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结直肠癌病理研究五十年:世界与中国

科学通报 2024年

作者：来茂德浙江大学医学院病理学与病理生理学系浙江大学医学院附属邵逸夫医院病理科

五十年来,结直肠癌病理学发展经历了组织病理学类型的确定,分子改变特征的解析,分子检测指导个体化治疗和液体活检引导动态治疗4个阶段.常规手术切除标本和内镜黏膜下剥离术/内镜黏膜下切除术标本规范的病理检查和诊断是临床治疗的基础... 详细信息

五十年来,结直肠癌病理学发展经历了组织病理学类型的确定,分子改变特征的解析,分子检测指导个体化治疗和液体活检引导动态治疗4个阶段.常规手术切除标本和内镜黏膜下剥离术/内镜黏膜下切除术标本规范的病理检查和诊断是临床治疗的基础.目前对微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI), ras、Braf、PIK3CA、cmet等突变, HER2扩增或突变和ALK、NTRK融合基因表达的检测,可以指导病人的个体化治疗,获得最佳的临床结果.右半结肠癌、左半结肠癌和直肠癌在发生机制、预后和药物治疗反应上不同.依据三分类详细的临床观察和分层治疗,将使结直肠癌个体化治疗更精细化.肝转移是晚期结直肠癌治疗的关键问题,转移的分子机制阐释和干预,需要多学科的共同探索.肿瘤病人的分子分层、循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)、单细胞测序和空间组学、类器官和人工智能(artificial intelligence, AI)辅助诊断应用是近期研究的热点.基于多组学方法,高频微卫星不稳定性病人的分层研究和微卫星稳定病人的转化研究,是目前亟须深入研究的课题,使更多病人从免疫治疗中获益而又避免治疗的毒性和超进展.以ctDNA检测为主要手段的液体活检,能帮助确定微小残留病变(minimal residual disease, MRD),并指导临床实施动态治疗,使晚期结直肠癌转化为一种慢性病.单细胞测序和空间组学为我们更好地认识肿瘤微环境和时空异质性提供了新的手段.类器官作为一个“活的生物银行”对测试新的治疗方法提供可能. AI技术的应用使我们看到,可以用更简便的方法来对病人进行分层,并实施个体化治疗.这种分层的基础是分子改变所呈现的形态学表型改变.因此AI辅助病理诊断和分型将使病理学进入一个新的阶段.

关键词：病理学结直肠癌分子诊断分子分型

重视葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎模型的病理学评价

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中国药学杂志 2024年第17期 1553-1557页

作者：来茂德浙江大学医学院病理学与病理生理学系浙江大学附属邵逸夫医院病理科

化学诱导小鼠结肠炎模型是人类炎症性肠病最常用的动物模型，其中葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型应用最广。在葡聚糖硫酸钠诱导模型制备中，不同浓度的葡聚糖硫酸钠、不同品系的小鼠，在不同小鼠的肠段所呈现的病变严重程度不一样。因此，取某一肠段的样本进行病理学评价是不合理的，应该将整个大肠制成“瑞士卷”,分上段、中段和下段结肠全面评价病理改变。肛管病变严重，应该单独评价。全面正确评价肠道病变，才能正确评价药物的治疗效果。

关键词：炎症性肠病溃疡性结肠炎克罗恩病动物模型葡聚糖硫酸钠病理学评价

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代谢重编程对腹主动脉瘤的影响

生理学报 2024年第3期76卷 457-474页

作者：王歌王美丽首都医科大学基础医学院生理学与病理生理学系北京100069

腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)早期起病隐匿,急性破裂时常危及患者生命。目前,AAA缺乏有效的药物治疗手段,深入探索其发病机制成为解决问题的关键。代谢重编程是细胞为满足自身物质和能量需要而改变代谢模式的过程,主要包... 详细信息

腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)早期起病隐匿,急性破裂时常危及患者生命。目前,AAA缺乏有效的药物治疗手段,深入探索其发病机制成为解决问题的关键。代谢重编程是细胞为满足自身物质和能量需要而改变代谢模式的过程,主要包括糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢三个方面,其在心血管疾病尤其是AAA中的调节作用近年来备受关注。本文聚焦近年血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)和巨噬细胞的代谢重编程对AAA发生、发展的影响的研究进展,特别是其在VSMCs凋亡和表型转化、细胞外基质重塑、氧化应激和炎症反应等主要病理过程中的作用,以期从代谢角度为AAA的机制研究和临床治疗提供新思路。

关键词：腹主动脉瘤代谢重编程血管平滑肌细胞巨噬细胞

高脂饮食对空间学习记忆功能的影响及齿状回N-甲基-D-天冬氨酸受体的调节作用

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食品科学 2024年

作者：刘桦映董薇张子涵李英顺金清华延边大学医学院生理学与病理生理学教研室

为探究长期高脂饮食（highfatdiet，HFD）对发育期大脑学习记忆功能的影响及机制，本研究以刚断奶的大鼠为实验对象，进行长达12周的HFD（45%脂肪），观察大鼠的体重及血脂和血糖水平，通过Morris水迷宫检测大鼠的空间学习和记忆能力；... 详细信息

为探究长期高脂饮食（highfatdiet，HFD）对发育期大脑学习记忆功能的影响及机制，本研究以刚断奶的大鼠为实验对象，进行长达12周的HFD（45%脂肪），观察大鼠的体重及血脂和血糖水平，通过Morris水迷宫检测大鼠的空间学习和记忆能力；蛋白免疫印迹法检测海马齿状回（dentategyrus，DG）区磷酸化（phosphorylated，p-）的钙/钙调素依赖性蛋白激酶II(Ca2+/calmodulindependentproteinkinaseII， CaMKII)和环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein，CREB），以及神经炎症因子的表达，用蛋白免疫印迹法和免疫组织化学染色法观察DG区小胶质细胞标志物的表达，并通过微量注射系统往海马DG区注射N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体阻断剂MK-801，观察DG的NMDA受体在上述改变中的作用。结果表明，与对照（control，CON）组比较，长期HFD诱发大鼠出现肥胖体态，即食源性肥胖（diet-inducedobesity， DIO）；与CON组比较，DIO组和DIO大鼠DG区注射MK-801（DIO+MK）组的体重及血清中的甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白的水平均显著增加；Morris水迷宫训练结果显示，与CON组比较，DIO组大鼠空间学习记忆功能损伤，而DG区微量注射MK-801可缓解上述损伤；与CON组比较，DIO组大鼠DG区的p-CaMKII和p-CREB的表达显著降低，而离子钙结合衔接分子1（ionized calcium binding adapter molecule 1， Iba1）、白介素-6（interleukin-6， IL-6）和白介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）的表达却显著增加，且往海马DG区微量注射MK-801可反转上述变化。综上所述，长期HFD诱发大鼠的肥胖体态及神经炎症反应，并造成空间学习记忆功能损伤，而阻断海马DG区的NMDA受体通过提高CaMKII-CREB通路活性和减少神经炎症反应，改善DIO大鼠的空间学习和记忆损伤。本研究可为合理膳食及探明不良饮食习惯诱发的DIO影响记忆功能的机制提供理论依据。

关键词：高脂饮食食源性肥胖空间学习和记忆齿状回 N-甲基-D-天冬氨酸受体

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miR-124在抑郁症中的作用机制

生物化学与生物物理进展 2024年第6期51卷 1316-1326页

作者：薛燕李德珠谢慧莹蒋传邈张俊芳宁波大学医学部浙江省病理生理学技术研究重点实验室宁波315211 宁波大学附属康宁医院宁波315201

抑郁症是世界范围内最常见的精神疾病之一,发病机制复杂,研究仍处于探索阶段。微RNA(miRNA)作为表观遗传机制的重要调控因子,在抑郁症的发生发展中起着重要作用。miR-124是神经系统中表达最丰富的miRNA之一,参与了神经元分化、小胶质细... 详细信息

抑郁症是世界范围内最常见的精神疾病之一,发病机制复杂,研究仍处于探索阶段。微RNA(miRNA)作为表观遗传机制的重要调控因子,在抑郁症的发生发展中起着重要作用。miR-124是神经系统中表达最丰富的miRNA之一,参与了神经元分化、小胶质细胞激活等生物事件。近年研究表明,miR-124在抑郁症患者和动物模型中表达异常,并参与了病理生理机制。然而,miR-124的表达异常情况及其相关机制的研究结果是较复杂的、甚至矛盾的。故本文对此进行梳理,总结了miR-124在抑郁症中的研究进展。

关键词：抑郁症 miR-124 海马糖皮质激素受体神经发生神经炎症

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去泛素化酶在肾细胞癌中的作用

生物化学与生物物理进展 2024年第2期51卷 276-299页

作者：罗霞金晓锋宁波大学医学部生物化学与分子生物学系浙江省病理生理学技术研究重点实验室宁波315211

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是成人肾脏的原发性恶性肿瘤。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitinproteasome system,UPS)对控制蛋白质水平和调节生理病理过程至关重要。去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)是UPS的关键成分,特别是从靶蛋... 详细信息

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是成人肾脏的原发性恶性肿瘤。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitinproteasome system,UPS)对控制蛋白质水平和调节生理病理过程至关重要。去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)是UPS的关键成分,特别是从靶蛋白中去除泛素链,通过严格调节正常生理学中泛素化和去泛素化之间的平衡,对蛋白质稳态和质量控制显示出至关重要的作用。越来越多的研究表明,功能异常的DUBs与RCC的进展和转移有关。根据底物的不同,一些DUB可能会抑制RCC,而另一些则促进。本文综述了RCC相关DUB的最新研究进展,描述了其分类、功能作用,总结了DUB在RCC中的作用和作用机制,并讨论了靶向DUBs用于癌症治疗。

关键词：肾细胞癌泛素-蛋白酶体系统去泛素化酶

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结直肠癌分子分型与免疫治疗和靶向治疗

临床与实验病理学杂志 2024年第6期40卷 561-566页

作者：袁之俊来茂德浙江大学医学院病理学和病理生理学系/浙江大学医学院邵逸夫医院病理科杭州310058

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球常见的恶性肿瘤之一,发病率和病死率呈上升趋势。2022年中国CRC的新发人数多达51.7万例,仅次于肺癌[1]。初诊的CRC患者中Ⅳ期病例可占18.3%,5年生存率仅为14%。对于晚期患者,化疗联合EGFR/VEGF抑... 详细信息

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球常见的恶性肿瘤之一,发病率和病死率呈上升趋势。2022年中国CRC的新发人数多达51.7万例,仅次于肺癌[1]。初诊的CRC患者中Ⅳ期病例可占18.3%,5年生存率仅为14%。对于晚期患者,化疗联合EGFR/VEGF抑制剂的治疗模式已被普遍认同。若标准方案治疗失败,后线治疗阶段中常规可选择的药物非常有限。

关键词：结直肠癌分子分型免疫治疗靶向治疗

对我国生物医学和实验动物科学及科研伦理工作边界的认识和建议

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中国比较医学杂志 2024年第1期34卷 114-120页

作者：徐国恒北京大学医学部实验动物科学部北京100191 北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系北京100191

基于现代医学和实验动物科学发展长期遭受动物福利权益主义势力羁绊影响的历史和现状,结合我国的相关现实情况,呼吁和建议我国实验动物工作者、使用实验动物的科研工作者思考辨识我们的专业工作边界:第一,不组织不参与源于动物福利权益... 详细信息

基于现代医学和实验动物科学发展长期遭受动物福利权益主义势力羁绊影响的历史和现状,结合我国的相关现实情况,呼吁和建议我国实验动物工作者、使用实验动物的科研工作者思考辨识我们的专业工作边界:第一,不组织不参与源于动物福利权益主义倡导的所谓世界动物日或实验动物日活动;第二,不组织不参与源于日本特殊鬼神文化相关的所谓动物慰灵碑活动。这两种活动与生物医学、实验动物科学及科研伦理的专业内容无任何交集,本质上是反医学和反对实验动物科学的,更与中华传统文化格格不入。第三,坚持医学和实验动物科学发展观,辨别动物福利权益主义观点主张,厘清与民间动物福利权益活动的界限,推进实验动物使用与管理及科研伦理工作科学化,支持我国生物医学研究发展。

关键词：实验动物科学实验动物使用与管理专业边界动物福利动物权益主义

牙龈卟啉单胞菌对牙龈上皮细胞调控作用的研究进展

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生理科学进展 2024年

作者：袁淑峥丛馨北京大学基础医学院生理学与病理生理学系

牙周炎（periodontitis）是一种常见的口腔疾病，是成年人牙齿缺失的主要原因。牙龈上皮组织是抵御外界侵袭的第一道防线，牙周炎的发生发展与多种致病菌侵袭破坏牙龈上皮组织密切相关。已有研究表明，牙周炎致病菌通过一系列毒力因子... 详细信息

牙周炎（periodontitis）是一种常见的口腔疾病，是成年人牙齿缺失的主要原因。牙龈上皮组织是抵御外界侵袭的第一道防线，牙周炎的发生发展与多种致病菌侵袭破坏牙龈上皮组织密切相关。已有研究表明，牙周炎致病菌通过一系列毒力因子，破坏牙龈上皮组织，侵入深层组织，并引发炎症反应。其中，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是牙周炎的主要致病菌。本文将从牙龈卟啉单胞菌对牙龈上皮的调控进行综述，以期为牙周炎的治疗提供参考。

关键词：牙周炎牙龈卟啉单胞菌先天免疫上皮屏障炎症反应