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儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗的临床研究新进展

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中华肝脏病杂志 2024年第5期32卷 394-398页

作者：樊佩瑶李静王福生解放军总医院第五医学中心感染病医学部国家感染性疾病临床研究中心北京100039 北京大学三〇二临床医学院北京100191

儿童HBV感染的诊治是乙型肝炎领域的关注热点,该文就近年来儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗现状与进展进行综述,围绕HBeAg阳性慢性乙型肝炎(又称免疫清除期)儿童抗病毒治疗方案选择、HBeAg阳性HBV感染(又称免疫耐受期)儿童抗病毒治疗的必... 详细信息

儿童HBV感染的诊治是乙型肝炎领域的关注热点,该文就近年来儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗现状与进展进行综述,围绕HBeAg阳性慢性乙型肝炎(又称免疫清除期)儿童抗病毒治疗方案选择、HBeAg阳性HBV感染(又称免疫耐受期)儿童抗病毒治疗的必要性和婴儿HBV感染者的抗病毒治疗时机等临床问题,探讨可能影响儿童慢性乙型肝炎临床治愈的相关因素;同时依据我国专家刚刚发表的《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》,提出了相关的诊疗方案,以期为儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗决策提供科学依据。

关键词：慢性乙型肝炎儿童抗病毒治疗预后临床治愈

乙肝患者HBV特异性细胞毒T淋巴细胞的分析

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解放军医学杂志 2011年第4期36卷 361-364页

作者：丁宁黄丽利刘妍范振平刘立明赵平靳雪源叶海燕徐东平解放军302医院传染病研究所与肝衰竭诊疗研究中心北京100039

目的分析急性乙肝患者外周血中HBV特异性细胞毒T淋巴细胞(CTL)的表达特点及其在免疫应答机制中的作用。方法采集2008年10月-2010年6月于解放军302医院就诊的40例急性乙肝患者血样进行人白细胞抗原-A2(HLA-A2)检测,对其中18例HLA-A2阳性... 详细信息

目的分析急性乙肝患者外周血中HBV特异性细胞毒T淋巴细胞(CTL)的表达特点及其在免疫应答机制中的作用。方法采集2008年10月-2010年6月于解放军302医院就诊的40例急性乙肝患者血样进行人白细胞抗原-A2(HLA-A2)检测,对其中18例HLA-A2阳性患者取病程极期及恢复期外周血,分离单个核细胞,并以6例HLA-A2阴性急性乙肝患者、18例HLA-A2阳性慢性乙肝患者和6例HLA-A2阳性健康正常人作为对照,经CD3、CD8单克隆抗体和HBV多肽抗原(HBsAg183-191,HB-sAg335-343)特异性五聚体(pentamer)染色后,采用流式细胞仪检测HBV特异性CTL频率,Cell-quest软件分析结果。同时检测患者发病极期丙氨酶转氨酶(ALT)峰值及HBV DNA载量,并进行相关性分析。结果 18例HLA-A2阳性急性乙肝患者急性期HB-sAg183-191的特异性CTL频率为0.23%±0.18%,HBsAg335-343特异性CTL频率为0.49%±0.31%,较HLA-A2阳性慢性乙肝患者发病极期上述抗原的特异性CTL频率(分别为0.07%±0.03%和0.08%±0.04%)明显升高(P<0.01);HBsAg183-191的特异性CTL频率与ALT峰值无显著相关性(r=0.4506,P=0.0528),而HBsAg335-343特异性CTL频率与ALT水平呈正相关(r=0.5642,P=0.0119),但上述CTL频率均与乙肝病毒载量无明显相关。与发病极期相比,患者在恢复期HBsAg335-343特异性CTL频率明显降低(P=0.011)。HLA-A2阴性急性乙肝患者及HLA-A2阳性正常人均未检出上述2种抗原的特异性CTL。结论 HBV特异性CTL在病毒清除和肝损伤中具有重要作用,针对不同HBV抗原表位的CTL,其作用可有一定差别。

关键词：肝炎病毒,乙型 HLA抗原 T淋巴细胞,细胞毒性

乙肝病毒多聚酶区rtL229突变的演变及其表型分析

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解放军医学杂志 2012年第6期37卷 544-547页

作者：纪冬刘妍许智慧李乐陈丽李晓东陈国凤辛绍杰徐东平北京解放军302医院全军传染病研究所/肝衰竭诊疗与研究中心病毒性肝炎研究室 100039 北京解放军302医院全军传染病研究所/肝衰竭诊疗与研究中心肝纤维化诊疗中心 100039

目的分析乙肝病毒(HBV)多聚酶的反转录酶(RT)功能域rtL229突变的演变规律及其与拉米夫定(LAM)耐药的相关性。方法回顾性分析2010年8月在解放军302医院抗病毒治疗过程中发生rtL229F突变的1例慢性乙肝患者的临床资料,从其动态血清中扩增HB... 详细信息

目的分析乙肝病毒(HBV)多聚酶的反转录酶(RT)功能域rtL229突变的演变规律及其与拉米夫定(LAM)耐药的相关性。方法回顾性分析2010年8月在解放军302医院抗病毒治疗过程中发生rtL229F突变的1例慢性乙肝患者的临床资料,从其动态血清中扩增HBV RT基因并克隆测序(>20个克隆/样本)以观测rtL229F突变的演变过程。同时将含有不同突变形式(rtM204I、rtL229F以及rtM204I+rtL229F)的HBV DNA RT区基因定向克隆至HBV1.1载体中获得可复制的HBV复制子,将复制子转染HepG2细胞,在含或不含核苷(酸)类似物[LAM、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替诺福韦酯(TDF)]的培养基中连续培养4d,采用实时荧光定量PCR法检测上清中产生的HBV DNA。结果 LAM治疗过程中,rtL229F突变可继发于rtM204I突变,而停用LAM后可逐渐回复为野生型。表型分析结果显示,单独rtL229F突变不改变病毒的药物敏感性,而与rtM204I突变联合后可以增强突变HBV的LAM耐药性。结论 rtL229F位点突变是LAM耐药突变的补偿突变,与LAM应答不佳相关,且对ADV、ETV及TDF敏感。

关键词：肝炎病毒,乙型抗药性,病毒突变抗病毒药

1例多药耐药慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒基因突变的5年动态分析

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中华肝脏病杂志 2008年第7期16卷 497-499页

作者：李晓东王琳李梵貌盼勇王慧芬徐东平解放军第三0二医院全军传染病研究所北京100039 肝衰竭治疗研究中心

目的动态检测乙型肝炎患者HBV逆转录酶基因和前C及基本核心启动子（BCP）区基因突变，分析基因突变与核苷（酸）类似物耐药、HBeAg阴转的关系。方法收集1例在我院14次住院治疗患者血清18份，提取DNA，采用巢式PCR法扩增HBV靶基因片段，... 详细信息

目的动态检测乙型肝炎患者HBV逆转录酶基因和前C及基本核心启动子（BCP）区基因突变，分析基因突变与核苷（酸）类似物耐药、HBeAg阴转的关系。方法收集1例在我院14次住院治疗患者血清18份，提取DNA，采用巢式PCR法扩增HBV靶基因片段，对PCR产物进行DNA双向测序，NTI软件对比分析结果，分析逆转录酶基因12个耐药位点和前C／BCP区6个位点上的突变情况，结合临床资料解析突变意义。结果先后检测到了引起拉米夫定耐药的M204I／V共生突变、L180M＋M204V突变，引起恩替卡韦耐药的S202G突变，以及引起HBeAg阴转的G1896A突变，检测结果与临床病情发展情况符合。结论采用DNA序列测定方法可以全面了解HBV基因突变，有助于临床监测病情发展，合理进行抗病毒治疗。

关键词：肝炎病毒乙型突变耐药

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623例老年肝衰竭病因学及预后分析

解放军医学杂志 2014年第8期39卷 624-627页

作者：朱冰游绍莉刘鸿凌荣义辉臧红万志红辛绍杰解放军302医院肝衰竭诊疗与研究中心北京100039

目的回顾性分析老年肝衰竭患者的临床特征。方法收集解放军302医院2003年1月—2013年12月收治的623例老年肝衰竭患者与同期收治的3791例中青年肝衰竭患者的临床资料,分析老年肝衰竭患者病因学及预后等方面的临床特征。结果老年肝衰竭占... 详细信息

目的回顾性分析老年肝衰竭患者的临床特征。方法收集解放军302医院2003年1月—2013年12月收治的623例老年肝衰竭患者与同期收治的3791例中青年肝衰竭患者的临床资料,分析老年肝衰竭患者病因学及预后等方面的临床特征。结果老年肝衰竭占全部肝衰竭患者的比例在2003年为13.21%,2013年为16.01%。导致老年肝衰竭的前5位病因依次为:HBV相关肝衰竭(68.06%)、不明原因肝衰竭(7.22%)、HCV相关肝衰竭(5.30%)、HEV相关肝衰竭(4.98%)、药物相关性肝衰竭(4.65%)。两组均以慢加急性肝衰竭为主(85.23%vs 90.56%)。HEV相关肝衰竭在急性、亚急性老年肝衰竭中最常见(33.33%、33.80%),高于青中年组急性、亚急性戊型肝衰竭的比例(7.77%,12.94%,P肝衰竭患者治疗好转率为25.20%,低于青中年组的治疗好转率(41.78%,P肝衰竭患者主要以慢加急性肝衰竭为主,在急性、亚急性肝衰竭中以HEV相关肝衰竭最常见。老年肝衰竭转归较青中年差。

关键词：老年人肝功能衰竭预后

HBV基因组A1846T变异对病毒复制力及核心启动子活性的上调作用研究

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解放军医学杂志 2013年第1期38卷 10-14页

作者：江玲许智慧刘妍李晓东姚伟明李韦杰戴久增辛绍杰徐东平北京大学解放军302医院教学医院病毒性肝炎研究室北京100039 解放军302医院全军传染病研究所/肝衰竭诊疗与研究中心

目的评价乙肝病毒(HBV)基因组核苷酸(nt)A1846T变异对病毒体外复制力及核心启动子(CP)转录活性的影响。方法 385例研究对象包括116例轻中度慢性乙肝(CHB-M)患者,123例重度慢性乙肝(CHB-S)患者和146例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者。从患者... 详细信息

目的评价乙肝病毒(HBV)基因组核苷酸(nt)A1846T变异对病毒体外复制力及核心启动子(CP)转录活性的影响。方法 385例研究对象包括116例轻中度慢性乙肝(CHB-M)患者,123例重度慢性乙肝(CHB-S)患者和146例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者。从患者血清中提取HBV DNA,PCR扩增HBV全长基因组,统计A1846T变异的发生率。挑选代表性A1846T变异株HBV全长序列克隆至pGEM-Teasy载体中,并通过定点突变获得野生型对照。BspQⅠ/ScaⅠ双酶切HBV基因组,转染HepG2细胞,检测病毒复制力和HBsAg表达水平;用PCR分别扩增含nt1846变异型和野生型的HBVCP区片段,构建pGL3-CP双荧光素酶真核报告表达载体,转染HepG2细胞,分析检测A1846T变异对荧光素酶表达的影响。结果 HBV A1846T变异发生率随疾病程度加重依次增高,CHB-M、CHB-S和ACLF患者的变异检出率分别为31.03%、42.27%和55.48%(P<0.01)。A1846T变异株的复制力、分泌的HBsAg水平和核心启动子活性较野生株分别提高了320%、28%和85%,常见的CP区A1762T/G1764A双联变异株分别较野生株提高了67%、9%和72%,A1846T变异对提高病毒复制力的影响更强。结论 A1846T变异可显著增加HBV复制力,提高HBsAg表达水平,增强启动子活性,顺式激活下游基因转录表达,提示该变异可能与慢性乙肝重症化发生机制相关。

关键词：肝炎病毒,乙型肝功能衰竭突变启动区 DNA复制

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恙虫病临床诊疗专家共识

中国人兽共患病学报 2024年第1期40卷 1-6页

作者：中国微生物学会人兽共患病病原学专业委员会中国医药生物技术协会生物诊断技术分会姜天俊辛德莉江佳富齐文杰谷丽王磊孙龙不详解放军总医院第五医学中心感染病医学部首都医科大学附属北京友谊医院军事医学研究院微生物流行病研究所首都医科大学附属北京朝阳医院海南医学院第一附属医院

恙虫病是由恙虫病东方体感染引起的一种自然疫源性疾病,流行于东亚和东南亚地区,主要表现为发热、焦痂或溃疡、淋巴结肿大及皮疹。恙虫病早期症状不典型,容易误诊和漏诊。中国微生物学会人兽共患病病原学专业委员会和中国医药生物技术... 详细信息

恙虫病是由恙虫病东方体感染引起的一种自然疫源性疾病,流行于东亚和东南亚地区,主要表现为发热、焦痂或溃疡、淋巴结肿大及皮疹。恙虫病早期症状不典型,容易误诊和漏诊。中国微生物学会人兽共患病病原学专业委员会和中国医药生物技术协会生物诊断技术分会相关专家,根据领域相关研究进展和诊疗经验,并参考国内外相关文献与指南,结合我国临床实践与咨询论证,形成本共识。

关键词：恙虫病恙虫病东方体临床诊疗专家共识

PD-1受体在HBV-ACLF患者外周血CD8~+T细胞上的表达研究

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中华实验和临床病毒学杂志 2010年第2期24卷 125-127页

作者：刘晓燕石峰赵鸿王慧芬解放军第三○二医院肝衰竭治疗研究中心解放军第三○二医院传染病研究所

目的探讨乙型肝炎病毒所致慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者外周血中CD8+T细胞上PD-1(Programmed death-1)的表达以及对CD8+T细胞的影响。方法收集60例HBV-ACLF患者外周血;应用流式细胞仪检测外周血中CD8+淋巴细胞上的PD-1、CD95、穿孔素... 详细信息

目的探讨乙型肝炎病毒所致慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者外周血中CD8+T细胞上PD-1(Programmed death-1)的表达以及对CD8+T细胞的影响。方法收集60例HBV-ACLF患者外周血;应用流式细胞仪检测外周血中CD8+淋巴细胞上的PD-1、CD95、穿孔素、颗粒酶A、颗粒酶B、CD107a的表达以及CD14细胞上PD-L1的表达;根据不同病情分期和不同预后比较各分子的表达差异;设15名肝硬化患者及15名健康人为对照组。结果(1)HBV-ACLF患者CD8+T细胞上PD-1较肝硬化组和健康组表达上调(P<0.05);好转组PD-1表达率低于无效组(P<0.05);早、中、晚三期PD-1表达率呈上升趋势(P<0.05);(2)PD-L1在好转组及病情早期表达相对最低;(3)PD-1与CD95在死亡组表达明显升高;穿孔素、颗粒酶及CD107a在死亡组表达升高,但PD-1在这三类细胞上表达率非常低。结论PD-1在HBV-ACLF患者外周血CD8+T细胞上表达上调,且与病情严重程度呈正比。其上调表达可能促进总CD8+T细胞的凋亡,但对于具有杀伤活性的CD8+T细胞抑制作用相对较弱。

关键词：肝功能衰竭程序性死亡分子 CD8阳性T淋巴细胞

结合基因型耐药突变检测与表型耐药分析探索乙肝病毒耐药的新认识

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解放军医学杂志 2012年第6期37卷 535-538页

作者：徐东平刘妍解放军302医院全军传染病研究所/肝衰竭诊疗与研究中心病毒性肝炎研究室北京100039

核苷(酸)类似物是临床上治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染最常用的药物,但长期应用可引发病毒耐药,导致治疗失败。基因变异检测及表型耐药分析是发现和鉴定HBV耐药的基本方法,前者主要是应用基因测序或线性反向探针杂交等方法,检出已知的... 详细信息

核苷(酸)类似物是临床上治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染最常用的药物,但长期应用可引发病毒耐药,导致治疗失败。基因变异检测及表型耐药分析是发现和鉴定HBV耐药的基本方法,前者主要是应用基因测序或线性反向探针杂交等方法,检出已知的病毒耐药相关突变,后者则是在体外细胞水平确定携带有变异基因的HBV毒株对病毒复制力及核苷(酸)类药物敏感性的影响,是鉴定复杂与特殊HBV耐药变异的基本手段。我们通过技术创新,建立了敏感、特异、经济、高效的HBV基因型检测方法,进而建立了可靠的HBV复制力和表型耐药分析方法,广泛应用于临床样本分析,实现了对HBV耐药的早期发现及对新的非典型HBV耐药相关突变株的鉴定。我们近期在核苷(酸)类似物耐药和应答不佳的患者中检测到多种特殊和复杂HBV耐药相关突变,并结合临床资料,进一步对代表性变异株进行病毒复制力和表型耐药分析,取得了多项重要发现:①从大样本中检出和鉴定了多种多重耐药HBV变异株,并发现联合用药可协同抑制多重耐药HBV变异株的体外复制;②HBV rtL229替换可作为补偿变异,恢复拉米夫定耐药变异株rtM204I的病毒复制力;③rtM204Q是一种新的拉米夫定耐药相关突变;④rtA181C+rtL180M+rtM204V与恩替卡韦耐药相关;⑤同一耐药患者血清HBV虽检出耐药变异,但外周血单个核淋巴细胞(PBMCs)中的HBV cccDNA仍以原始野生株为优势种群,提示PBMCs为体内HBV野生株的"存储库",参与HBV肝外感染。上述发现对深入揭示HBV耐药变异的临床特点和发生机制,辅助临床合理制定并优化抗病毒治疗方案具有重要作用。

关键词：肝炎病毒,乙型突变抗药性,病毒表型