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基于HLA-B*35∶01的何首乌致免疫特异质肝损伤易感成分预测

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中国新药杂志 2024年第4期33卷 351-359页

作者：吴承钊高云娟牛明王伽伯母光頔赵旭肖小河成都中医药大学药学院成都611137 中国人民解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100039 中国人民解放军总医院第五医学中心血液病医学部北京100071 首都医科大学中医药学院北京100069 中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039

目的:何首乌致肝损伤与HLA-B*35∶01等位基因密切相关,本研究借助机器学习和分子对接技术初步探索何首乌中潜在的HLA-B*35∶01易感成分。方法:通过检索文献和相关数据库,收集不良反应(ADR)与人类的主要组织相容性复合体(HLA)等位基因具... 详细信息

目的:何首乌致肝损伤与HLA-B*35∶01等位基因密切相关,本研究借助机器学习和分子对接技术初步探索何首乌中潜在的HLA-B*35∶01易感成分。方法:通过检索文献和相关数据库,收集不良反应(ADR)与人类的主要组织相容性复合体(HLA)等位基因具有相关性的药物作为阳性数据集,未发现相关性的作为阴性数据集,利用PaDEL-Descriptor软件计算分子描述符,采用朴素贝叶斯(Na6ve Bayes)构建二分类模型。利用模型预测何首乌中与HLA相关的ADR风险成分,并结合分子对接技术进一步分析其与HLA-B*35∶01蛋白晶体的结合能力以及结合模式。结果:使用Na6ve Bayes算法构建的二分类模型平均准确率(ACC)为0.750,利用模型从何首乌41种成分中识别出了28种可能引起与HLA相关的ADR成分。分子对接结果显示何首乌中10种成分与HLA-B*35∶01均具有较好的结合能力。多肽对接结果分析,反式二苯乙烯苷、大黄素-1-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷3种成分能够使非HLA-B*35∶01呈递肽P1(LPEPLPQGQLTAY)和P2(EECDSELEIKRY)的亲和性提高,并且与P1和P2间具有优势相互作用。结论:研究基于化学描述符构建分类预测模型,并结合分子对接技术预测何首乌中潜在的3种HLA-B*35∶01易感成分,辅助何首乌特异质肝损伤(IDILI)成分研究。

关键词：特异质型肝损伤人类白细胞抗原何首乌预测方法

基于VOSviewer和CiteSpace对中药注射剂类过敏反应研究热点和趋势的可视化分析

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中草药 2024年第3期55卷 907-918页

作者：邓国艳米惠刘红宇欧阳林旗肖小河湖南中医药大学第一附属医院药学部湖南长沙410007 湖南中医药大学药学院湖南长沙410208 中国人民解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100039

目的分析中药注射剂(traditional Chinese medicine injections,TCMIs)致类过敏反应(anaphylatiod reactions,ARs)相关研究文献,了解其研究脉络、热点和发展趋势。方法检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(Wanfang)、Web of Science(WOS)、PubMed数据库中建库至2023年5月1日收录的TCMIs相关ARs的中、英文文献,采用VOSviewer1.6.18绘制核心作者、机构合作及关键词共现网络,运用CiteSpace 5.7.R5进行关键词聚类及突现展示。结果共纳入中文文献190篇,英文文献48篇,文献发文量总体呈波浪式上升又缓慢下降趋势;发表机构以中国中医科学院中药研究所为主,发表文献高达41篇;形成了52位核心作者及梁爱华、易艳等代表性研究团队;研究机构间的合作以中医药大学及附属医院为主;关键词共现与聚类分析显示研究内容侧重于TCMIs相关ARs的作用机制、模型建立、评价方法、检测指标、质量控制;关键词突现分析提示大分子物质、G蛋白偶联受体B2(Mas-related G protein-coupled receptor B2,MRGPRB2)、安全性评价是TCMIs相关ARs未来研究领域的发展趋势。结论TCMIs相关ARs研究热点主要围绕其作用机制、安全性评价展开,体现在TCMIs致ARs成分的筛选、剂量选择及相关通路、受体分析,但此方面研究尚浅,需要借助新的技术手段进行系统挖掘,促进TCMIs相关ARs研究领域的深入发展。

关键词：中药注射剂类过敏反应 CiteSpace VOSviewer 作用机制安全性评价可视化分析

何首乌肝损伤风险的发现、评价与防控策略研究

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Acupuncture and Herbal Medicine 2024年第2期4卷 271-281,I0014,I0015页

作者：涂灿高源柏兆方肖小河王伽伯北京中医药大学北京中医药研究院北京首都医科大学中医药学院北京解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京

近年来,中草药相关的不良反应/事件频繁被报道,尤其针对新发现“有毒”中药的安全性问题,往往难以做出科学的回答并制定有效解决方案。中药由于自身的复杂性及缺乏系统性研究,使得我们对中草药相关肝损伤的成因机制了解有限。因此,破解... 详细信息

近年来,中草药相关的不良反应/事件频繁被报道,尤其针对新发现“有毒”中药的安全性问题,往往难以做出科学的回答并制定有效解决方案。中药由于自身的复杂性及缺乏系统性研究,使得我们对中草药相关肝损伤的成因机制了解有限。因此,破解中草药安全性难题亟需在中药毒性认知及安全风险防控方面实现突破。笔者团队以何首乌肝损伤作为典型范例,基于首创中药药源性肝损伤因果关系评价“整合证据链法”,证实了何首乌致肝损伤的客观真实性。进一步基于团队创新性建立的病证毒理学方法,科学揭示了何首乌肝损伤的物质基础及成因机制,也提出并证实了中药免疫特异质肝损伤“三因致毒”机制假说。在此基础上,阐明了何首乌特异质肝损伤易感人群的病证特征,并筛选发现了多种生物标志物,包括基因标志物HLA-B*35:01、免疫学及代谢组标志物。最后,探索创建了基于易感人群识别、易感物质控制以及个性化用药的“人-药-用”三维风险防控的安全用药策略和方法,为全面揭示“有毒”中药毒副反应科学内涵并建立科学有效的风险防控对策提供了基础。

关键词：何首乌肝损伤因果关系评价机制风险防控

中药安全性评价理论创新与技术突破:病证毒理学

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中国药物警戒 2024年第1期21卷 6-14页

作者：柏兆方湛小燕姚清陈思敏赵旭肖小河解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100029 解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100029 南方医科大学中医药学院广东广州510515 安徽医科大学药学院安徽合肥230031

目的提出病证毒理学理论及方法体系,皆在促进病证毒理学在中药新药开发、中药临床安全性评价以及中药安全精准用药对策制定方面的科学、合理和高效运用,促进中医药事业健康可持续发展。方法结合病证毒理学实践运用情况,全面定义病证毒... 详细信息

目的提出病证毒理学理论及方法体系,皆在促进病证毒理学在中药新药开发、中药临床安全性评价以及中药安全精准用药对策制定方面的科学、合理和高效运用,促进中医药事业健康可持续发展。方法结合病证毒理学实践运用情况,全面定义病证毒理学的外延和内涵,并系统梳理基于病证毒理学的中药安全性研究新理论、新方法和新发现。结果中药毒性主要分为固有毒性和特异质毒性2种类型,由于特异质毒性具有偶发性,易感性和难预测等特点,常规毒理学模式和方法难以评价,为此本团队传承创新中医“有故无殒”毒效思想,2016年首次提出病证毒理学理论和方法,皆在突破常规毒理学模式和方法局限性,科学厘清遗传、体质、疾病和证候等机体因素对中药安全性的影响规律和主次关系,解决中药特异质毒性评价难题。近年来,本团队在不断完善和优化病证毒理学理论和方法体系基础上,以临床真实世界和体内外病证易感模型为主要评价模式,开展了何首乌、补骨脂和淫羊藿等中药及及其相关制剂特异质毒性的易感人发现识别、成因机制解析及风险防控对策研究,破解了系列传统“无毒”中药安全性评价及风险防控难题。结论病证毒理学不仅可以用于特异质毒性中药的易感人群识别、成因机制解析以及风险防控对策研究,还可以用于固有毒性中药的“病(证)-量-时-毒-效”关系以及安全治疗窗研究。病证毒理学创新发展了中药毒理学理论和方法,为中药安全精准用药提供了奠基性理论和技术支撑。

关键词：中药安全性病证毒理学毒性理论体系技术创新

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中药有效性评价新策略新方法:整合证据链法

中国中药杂志 2024年

作者：肖小河罗烨赵旭杨洪军杨忠奇张俊华王忠元唯安王伽伯柏兆方景婧湛小燕王睿林戴爱国唐健元首都医科大学中医药学院湖南中医药大学成都中医药大学附属医院解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所解放军总医院第五医学中心肝病医学部解放军总医院肾脏疾病全国重点实验室北京中医药大学中药学院中国中医科学院广州中医药大学第一附属医院天津中医药大学现代中医药海河实验室中国中医科学院临床基础研究所上海中医药大学附属曙光医院

中药疗效评价问题是长期制约中医药发展壮大及国际化的“卡脖子”问题。该文从医学认知的底层逻辑出发,在系统剖析中西医药诊疗理念、药效物质基础、研发范式、疗效认知和评价模式等方面客观差异的基础上,整合临床经验、实验研究和临床... 详细信息

中药疗效评价问题是长期制约中医药发展壮大及国际化的“卡脖子”问题。该文从医学认知的底层逻辑出发,在系统剖析中西医药诊疗理念、药效物质基础、研发范式、疗效认知和评价模式等方面客观差异的基础上,整合临床经验、实验研究和临床试验的证据要素,首次提出并建立中药有效性评价新策略和方法体系—整合证据链法(integrated evidence chainbased effectiveness evaluation of traditional Chinese medicine, i EC-Eff),形成中药有效性“临床经验-实验研究-临床试验”一体化评价与确证模式。初步应用研究显示,该方法可使中药特别是流传千年、有口皆碑、至今临床常用的经典名方的有效性评价等级得到科学提升,使其有效性证据等级能够更加客观地反映其临床价值和地位,突破了当今中药有效性评价以RCT为唯一“金标准”的局面及局限,为破解中药有效性评价难题提供了具有原创性和引领性的策略和方法,为建立中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系提供了具有可操作性的新工具。该方法可用于中医药经典名方有效性评价、中药新药研发、上市后中成药有效性再评价等,亦可供国家医保药物目录、国家基本药物目录等中药品种遴选参考。

关键词：中药有效性评价策略评价方法底层逻辑整合证据链循证医学

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特异质型药物性肝损伤体内评价模型研究进展

中国药物警戒 2024年第1期21卷 33-39页

作者：高源石伟肖小河柏兆方王伽伯首都医科大学中医药学院北京100069 中国人民解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100039 中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039 北京中医药大学生命科学学院北京102401

目的总结特异质型药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)的评价研究进展,以期为IDILI评价和临床风险防控提供依据。方法从动物模型、数理模型、细胞模型等多方面论述IDILI模型的研究进展。结果与结论目前关于ID... 详细信息

目的总结特异质型药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)的评价研究进展,以期为IDILI评价和临床风险防控提供依据。方法从动物模型、数理模型、细胞模型等多方面论述IDILI模型的研究进展。结果与结论目前关于IDILI机制研究取得了长足进展,并形成了线粒体损伤、免疫炎症、免疫稳态失衡、基因多态性等多种机制假说,并且针对部分假说建立了病证模型用于多种药物IDILI的评价研究。本课题组基于新发现“有毒”中药特异质肝损伤特点,提出了中药“病证毒理学”评价模式和方法,在此基础上证实了何首乌等中药的特异质肝损伤问题,并提出了中药特异质肝损伤免疫应激“三因致毒”机制假说,较好地阐释了中药IDILI发病特点和机制。

关键词：特异质型药物性肝损伤机制假说中药病证毒理学病证模型线粒体损伤模型免疫炎症模型三因致毒

改良型富血小板纤维蛋白/壳聚糖温敏水凝胶对糖尿病大鼠全层皮肤缺损创面愈合的影响

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中华烧伤与创面修复杂志 2024年第5期40卷 451-460页

作者：荀浩怡苏小薇胡方超刘翔宇吴育寿刘甜孙冉段红杰迟云飞柴家科解放军总医院研究生院北京100853 解放军总医院第四医学中心全军烧伤研究所北京100048 河北北方学院张家口075132

目的制备改良型富血小板纤维蛋白(A-PRF)/壳聚糖温敏水凝胶(以下简称复合水凝胶)并探讨复合水凝胶对糖尿病大鼠全层皮肤缺损创面愈合的作用。方法该研究为实验研究。成功制备具有多孔网状结构及温敏特性的含质量浓度为10、15、20、50、1... 详细信息

目的制备改良型富血小板纤维蛋白(A-PRF)/壳聚糖温敏水凝胶(以下简称复合水凝胶)并探讨复合水凝胶对糖尿病大鼠全层皮肤缺损创面愈合的作用。方法该研究为实验研究。成功制备具有多孔网状结构及温敏特性的含质量浓度为10、15、20、50、100 g/L A-PRF的复合水凝胶。取6~8周龄雄性SD大鼠,通过腹腔注射链脲佐菌素成功制造糖尿病大鼠模型,并在每只大鼠背部制造4个全层皮肤缺损创面(最终36只大鼠成功造模)。将每只大鼠3个创面分别作为空白组(不进行药物干预)、阳性对照组(滴加重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子凝胶)、壳聚糖水凝胶组(滴加壳聚糖水凝胶溶液)。取其中30只大鼠,将每只大鼠剩余的1个创面共30个创面分为10、15、20、50、100 g/L复合水凝胶组,每组6个创面,分别滴加含10、15、20、50、100 g/L A-PRF的复合水凝胶溶液;取剩余6只大鼠,于每只大鼠剩余的1个创面滴加含100 g/L A-PRF的复合水凝胶溶液。伤后14 d,取其中1个创面滴加含100 g/L A-PRF的复合水凝胶溶液的6只大鼠,行苏木精-伊红(HE)染色,观察大鼠心、肝、脾、肺和肾等炎症、出血或坏死情况;伤后10 d,取其中1个创面滴加含15 g/L A-PRF的复合水凝胶溶液的6只大鼠,采用激光血流成像系统观测4组创面血流灌注量(样本数为6)。伤后7、14 d,计算8组创面愈合率。伤后14 d,取8组创面组织,分别行HE、Masson染色,观察新生上皮形成和胶原生成情况;采用免疫组织化学法检测CD31、血管内皮生长因子A(VEGFA)的阳性表达情况并计算阳性面积百分比;采用蛋白质印迹法检测CD31、VEGFA的蛋白表达;采用实时荧光定量反转录PCR法检测CD31、VEGFA的mRNA表达(样本数均为4)。结果伤后14 d,6只大鼠心、肝、脾、肺、肾中均未观察到明显的炎症、出血或坏死。伤后10 d,15 g/L复合水凝胶组创面血流灌注量明显多于空白组、阳性对照组、壳聚糖水凝胶组(P值均<0.05)。伤后7、14 d,空白组创面愈合率分别为(26.0±8.9)%、(75.0±1.8)%,均分别明显低于阳性对照组、壳聚糖水凝胶组及10、15、20、50、100 g/L复合水凝胶组的(45.8±3.2)%、(49.8±3.7)%、(51.2±2.9)%、(68.5±2.4)%、(68.8±1.5)%、(72.7±2.1)%、(75.0±3.7)%及(79.1±1.9)%、(77.2±1.7)%、(82.3±1.3)%、(89.6±1.9)%、(89.8±1.3)%、(87.3±1.1)%、(87.9±1.3)%(P<0.05);阳性对照组、壳聚糖水凝组、10 g/L复合水凝胶组创面愈合率均明显低于15、20、50、100 g/L复合水凝胶组(P<0.05)。伤后14 d,15、20、50、100 g/L复合水凝胶组创面上皮化程度较其他4组创面更高、新生微血管情况更好,胶原数量更多且排列更整齐。伤后14 d,阳性对照组创面CD31、VEGFA及壳聚糖水凝胶组创面VEGFA阳性面积百分比均明显高于空白组(P<0.05),10 g/L复合水凝胶组创面VEGFA阳性面积百分比明显高于空白组、壳聚糖水凝胶组、阳性对照组(P值均<0.05),15、20、50、100 g/L复合水凝胶组创面CD31、VEGFA阳性面积百分比均明显高于空白组、阳性对照组、壳聚糖水凝胶组、10 g/L复合水凝胶组(P<0.05)。伤后14 d,壳聚糖水凝胶组、阳性对照组、10 g/L复合水凝胶组创面组织中CD31、VEGFA蛋白和mRNA表达均明显高于空白组(P<0.05),10 g/L复合水凝胶组创面组织中VEGFA蛋白表达明显高于阳性对照组(P<0.05)和CD31、VEGFA mRNA表达均明显高于阳性对照组、壳聚糖水凝胶组(P<0.05),15、20、50、100 g/L复合水凝胶组创面组织中CD31、VEGFA蛋白和mRNA表达均明显高于空白组、阳性对照组、壳聚糖水凝胶组、10 g/L复合水凝胶组(P<0.05),壳聚糖水凝胶组创面组织中CD31、VEGFA的mRNA表达均明显低于阳性对照组(P<0.05)。结论复合水凝胶生物安全性高,可改善创面血流灌注,有效促进创面组织中血管和胶原生成,从而促进糖尿病大鼠全层皮肤缺损创面愈合;15 g/L为复合水凝胶中A-PRF的较优使用质量浓度。

关键词：生物相容性材料水凝胶糖尿病创面修复改良型富血小板纤维蛋白

鼠尾草酚抑制巨噬细胞NLRP3/IL-1β 通路活化对口腔鳞癌细胞迁移和侵袭的影响研究

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中华老年口腔医学杂志 2024年第2期22卷 77-83页

作者：董铭李俊杰李慧湛小燕柏兆方吴高义佳木斯大学口腔医学院 154002 解放军总医院第五医学中心肝病医学部北京100039 解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100039

目的旨在探讨巨噬细胞中NLRP3/IL-1β通路对口腔鳞癌细胞迁移和侵袭的影响及鼠尾草酚对这一过程的调控作用。方法qRT-PCR,Western Blot,ELISA法检测口腔鳞癌细胞与巨噬细胞串扰对巨噬细胞NLRP3炎症小体激活及IL-1β释放的影响;Transwel... 详细信息

目的旨在探讨巨噬细胞中NLRP3/IL-1β通路对口腔鳞癌细胞迁移和侵袭的影响及鼠尾草酚对这一过程的调控作用。方法qRT-PCR,Western Blot,ELISA法检测口腔鳞癌细胞与巨噬细胞串扰对巨噬细胞NLRP3炎症小体激活及IL-1β释放的影响;Transwell以及qRT-PCR实验检测不同浓度IL-1β对于口腔鳞癌细胞迁移和侵袭能力的影响;ELISA实验检测鼠尾草酚对于串扰引起巨噬细胞NLRP3炎症小体激活及IL-1β释放的影响;Transwell实验检测鼠尾草酚通过影响串扰引起的口腔鳞癌细胞迁移和侵袭能力的改变;CCK8实验检测鼠尾草酚培养口腔鳞癌细胞系Cal-27和单核巨噬细胞系THP-1的毒性作用。结果口腔鳞癌细胞与巨噬细胞串扰导致巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活,IL-1β释放;Transwell实验结果表明,IL-1β以剂量依赖性的方式促进口腔鳞癌细胞迁移和侵袭;鼠尾草酚以剂量依赖性的方式抑制着串扰引起的巨噬细胞NLRP3炎症小体激活与IL-1β释放,且40μM浓度的鼠尾草酚显著抑制被串扰增强的口腔鳞癌细胞迁移和侵袭能力;CCK8实验结果表明0~100μM浓度的鼠尾草酚对于Cal-27和THP-1细胞均无毒性。结论本研究证明口腔鳞癌细胞与巨噬细胞的串扰可以促进巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活与IL-1β释放,进而显著增强口腔鳞癌细胞的迁移和侵袭能力;鼠尾草酚通过抑制巨噬细胞NLRP3/IL-1β通路的激活与IL-1β释放,抑制口腔鳞癌细胞的迁移和侵袭。

关键词：口腔鳞癌迁移侵袭巨噬细胞 NLRP3炎症小体

术前丙氨酸氨基转移酶与天冬氨酸氨基转移酶比值作为胰腺癌根治性胰十二指肠切除术预后标志物的临床研究

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中华肝胆外科杂志 2024年第2期30卷 124-129页

作者：李明泰崔成昊王砚伟刘哲梁雨荣解放军医学院研究生院北京100853 解放军总医院第一医学中心肝胆胰外科医学部、解放军总医院肝胆外科研究所、全军数字肝胆外科重点实验室北京100853

目的评估天冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶比值(DRR)对于接受根治性胰十二指肠切除术的胰腺导管腺癌(PDAC)患者术后总生存的预测价值。方法回顾性分析2015年1月至2020年12月于解放军总医院行根治性胰十二指肠切除术且术后病理诊断... 详细信息

目的评估天冬氨酸氨基转移酶与丙氨酸氨基转移酶比值(DRR)对于接受根治性胰十二指肠切除术的胰腺导管腺癌(PDAC)患者术后总生存的预测价值。方法回顾性分析2015年1月至2020年12月于解放军总医院行根治性胰十二指肠切除术且术后病理诊断为PDAC的137例患者临床资料,其中男性97例,女性40例,年龄(58±10)岁。根据DRR最佳生存风险截断值将患者分组,比较关键临床病理指标的组间差异。采用Kaplan-Meier法进行生存分析,生存率比较采用log-rank检验。采用多因素Cox分析评估影响预后的危险因素。结果将137例PDAC患者依据DRR最佳截断值1.1分为两组:DRR≥1.1为高DRR组(n=29);DRR<1.1为低DRR组(n=108)。低DRR组患者累积生存率优于高DRR组,差异有统计学意义(P=0.003)。多因素Cox回归分析结果显示,DRR≥1.1(HR=2.485,95%CI:1.449~4.261,P=0.001)、术前胆道引流(HR=1.845,95%CI:1.030~3.306,P=0.039)、淋巴结转移N2分期(HR=2.240,95%CI:1.123~4.470,P=0.022)、高级别肿瘤分化(HR=2.001,95%CI:1.279~3.129,P=0.002)、脉管内癌栓(HR=2.240,95%CI:1.123~4.470,P=0.022)是接受根治性胰十二指肠切除的PDAC患者总生存期差的危险因素。结论DRR对于接受根治性胰十二指肠切除术的PDAC患者术后总生存具有预测价值,DRR≥1.1是PDAC患者术后总生存差的危险因素。

关键词：胰腺肿瘤胰十二指肠切除术天冬氨酸氨基转移酶丙氨酸氨基转移酶总生存期