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GNMT通过TGF-β1/Smad3信号通路抑制宫腔粘连纤维化及其机制研究

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陆军军医大学学报 2024年第18期46卷 2110-2120页

作者：辜鸿王佳张文文杨肖黄玺玥张应凤毛艳华李长江陈秋宏黄靖麟刘琪韦玲孙聪聪重庆医科大学附属大学城医院妇产科重庆401331

目的探究甘氨酸N-甲基转移酶(glycine N-methyl transferase,GNMT)对宫腔粘连(intrauterine adhesion,IUA)纤维化的影响及其相关机制。方法体内实验:采用36只SPF级健康雌性SD大鼠(周龄为6~8周,体质量180~220 g)。分别构建SD大鼠IUA模型及GNMT过表达大鼠IUA模型,利用RT-qPCR、免疫荧光检测正常子宫与模型组子宫GNMT表达水平;进一步利用RT-qPCR及Western blot检测各组子宫纤维化相关分子mRNA和蛋白水平以及TGF-β1/Smad3信号通路激活情况;HE染色观察各组子宫内膜腺体数量;Masson染色分析各组子宫内膜纤维化程度。体外实验:利用TGF-β1构建人子宫内膜间质细胞(transformed human endometrial stromal cells,THESCs)纤维化表型模型,使用TGF-β1处理稳定转染过表达GNMT慢病毒的THESCs,RT-qPCR及Western blot检测纤维化表型相关分子mRNA和蛋白的表达情况;Western blot检测TGF-β1/Smad3信号通路相关蛋白表达;通过TGF-β1/Smad信号通路激活剂(SRI-011381)激活TGF-β1/Smad3信号通路,Western blot检测TGF-β1/Smad3信号通路及纤维化表型关键分子蛋白表达情况。结果体内实验:与对照组比较,IUA大鼠GNMT mRNA和蛋白表达水平下降(P<0.05)。过表达GNMT可降低IUA大鼠子宫组织纤维化相关分子CollagenⅠ、CollagenⅢ、FN mRNA及蛋白水平(P<0.05),并降低TGF-β1及其下游的Smad3蛋白磷酸化水平(P<0.05);HE和Masson染色显示过表达GNMT可增加IUA大鼠子宫内膜腺体数量并减轻纤维化程度(P<0.05)。体外实验:过表达GNMT可降低THESCs纤维化表型相关分子CollagenⅠ、CollagenⅢ和FN的mRNA和蛋白水平(P<0.05),并降低TGF-β1下游的Smad3蛋白磷酸化水平(P<0.05);TGF-β1/Smad3信号通路激活后,LV-GNMT+SRI-011381组中TGF-β1/Smad3信号通路及下游的纤维化表型相关分子CollagenⅢ、FN的蛋白水平均明显降低。结论过表达GNMT通过调控TGF-β1/Smad3信号通路抑制子宫内膜纤维化,进而达到治疗IUA的作用。

关键词： GNMT 宫腔粘连纤维化 TGF-β1/Smad3

超声引导胸椎旁神经阻滞复合PCIA在开腹肝脏部分切除手术后镇痛中的应用:一项随机对照试验

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陆军军医大学学报 2024年第17期46卷 2009-2015页

作者：冉伟郝涌刚吴刚明重庆医科大学附属第一医院麻醉科重庆400016

目的比较超声引导胸椎旁神经阻滞(thoracic paravertebral block,TPVB)复合患者自控静脉镇痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA)与单纯患者自控静脉镇痛用于开腹肝脏部分切除手术术后镇痛的效果。方法选择重庆医科大学附... 详细信息

目的比较超声引导胸椎旁神经阻滞(thoracic paravertebral block,TPVB)复合患者自控静脉镇痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA)与单纯患者自控静脉镇痛用于开腹肝脏部分切除手术术后镇痛的效果。方法选择重庆医科大学附属第一医院2020年9月至2022年9月择期行开腹肝脏部分切除手术患者120例,采用电脑随机数字法将奇数号分入超声引导胸椎旁神经阻滞复合PCIA组(A组),偶数号分入单纯患者自控静脉镇痛组(B组),每组60例,最终纳入符合标准的患者112例并完成统计分析。A组患者麻醉诱导前于左侧卧位行超声引导下T8~T9节段胸椎旁神经阻滞,注射0.33%罗哌卡因30 mL,B组患者不行超声引导胸椎旁神经阻滞,2组患者术后均连接PCIA镇痛泵。主要观察指标为2组患者术后4、8、12、24、48 h痛觉减退平面以及静息和活动时VAS疼痛评分;次要观察指标为术中平均心率和平均动脉压力、术后首次补救镇痛需求时间、术后48 h补救镇痛人数、术后首次下地活动时间、术后肛门排气时间、术后总住院天数以及术后不良反应发生率。结果与B组患者比较,A组患者术后4、8、12、24 h静息及咳嗽VAS评分降低(P<0.001),术中平均心率、平均动脉血压明显降低(P<0.01);48 h内曲马多累计消耗量减少(P=0.018),术后首次补救镇痛需求时间延长(P<0.001);术后PCIA平均有效按压次数、补救镇痛人数均明显减少(P<0.001);首次下地活动时间和肛门排气时间显著提前(P<0.001)。患者术后48 h VAS评分、术后总住院天数及术后不良反应发生率差异无统计学意义。结论超声引导胸椎旁神经阻滞复合PCIA在开腹肝部分切除术后镇痛效果优于单纯PCIA,术中循环更稳定,促进术后快速康复。

关键词：胸椎旁神经阻滞静脉自控镇痛肝部分切除术术后镇痛早期康复

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肝内胆管癌的多组学研究进展

中华肝胆外科杂志 2024年第4期30卷 312-317页

作者：康美清吴忠均廖锐重庆医科大学附属第一医院肝胆外科重庆400016

肝内胆管癌(ICC)是肝内第二常见的原发恶性肿瘤,起病隐匿,病死率高。近年来高通量测序技术被广泛应用于ICC的多组学研究,不仅发现了许多新的致病机制,还为ICC的分层分型、预后评估以及临床综合治疗提供了依据。本文综述ICC在基因组学、... 详细信息

肝内胆管癌(ICC)是肝内第二常见的原发恶性肿瘤,起病隐匿,病死率高。近年来高通量测序技术被广泛应用于ICC的多组学研究,不仅发现了许多新的致病机制,还为ICC的分层分型、预后评估以及临床综合治疗提供了依据。本文综述ICC在基因组学、表观组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、单细胞测序组学及整合组学中的研究进展,为ICC的临床诊疗提供参考。

关键词：胆管上皮癌多组学研究肿瘤微环境分子表型

低强度脉冲聚焦超声对小鼠膝关节软骨细胞损伤中炎症因子和焦亡蛋白的影响

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海军军医大学学报 2024年第3期45卷 268-276页

作者：魏霞李东倩骆诗琪贾朗重庆医科大学附属第二医院康复科重庆400010

目的探讨低强度脉冲聚焦超声(FLIPUS)对脂多糖(LPS)诱导的小鼠膝关节软骨细胞损伤中炎症因子和细胞焦亡相关蛋白表达的影响及其保护软骨的作用机制。方法提取C57BL/6J小鼠膝关节原代软骨细胞进行体外实验,用1μg/mL LPS处理软骨细胞12 ... 详细信息

目的探讨低强度脉冲聚焦超声(FLIPUS)对脂多糖(LPS)诱导的小鼠膝关节软骨细胞损伤中炎症因子和细胞焦亡相关蛋白表达的影响及其保护软骨的作用机制。方法提取C57BL/6J小鼠膝关节原代软骨细胞进行体外实验,用1μg/mL LPS处理软骨细胞12 h模拟骨关节炎样软骨细胞损伤。细胞分为对照组(仅用含10%FBS的培养基培养,不予任何处理)、LPS组(LPS处理12 h)和LPS+FLIPUS组(LPS处理12 h后再用FLIPUS干预20 min)。采用蛋白质印迹法检测各组软骨细胞中Ⅱ型胶原蛋白α1(COL2α1)、炎症细胞因子(IL-18和IL-1β)、焦亡相关蛋白[核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(NLRP3)、cleaved caspase 1、消皮素D N端片段(GSDMD-N)]、软骨基质降解因子[基质金属蛋白酶(MMP)13、MMP3和血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶5(ADAMTS5)]的表达。采用钙黄绿素乙酰氧基甲酯(calcein AM)/PI荧光染色和乳酸脱氢酶(LDH)释放实验检测细胞活性,采用扫描电子显微镜观察细胞的形态变化,采用ELISA法检测细胞上清液中IL-1β、IL-18水平。结果成功提取小鼠膝关节原代软骨细胞并模拟骨关节炎样软骨细胞损伤。与对照组相比,LPS组小鼠膝关节软骨细胞中COL2α1蛋白表达降低(P<0.01),MMP13、MMP3、ADAMTS5、NLRP3、GSDMD-N、cleaved caspase 1、IL-18和IL-1β蛋白表达增加(均P<0.01),细胞上清液中IL-18、IL-1β水平升高和LDH释放增加(均P<0.01),细胞肿胀变形,细胞膜上出现较多孔隙,丧失完整性,细胞死亡率增加(P<0.01)。与LPS组相比,LPS+FLIPUS组小鼠膝关节软骨细胞中COL2α1蛋白表达上升(P<0.01),MMP13、MMP3、ADAMTS5、NLRP3、GSDMD-N、cleaved caspase 1、IL-18和IL-1β蛋白表达下降(P<0.05,P<0.01),细胞上清液中IL-18、IL-1β水平下降和LDH释放减少(P<0.05,P<0.01),细胞肿胀程度减轻,细胞膜上孔隙减少,细胞死亡率下降(P<0.05)。结论FLIPUS可能通过抑制炎症因子和细胞焦亡相关蛋白表达减轻LPS诱导的小鼠膝关节软骨细胞损伤。

关键词：低强度脉冲聚焦超声骨关节炎炎症软骨细胞细胞焦亡

能谱CT基物质成像定量、定性评估腰椎间盘退变

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中国医学影像技术 2024年第7期40卷 1072-1077页

作者：戴小毛曾燕邓晓娟秦芬刘巧周新杰黄纯自重庆医科大学附属第三医院放射科重庆401120

目的探讨能谱CT基物质成像定量、定性评估腰椎间盘退变的价值。方法对82例腰腿痛患者采集腰椎能谱CT和MRI,获取74 keV CT、水[硫酸软骨素(CS)]和CS(水)基物质图;根据Pfirrmann分级(PG)标准基于MRI行椎间盘分级,比较不同PG级别腰椎间盘髓... 详细信息

目的探讨能谱CT基物质成像定量、定性评估腰椎间盘退变的价值。方法对82例腰腿痛患者采集腰椎能谱CT和MRI,获取74 keV CT、水[硫酸软骨素(CS)]和CS(水)基物质图;根据Pfirrmann分级(PG)标准基于MRI行椎间盘分级,比较不同PG级别腰椎间盘髓核(NP)及纤维环(AF)的CT值、水(CS)及CS(水)浓度,分析其与PG的关系。基于水(CS)和CS(水)伪彩色图对腰椎间盘进行视觉分型,比较不同分型之间PG级别分布及其与PG的相关性。结果共纳入250个腰椎间盘,其中PGⅠ级22个、Ⅱ级49个、Ⅲ级83个、Ⅳ级96个。不同PG级别椎间盘之间,前AF、NP及后AF的CT值及水(CS)及CS(水)浓度总体差异均有统计学意义(P均<0.001),其CT值均与PG呈负相关(r_(s)=-0.504、-0.399、-0.258,P均<0.001),水(CS)浓度均与PG呈正相关(r_(s)=0.476、0.753、0.324,P均<0.001)而CS(水)浓度均与PG呈负相关(r_(s)=-0.486、-0.760、-0.329,P均<0.001)。不同视觉分型椎间盘间PG级别差异均有统计学意义(P均<0.001),且视觉分型与PG级别均呈正相关(r_(s)均≥0.700,P均<0.001)。结论能谱CT基物质成像可用于定量、定性评估腰椎间盘退变。

关键词：腰椎椎间盘退行性变性能谱成像基物质

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基于Lasso回归的颅内静脉和静脉窦血栓形成预后预测模型的构建与验证

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中华神经外科杂志 2024年第5期40卷 492-499页

作者：张家淳郑鉴峰李钢李静陈桂虎郭宗铎孙晓川重庆医科大学附属第一医院神经外科重庆400016

目的基于最小绝对收缩和选择算子(Lasso)回归构建颅内静脉和静脉窦血栓形成(CVST)预后的预测模型并验证其效能。方法回顾性分析2012年12月至2023年5月重庆医科大学附属第一医院神经外科收治的98例CVST患者的临床资料。患者的预后通过改... 详细信息

目的基于最小绝对收缩和选择算子(Lasso)回归构建颅内静脉和静脉窦血栓形成(CVST)预后的预测模型并验证其效能。方法回顾性分析2012年12月至2023年5月重庆医科大学附属第一医院神经外科收治的98例CVST患者的临床资料。患者的预后通过改良Rankin量表评分(mRS)评估。对比预后良好组(mRS<3分,81例)与预后不良组患者(mRS≥3分,17例)的基线资料、首发症状、入院时根据颅内静脉和硬脑膜窦血栓形成的国际研究建立的风险评分(ISCVT-RS)、入院时颅内静脉血栓形成分级量表(CVT-GS)、入院时格拉斯哥昏迷评分(GCS)、治疗方案、出院时mRS、影像学资料及实验室检查资料。应用二元logistic回归筛选出预测因子构建预后预测模型1,再应用Lasso回归筛选出预测因子构建预测模型2。运用受试者工作特征曲线(ROC)和曲线下面积(AUC)评估两种预测模型的效能。校准曲线用于评估预测模型的校准度。采用Bootstrap自抽样方法对模型进行内部验证。采用决策曲线分析(DCA)方法评估预测模型的临床获益。结果与预后良好组比较,预后不良组意识障碍、肢体乏力、脑实质出血、静脉性梗死、乙状窦血栓形成、横窦血栓形成及颈内静脉血栓形成的患者占比均较高,入院时ISCVT-RS、CVT-GS评分、GCS、外周血白细胞计数、中性粒细胞计数、血糖浓度、D-二聚体均较高,而淋巴细胞计数和血清白蛋白浓度均较低,差异均具有统计学意义(均P<0.05)。多因素logistic回归分析显示,肢体乏力(OR=9.40,95%CI:1.13~78.42)、外周血中性粒细胞计数升高(OR=1.70,95%CI:1.18~2.44)和血糖浓度升高(OR=1.36,95%CI:1.03~1.79)为CVST患者预后的危险因素,而外周血淋巴细胞计数升高(OR=0.05,95%CI:0.01~0.29)以及血清白蛋白浓度升高(OR=0.82,95%CI:0.70~0.96)为CVST患者预后的保护因素,基于以上5个预测因子构建预测模型1。预测模型2基于静脉性梗死、外周血中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血清白蛋白浓度、血糖浓度和D-二聚体6个预测因子构建。两种预测模型的AUC分别为0.95(95%CI:0.90~1.00)、0.94(95%CI:0.89~0.99)。校准曲线显示预测和实际观测之间具有良好的同质性。DCA显示,预测模型2具有更大的标准化净收益。结论基于静脉性梗死、外周血中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血清白蛋白浓度、血糖浓度和D-二聚体构建的Lasso回归预测模型2为CVST患者提供了更符合临床实际的预后预测,可以更加快捷、准确地评估CVST患者的预后,从而指导临床治疗。

关键词：窦血栓形成,颅内静脉血栓形成预后比例危险度模型列线图

国际肝移植学会《肝移植手术加速康复共识建议》要点解读

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协和医学杂志 2024年第1期15卷 68-76页

作者：余欢王小梅王瑞彭国庆龚莉雲重庆医科大学附属第二医院肝胆外科重庆400060

肝移植作为终末期肝病唯一有效的治疗手段,具有手术复杂、时间长、创伤大等特点,患者术后恢复面临感染、腹腔出血、排斥反应等诸多挑战,直接影响康复质量。加速术后康复(enhanced recovery after surgery,ERAS)作为一种新型围术期管理策... 详细信息

肝移植作为终末期肝病唯一有效的治疗手段,具有手术复杂、时间长、创伤大等特点,患者术后恢复面临感染、腹腔出血、排斥反应等诸多挑战,直接影响康复质量。加速术后康复(enhanced recovery after surgery,ERAS)作为一种新型围术期管理策略,可有效促进患者术后康复,目前已广泛应用于外科各领域,但目前我国肝移植领域尚缺乏全面、科学的ERAS共识方案。2022年12月,国际肝移植学会发布了首个《肝移植手术加速康复共识建议》,对接受死亡后器官捐献和活体器官捐献的肝移植受者、活体肝移植供者ERAS策略提出建议。本文对该共识要点进行详细解读,以期为我国肝移植患者围术期ERAS实践提供参考。

关键词：肝移植加速术后康复围术期管理共识国际肝移植学会

基于多参数MRI影像组学评估前列腺癌侵袭性

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陆军军医大学学报 2024年第2期46卷 170-180页

作者：杨静黄豆豆陈峻帆罗银灯刘玥希重庆医科大学附属第二医院放射科重庆400010

目的探讨多参数MRI上不同感兴趣区的影像组学模型和结合影像组学、PI-RADS 2.1评分、临床变量的综合模型在评估前列腺癌侵袭性方面的价值。方法收集本院2018年5月至2022年9月2个医疗中心经病理确诊为前列腺癌患者245例:渝中院区176例... 详细信息

目的探讨多参数MRI上不同感兴趣区的影像组学模型和结合影像组学、PI-RADS 2.1评分、临床变量的综合模型在评估前列腺癌侵袭性方面的价值。方法收集本院2018年5月至2022年9月2个医疗中心经病理确诊为前列腺癌患者245例:渝中院区176例,其中低侵袭性组[Gleason评分≤7(3+4)]77例,高侵袭性组[Gleason评分≥7(4+3)]99例;江南院区69例(低侵袭性组33例,高侵袭性组36例)。所有患者行多参数MRI检查后,在多参数MRI图像上分割2种ROI:肿瘤病变区域(tumor region, TR)和前列腺区域(prostate gland, PG)。评估与前列腺癌侵袭性相关的临床变量,并记录每位患者的PI-RADS 2.1评分。使用逻辑回归算法作为机器学习算法,建立多个前列腺癌侵袭性分层模型:影像组学模型(ModelTR、ModelPG、ModelPG+TR)、影像组学-临床联合模型、影像组学-PIRADS联合模型、临床-PIRADS联合模型和影像组学-临床-PIRADS综合模型。分别采用受试者工作特性(ROC)曲线、曲线下面积(AUC)和决策曲线分析(DCA)比较各模型的诊断价值和临床收益。结合影像组学评分、独立临床变量和PI-RADS2.1评分构建影像组学列线图。通过校准度、区分度和临床应用评价列线图性能。结果在3种影像组学模型中,ModelPG+TR的AUC值为0.919,高于ModelTR(AUC=0.874)和ModelPG(AUC=0.887)。在联合模型中,影像组学-PIRADS-临床综合模型的AUC为0.954,优于影像组学模型(AUC=0.919)、影像组学-临床联合模型(AUC=0.919)、影像组学-PIRADS联合模型(AUC=0.921)和临床-PIRADS联合模型(AUC=0.769)。列线图在评估前列腺癌侵袭性方面显示出良好的风险分层性能(AUC=0.919)和校准效能。决策曲线分析显示,影像组学模型ModelPG+TR和影像组学-临床-PIRADS综合模型获得了较高的临床净收益。结论结合前列腺和肿瘤区域特征的影像组学模型可准确评估前列腺癌的侵袭性;结合影像组学、PI-RADS 2.1评分和临床变量的综合模型能进一步提高对前列腺癌侵袭性的评估性能。

关键词：影像组学多参数磁共振成像前列腺肿瘤侵袭性前列腺体积肿瘤体积

Senp1介导蛛网膜下腔出血后神经元焦亡的作用

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陆军军医大学学报 2024年第17期46卷 1976-1984页

作者：马寅瑞何朝晖重庆医科大学附属第一医院神经外科重庆400016

目的探究SUMO特异性蛋白酶1(SUMO-specific protease 1,Senp1)在蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)中参与神经元焦亡的机制。方法95只6~8周龄雄性C57BL/6小鼠采用随机数字表法分为假手术(sham)组(n=15)、SAH(6、12、24、48、72 h)组(n=8、7、17、6、6)、SAH+AAV9-NC组(n=19)、SAH+AAV9-sh-Senp1组(n=17),左侧颈内动脉血管内穿刺建立SAH动物模型,神经行为学评分评价神经功能,HE染色、FJC染色观察脑皮质神经元损伤情况,RT-PCR检测敲低Senp1的mRNA水平,Western blot检测各组Senp1、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)、焦孔素D(gasdermin D,GSDMD)、含PYD和CARD域蛋白(PYD and CARD domain containing,ASC)及半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)的表达,免疫荧光观察Senp1和NLRP3的定位表达。结果SAH后Senp1表达升高,于24 h达到峰值,并表达于脑皮质神经元。与sham组相比,SAH组Senp1、NLRP3、GSDMD、ASC和Caspase-1的表达明显升高(P<0.01),神经损伤加重,并且有神经功能障碍;与SAH+AAV9-NC组相比,给予AAV9-sh-Senp1后神经损伤及功能明显改善,Senp1及上述焦亡蛋白NLRP3、GSDMD、ASC、Caspase-1表达明显降低(P<0.01),抑制了NLRP3介导的神经元焦亡。结论Senp1在SAH后促进细胞焦亡的发生,介导神经元损伤。

关键词： Senp1 蛛网膜下腔出血细胞焦亡神经炎症