLE中的作用进展进行总结和讨论,为深入了解SLE的发病机制和探讨治疗方法提供借鉴。

关键词：系统性红斑狼疮高通量测序 B细胞亚群 B细胞受体自身免疫

丹酚酸B抑制HuH-7细胞的Hippo/YAP通路机制研究

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中国药理学通报 2024年第1期40卷 106-113页

作者：余新梅李利利张傲邓洁杨雁安徽医科大学基础医学院安徽合肥230032 安徽医科大学第一临床医学院安徽合肥230032 安徽医科大学第二临床医学院安徽合肥230032

目的探讨丹酚酸B(salvianolic acid B,Sal B)对人肝癌HuH-7细胞是否具有抑制作用,并探讨其是否通过Hippo/YAP信号通路发挥作用。方法采用TGF-β1 (9 pmol·L^(-1))或MST1/2抑制剂XMU-MP-1 (5、10μmol·L^(-1))刺激HuH-7细胞,用Sal B(50μmol·L^(-1))处理HuH-7细胞。用CCK-8和EdU检测细胞增殖情况,用细胞划痕实验检测细胞迁移情况,用免疫荧光染色法检测YAP和TAZ的表达和分布,用Western blot检测p-MST1、MST1、p-YAP、YAP、p-TAZ、TAZ和CTGF的蛋白表达水平。结果 Sal B抑制了TGF-β1或XMU-MP-1刺激的HuH-7细胞的增殖。同时,Sal B抑制了TGF-β1刺激的HuH-7细胞的迁移。值得注意的是,与XMU-MP-1对HepG2细胞迁移能力的促进作用不同,XMU-MP-1在本实验中不能明显促进HuH-7细胞的迁移。此外,Sal B可上调p-MST1、MST1、p-YAP、p-TAZ的蛋白表达,降低YAP、TAZ、CTGF的表达。结论 Sal B抑制HuH-7细胞的作用可能与激活Hippo/YAP信号通路有关。

关键词：丹酚酸B HuH-7 肝癌 Hippo/YAP TGF-β1 XMU-MP-1

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铜代谢障碍和铜死亡在神经退行性疾病和肿瘤发生中的作用

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生理科学进展 2024年

作者：徐楚蓉苟格吴世琪马伟首都医科大学基础医学院

铜参与调控细胞能量代谢、线粒体呼吸和抗氧化等过程。细胞内铜代谢稳态依赖于铜的输入、存储和输出的动态平衡。铜代谢障碍（copper metabolic disorders）会影响细胞功能和生存。在多种神经退行性疾病和癌症中观察到铜含量增加，相关... 详细信息

铜参与调控细胞能量代谢、线粒体呼吸和抗氧化等过程。细胞内铜代谢稳态依赖于铜的输入、存储和输出的动态平衡。铜代谢障碍（copper metabolic disorders）会影响细胞功能和生存。在多种神经退行性疾病和癌症中观察到铜含量增加，相关病理机制与铜超载引起的铜死亡（cuproptosis）密切相关。本文阐述和总结了细胞内铜代谢稳态维持机制、铜代谢障碍和铜死亡在神经退行性疾病和肿瘤发生中的作用及其涉及的分子机制。

关键词：铜代谢障碍铜死亡神经退行性疾病肿瘤肿瘤发生

SARM1在神经退行性疾病中的作用研究进展

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中华神经医学杂志 2024年第7期23卷 719-723页

作者：栗欣张建楠首都医科大学基础医学院北京100069 首都医科大学基础医学院神经生物学系北京100069

越来越多的证据表明轴突变性是神经退行性疾病的早期病理特征。无菌α和Toll白介素受体基序蛋白1(SARM1)是髓样分化因子88适配器家族中的独特成员,可通过Toll样/白细胞介素-1受体结构域影响烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的活性,促进轴突变性的... 详细信息

越来越多的证据表明轴突变性是神经退行性疾病的早期病理特征。无菌α和Toll白介素受体基序蛋白1(SARM1)是髓样分化因子88适配器家族中的独特成员,可通过Toll样/白细胞介素-1受体结构域影响烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的活性,促进轴突变性的发生。本文主要围绕SARM1在肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、多发性硬化症、阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的作用以及靶向SARM1治疗上述神经退行性疾病的策略研究进展进行综述,以期为研发这些疾病的新型治疗方式提供思路。

关键词：无菌α和Toll白介素受体基序蛋白1 轴突变性肌萎缩性侧索硬化症帕金森病多发性硬化症阿尔茨海默病

刺芒柄花素增强脑缺血半暗带自噬流改善神经损伤(英文)

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：郭涛左涵珺石金沙石浩龙王朝陈柏霖李娟娟昆明医科大学基础医学院昆明理工大学基础医学院

目的刺芒柄花素（formononetin，FOR）常被用于脑卒中后的神经保护和神经功能康复，其在脑缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）损伤中的自噬溶酶体功能尚未见报道。本研究旨在探讨刺芒柄花素的治疗效果是否受到自噬流调节方式的... 详细信息

目的刺芒柄花素（formononetin，FOR）常被用于脑卒中后的神经保护和神经功能康复，其在脑缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）损伤中的自噬溶酶体功能尚未见报道。本研究旨在探讨刺芒柄花素的治疗效果是否受到自噬流调节方式的影响。方法雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠在接受大脑中动脉闭塞（middlecerebralarteryocclusion，MCAO）和I/R后被分为假组、模型组和MCAO+FOR（30mg/kg）组。然后获得缺血半暗带的脑组织，分别用Beclin-1、LC3、SQSTM1/P62、Ubiquitin、LAMP-2、CathepsinB、CathepsinD抗体通过蛋白质印迹法（westernblot，WB）和双重免疫荧光检测自噬/溶酶体通路中的关键蛋白质。同时评估脑梗死体积、神经功能损伤和神经元坏死情况，以评价FOR的干预效应。结果研究表明，与MCAO组相比，FOR干预除了能促进神经元中Beclin-1和LC3的自噬活性外，还能够改善自噬清除功能，如LAMP-2、CathepsinB、CathepsinD的溶酶体活性增强，以及Ubiquitin和P62的自噬积累减少。另外，FOR干预7d后显著减少了脑缺血导致的神经功能缺损、梗死体积以及神经元死亡。结论提示FOR的干预治疗可能是通过增强自噬流促进脑缺血半暗带恢复的神经保护机制。

关键词：脑缺血刺芒柄花素自噬流半影区神经保护

基于HMGB1-TLR2/TLR4-NF-κB通路探索氧化苦参碱对小鼠微小隐孢子虫感染的影响

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中国血吸虫病防治杂志 2024年第3期36卷 286-293页

作者：史洁汲蕊管志玉张晓宁逯一龙山东第二医科大学基础医学院山东潍坊261053 山东省第二医科大学中医学院山东潍坊261053

目的探讨高迁移率族蛋白B1(high mobility group box protein B1,HMGB1)-Toll样受体2(Toll-like receptor 2,TLR2)/TLR4-核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)通路在微小隐孢子虫感染致肠黏膜损伤中的作用,以及氧化苦参碱(oxymatrine,OMT)对小鼠微小隐孢子虫感染的干预作用。方法 4周龄SPF级BALB/c小鼠40只随机分成4组,分别为对照组、感染组、甘草酸(glycyrrhizin,GA)组及OMT组。感染组、GA组及OMT组小鼠给予地塞米松免疫抑制1周后,每只灌胃1×10^(5)个微小隐孢子虫卵囊建立微小隐孢子虫肠道感染小鼠模型。模型建立成功后,GA组小鼠连续2周腹腔注射GA 25.9 mL/(kg·d),OMT组连续2周经口灌胃OMT 50 mg/(kg·d);对照组正常饮食、饮水。治疗2周后剖杀各组小鼠,取空肠近端组织。采用苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察小鼠肠黏膜病理变化,测量肠绒毛高度、肠隐窝深度及两者比值;采用免疫组织化学染色检测小鼠肠上皮细胞中闭合蛋白(occludin)和紧密粘连蛋白1(zonula occludens protein 1,ZO1)表达水平,采用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)检测小鼠空肠组织中HMGB1、TLR2、TLR4、髓样分化因子88(myeloid differentiation primary response gene 88,MyD88)、NF-κB p65 mRNA相对表达量。结果 HE染色结果显示,与对照组比较,感染组小鼠肠绒毛明显萎缩变短、脱落,黏膜下层水肿;GA组和OMT组小鼠肠绒毛结构趋于完整,排列趋于整齐。各组小鼠肠绒毛高度(F=6.207,P=0.000 5)、肠隐窝深度(F=6.903,P=0.000 3)及两者比值(F=37.190,P 0.05);OMT组小鼠肠隐窝深度[(121.5±27.3)μm]显著低于感染组[(185.0±35.9)μm](t=4.133,P 0.05)。感染组小鼠肠绒毛高度与肠隐窝深度比值[(1.8±0.2)]显著低于对照组[(3.1±0.3)](t=10.540,P 0.05)。免疫组织化学染色结果显示,各组小鼠肠上皮细胞中occludin(F=28.031,P 0.05)。感染组小鼠肠上皮细胞中ZO1阳性表达率[(14.4±1.8)%]显著低于对照组[(24.2±2.8)%](t=4.485,P 0.05)。qPCR检测结果显

关键词：微小隐孢子虫高迁移率族蛋白B1 Toll样受体核因子κB 氧化苦参碱甘草酸肠黏膜屏障小鼠

靶向脑内糖原合成激酶-3β的环丙酰胺吡啶类化合物的设计和合成及活性评估

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中国新药杂志 2024年第3期33卷 279-284页

作者：贾建华杨美仙邱大川重庆医科大学基础医学院放射医学实验室重庆400016

目的:合成靶向脑内糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的环丙酰胺吡啶类衍生物,为开发用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)治疗的GSK-3β小分子抑制剂及AD脑正电子发射计算机断层成像(positron emission to... 详细信息

目的:合成靶向脑内糖原合成激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的环丙酰胺吡啶类衍生物,为开发用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)治疗的GSK-3β小分子抑制剂及AD脑正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography,PET)的显像剂提供优秀先导化合物。方法:通过Pd催化的Suzuki偶联反应形成环丙酰胺吡啶偶联芳环的靶向GSK-3β目标化合物;通过酶抑制实验测试了化合物对GSK-3β的抑制活性;通过SwissADME预测了化合物穿透血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的能力。结果:目标产物结构经1H-NMR,13C-NMR和HRMS确证;化合物表现出对GSK-3β蛋白中等及较高水平的抑制活性;氟代酰胺类化合物(17,18,19和20)可能会穿过BBB。结论:环丙酰胺吡啶类化合物具有开发成用于AD治疗的GSK-3β抑制剂或转化成PET显像剂的潜力。

关键词：环丙酰胺吡啶类衍生物合成生物活性糖原合成激酶-3β抑制剂正电子发射计算机断层成像显像剂

CD38经TFEB介导促进溶酶体再生而调节巨噬细胞胆固醇外流

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中国病理生理杂志 2024年第1期40卷 28-37页

作者：许浩孙雪妮吴天祺刘进源黄倩琳莫蝶王嘉馨陈沈娴邓伯丹许小洋广州医科大学第二临床学院广东广州511436 广州医科大学基础医学院广东广州511436

目的:探讨CD38对巨噬细胞溶酶体再生及胆固醇外流的影响。方法:以低密度脂蛋白(LDL)受体敲除(LDLr^(-/-))小鼠的骨髓源性巨噬细胞为细胞模型。采用活细胞成像系统观察烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)对巨噬细胞溶酶体数量的影响;利用ELIS... 详细信息

目的:探讨CD38对巨噬细胞溶酶体再生及胆固醇外流的影响。方法:以低密度脂蛋白(LDL)受体敲除(LDLr^(-/-))小鼠的骨髓源性巨噬细胞为细胞模型。采用活细胞成像系统观察烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)对巨噬细胞溶酶体数量的影响;利用ELISA检测巨噬细胞内NAADP的水平;细胞经NA处理后,利用RT-q PCR检测CD38 m RNA表达,利用Western blot检测CD38蛋白表达和转录因子EB(TFEB)磷酸化水平;利用激光共聚焦技术观察CD38/NAADP信号通路对溶酶体数量和胆固醇外流的影响。结果:NAADP可显著增加巨噬细胞中溶酶体的数量(P<0.05),这种效应可被NAADP拮抗剂NED-19、Ca^(2+)螯合剂BAPTA及钙调磷酸酶抑制剂Cs A明显抑制(P<0.05);CD38可明显促进巨噬细胞中NAADP的合成(P<0.05);NAADP合成底物NA可明显促进CD38 m RNA和蛋白表达(P<0.05);NA还可显著降低TFEB的磷酸化水平,且这一效应也可被NED-19、BAPTA和Cs A明显抑制(P<0.05);阻断CD38/NAADP信号通路可明显抑制NA诱导的溶酶体数量增加和溶酶体游离胆固醇及胞质胆固醇酯的外流(P<0.05);在LDLr/CD38双基因敲除巨噬细胞中,NA诱导的溶酶体数量增加和溶酶体游离胆固醇及胞质胆固醇酯的外流效应消失,CD38基因回补后,这一效应即可恢复(P<0.05)。结论:CD38可经TFEB介导,触发巨噬细胞溶酶体再生,进而促进巨噬细胞溶酶体游离胆固醇和胞质中胆固醇酯的外流。

关键词： CD38 溶酶体再生巨噬细胞胆固醇转录因子EB

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白藜芦醇治疗非小细胞肺癌机制的网络药理学分析及实验验证

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食品工业科技 2024年第1期45卷 28-36页

作者：董杨逗钮宇恒张羽霍如婕刘清华田新瑞山西医科大学基础医学院山西太原030001 山西医科大学第一临床医学院山西太原030001 山西医科大学第二医院山西太原030000

目的:采用网络药理学和分子对接技术识别分析白藜芦醇抗非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在靶点和作用机制,并结合临床数据以及分子生物学实验进行初步验证。方法:通过Swiss Target Prediction数据库和Target net数据库筛选白藜芦醇靶点,通过数... 详细信息

目的:采用网络药理学和分子对接技术识别分析白藜芦醇抗非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在靶点和作用机制,并结合临床数据以及分子生物学实验进行初步验证。方法:通过Swiss Target Prediction数据库和Target net数据库筛选白藜芦醇靶点,通过数据库Genecards、OMIM、TTD收集NSCLC靶点,利用Venny 2.1.0平台获得药物和疾病靶点的交集;应用Cytoscape 3.7.2软件与String数据库生成靶标蛋白互作网络(PPI),并进行拓扑分析;利用Metascape数据库对交集靶标进行基因本体(GO)功能富集与京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,得到交集靶标的基因图谱;利用Autodock Vina软件对排名前三位的核心靶基因与白藜芦醇进行分子对接验证;通过癌症基因组图谱(TCGA)数据库获得临床病例样本,分析相关靶基因在NSCLC患者(n=1017)和健康人群(n=627)的表达情况;细胞水平采用Western Blot检测不同浓度(30、50μmol/L)白藜芦醇对人肺腺癌A549细胞SRC、EGFR及PI3K/AKT信号通路蛋白表达的影响。结果:筛选得到的潜在靶点共有40个,经过拓扑分析得到关键靶点8个,其中EGFR、SRC、ESR1等靶点与NSCLC密切相关;白藜芦醇抗NSCLC主要涉及肿瘤蛋白多糖、雌激素信号通路、PI3K/AKT等多条信号通路;分子对接显示,白藜芦醇与关键靶点具有稳定的结合能力;临床样本结果显示,靶基因EGFR、SRC、ESR1、HSP90AA1以及MMP9的表达在NSCLC中上调;TNF、CDC42以及RELA的表达在NSCLC中下调;细胞实验结果表明,白藜芦醇药物干预以剂量依赖的方式抑制了人肺腺癌A549细胞中SRC、EGFR、p-PI3K和p-AKT的蛋白表达。结论:揭示了白藜芦醇在治疗NSCLC的过程中涉及多个作用靶点及多条信号通路,明确了白藜芦醇可通过抑制PI3K/AKT信号通路发挥其抗癌效应。

关键词：白藜芦醇非小细胞肺癌网络药理学癌症基因组图谱 PI3K/AKT信号通路