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IL-18/IL-18BP介导NK-92MI细胞杀伤GTKO猪内皮细胞的初步研究

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器官移植 2023年第1期14卷 75-82页

作者：孟强张文杰吴伟康牛坤伟杨龙张玄陶开山空军军医大学西京医院肝胆外科西安710032

目的探讨白细胞介素(IL)-18/IL-18结合蛋白(BP)介导自然杀伤(NK)-92MI细胞杀伤α-1,3-半乳糖基转移酶(GGTA1)基因敲除(GTKO)猪内皮细胞的效应及可能机制。方法将NK-92MI细胞分为NK组、NK+IL-18组、NK+GTKO组、IL-18+NK+GTKO组和IL-18+IL-18BP+NK+GTKO组,采用实时定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)检测NK-92MI细胞中炎症相关基因的信使核糖核酸(mRNA)表达,乳酸脱氢酶(LDH)法检测NK-92MI细胞对GTKO猪内皮细胞的杀伤效应,脱氧核糖核酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)法检测GTKO猪内皮细胞的凋亡情况,蛋白质印迹法检测具有杀伤效应的蛋白和凋亡相关蛋白的表达。结果与NK组、NK+IL-18组以及NK+GTKO组比较,IL-18+NK+GTKO组NK-92MI细胞中干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-8、IL-3、IL-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的mRNA表达水平均升高,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。与IL-18+NK+GTKO组比较,IL-18+IL-18BP+NK+GTKO组NK-92MI细胞中IFN-γ、TNF-α、IL-8、IL-3、IL-6和GM-CSF的mRNA表达水平均降低,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。与NK+GTKO组相比,IL-18+NK+GTKO组NK-92MI细胞中穿孔素、颗粒酶B和IFN-γ蛋白表达水平均升高,NK-92MI细胞对GTKO猪内皮细胞的杀伤率增加,GTKO猪内皮细胞凋亡率增加,GTKO猪内皮细胞中B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)相关X蛋白(Bax)/Bcl-2和裂解半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cleaved Caspase)-3/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)-3的比例均升高,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。与IL-18+NK+GTKO组比较,IL-18+IL-18BP+NK+GTKO组穿孔素、颗粒酶B、IFN-γ蛋白表达水平均降低,NK-92MI细胞对GTKO猪内皮细胞的杀伤率降低,GTKO猪内皮细胞凋亡率下降,GTKO猪内皮细胞中Bax/Bcl-2和cleaved Caspase-3/Caspase-3的比例均下降,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。结论IL-18BP可阻断IL-18诱导的NK-92MI细胞中炎症相关基因表达和NK-92MI细胞杀伤GTKO猪内皮细胞的效应。

关键词：白细胞介素-18 白细胞介素-18结合蛋白异种肝移植自然杀伤细胞凋亡 α-1 3-半乳糖基转移酶(GGTA1) 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase) 穿孔素颗粒酶B

小檗碱对肝癌细胞活性与增殖能力的影响及其机制

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解放军医学杂志 2023年第6期48卷 653-662页

作者：吴文龙王权成孟强张玄窦科峰空军军医大学西京医院肝胆外科陕西西安710032

目的探讨小檗碱(BBR)对肝癌细胞的活性与增殖能力的影响及其机制。方法取正常人肝细胞MIHA和人肝癌细胞Hep3B、HepG2,设置对照组与0、12.5、25、50μmol/L BBR组,采用CCK-8实验、克隆形成实验探究无糖环境下BBR对MIHA、Hep3B、HepG2细... 详细信息

目的探讨小檗碱(BBR)对肝癌细胞的活性与增殖能力的影响及其机制。方法取正常人肝细胞MIHA和人肝癌细胞Hep3B、HepG2,设置对照组与0、12.5、25、50μmol/L BBR组,采用CCK-8实验、克隆形成实验探究无糖环境下BBR对MIHA、Hep3B、HepG2细胞活性及克隆形成的影响;SYTOX荧光染色检测细胞死亡情况;流式细胞术检测BBR孵育后肝癌细胞活性氧(ROS)水平的变化;Western blotting检测BBR孵育后Nrf2及其相关蛋白的变化;将蛋白酶体抑制剂MG132及蛋白合成抑制剂环己酰胺(CHX)与BBR共同孵育,研究其对Nrf2蛋白的影响;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测BBR孵育后Hep3B细胞的Nrf2及HO-1在基因水平的变化;于裸鼠皮下注射Hep3B细胞,构建裸鼠成瘤模型,在BBR组及对照组裸鼠腹腔分别注射BBR或等量生理盐水,观察BBR在体内对肿瘤生长的影响。HE及免疫组化染色研究在体内环境BBR对Nrf2及相关蛋白的影响。结果无糖环境下BBR孵育后,肝癌细胞Hep3B、HepG2的活性逐渐下降(P<0.05),正常肝细胞MIHA的活性无明显变化。BBR可以抑制肝癌细胞克隆形成,促进肝癌细胞死亡,并且呈浓度依赖性(P<0.05)。BBR孵育后,肝癌细胞的ROS水平增高,Nrf2、HO-1、c-Myc蛋白水平降低,而Keap1蛋白无明显变化;GSK3β基本不变,P-GSK3β(Ser9)降低,P-GSK3β(Tyr216)增高。MG132可以明显逆转BBR引起的肝癌细胞Nrf2蛋白的降低;CHX则可以增强BBR引起的肝癌细胞Nrf2蛋白的降低。BBR孵育后,Nrf2 mRNA水平增高,HO-1 mRNA水平降低(P<0.05)。BBR在裸鼠体内可以明显抑制Hep3B细胞生长。注射BBR后,肿瘤组织坏死增多,肿瘤内Nrf2及c-Myc降低,而Keap1基本不变。结论BBR可以抑制肝癌细胞的活性及增殖能力,促进其死亡;体内注射BBR后可以显著抑制肿瘤细胞生长,导致肿瘤细胞坏死增多,其作用机制可能是BBR通过非Keap1依赖的Nrf2/GSK3β通路导致Nrf2蛋白通过泛素-蛋白酶体系统降解,从而降低肿瘤细胞的抗氧化应激能力,引起肝癌细胞死亡。

关键词：肝细胞癌小檗碱 Nrf2 GSK3β

异种肝移植的探索之路：从科学研究走向临床应用

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器官移植 2024年

作者：李霄曹薇薇余良空军军医大学西京医院综合外科空军军医大学西京医院检验科空军军医大学西京医院信息科

随着手术技术进步及围手术期管理水平提升，器官移植受者及移植物存活率显著提高，供器官短缺已成为限制器官移植进一步发展的主要障碍。近期，以基因修饰猪为供体的异种肾移植和异种心脏移植已进入临床试验并取得了不错的效果，异种移... 详细信息

随着手术技术进步及围手术期管理水平提升，器官移植受者及移植物存活率显著提高，供器官短缺已成为限制器官移植进一步发展的主要障碍。近期，以基因修饰猪为供体的异种肾移植和异种心脏移植已进入临床试验并取得了不错的效果，异种移植再一次成为生物医学研究的热点。与心脏和肾脏相比，基因修饰猪的肝脏在非人灵长类动物体内的存活时间还比较短，且实验结果差异性较大，尚不具备进入临床试验的条件。因此，本文从术式选择、凝血功能障碍和急性血管性排斥反应3个方面，总结目前异种肝移植的研究进展，讨论阻碍异种肝移植进入临床试验的主要问题及可能的解决策略，以期为异种肝移植从科学研究走向临床提供参考。

关键词：异种移植肝移植供者短缺基因修饰猪全肝移植辅助性肝移植凝血功能障碍急性血管性排斥反应

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临床异种器官移植十大问题的思考

器官移植 2022年第4期13卷 411-416页

作者：窦科峰张玄空军军医大学西京医院肝胆外科西安710032

供者短缺是影响器官移植发展的一大难题,而异种器官移植可能是解决这一难题的有效途径。随着基因编辑技术的发展以及新型免疫抑制剂的研发,异种器官移植领域取得了许多突破性的进展,但大多数研究目前仍处于临床前阶段。近期,世界首例基... 详细信息

供者短缺是影响器官移植发展的一大难题,而异种器官移植可能是解决这一难题的有效途径。随着基因编辑技术的发展以及新型免疫抑制剂的研发,异种器官移植领域取得了许多突破性的进展,但大多数研究目前仍处于临床前阶段。近期,世界首例基因编辑猪到人心脏移植的成功极大地鼓舞了科研工作者。但临床异种器官移植仍面临很多重要问题,包括克服排斥反应、控制炎症反应、调节凝血紊乱、提高移植物生理相容性、重视种间感染风险、优化免疫抑制方案、筛选供体基因编辑类型、选择适宜受者人群、完善异种移植指南、明确大众认可度等,本文就以上十大问题进行总结,以期为促进异种器官移植的临床应用提供参考。

关键词：异种移植基因编辑排斥反应炎症反应凝血紊乱生理相容性种间感染免疫抑制方案

继往开来创新发展——空军军医大学第一附属医院(西京医院)烧伤与皮肤外科发展历程

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中华损伤与修复杂志（电子版） 2021年第3期16卷 194-196页

作者：胡大海空军军医大学第一附属医院(西京医院)烧伤与皮肤外科全军烧伤中心西安710032

空军军医大学第一附属医院(西京医院)烧伤与皮肤外科由著名医学家汪良能教授于1955年创建,当时为烧伤整形外科,是全国最早成立的烧伤整形专业科室之一。成立初期,科室仅有床位7张,面积不足200m^(2)。岁月如梭,66个春秋记载着几代创业者... 详细信息

空军军医大学第一附属医院(西京医院)烧伤与皮肤外科由著名医学家汪良能教授于1955年创建,当时为烧伤整形外科,是全国最早成立的烧伤整形专业科室之一。成立初期,科室仅有床位7张,面积不足200m^(2)。岁月如梭,66个春秋记载着几代创业者的光辉奋斗历程,披荆克难、笃志求学,敬业善守、救死扶伤,科室在不断前行中发展、壮大,为祖国烧伤事业贡献着积极力量。

关键词：西京医院军医大学专业科室皮肤外科烧伤整形汪良能医学家第一附属医院

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大鼠原位肝移植解剖重建研究进展

器官移植 2024年第3期15卷 469-473页

作者：吴伟康李霄王旭丹丁睿陶开山空军军医大学西京医院肝胆胰脾外科西安710032

大鼠肝移植模型的构建,为解决临床肝移植术后并发症及围手术期治疗等问题提供了理想的动物模型。随着对大鼠肝移植模型建立的深入研究,逐渐形成了经典的“二袖套”法。然而,在移植手术过程中,手术视野差、血管扭转、胆道损伤和无肝期较... 详细信息

大鼠肝移植模型的构建,为解决临床肝移植术后并发症及围手术期治疗等问题提供了理想的动物模型。随着对大鼠肝移植模型建立的深入研究,逐渐形成了经典的“二袖套”法。然而,在移植手术过程中,手术视野差、血管扭转、胆道损伤和无肝期较长等问题仍是传统方法无法避免的。目前国内外大鼠肝移植模型改进方式主要围绕肝上下腔静脉、门静脉、肝下下腔静脉和胆管这4个重要解剖结构的重建展开。为此,本文就肝上下腔静脉、门静脉、肝下下腔静脉和胆管重建领域的最新进展进行整理总结,以便为大鼠肝移植模型的构建提供参考,促进肝移植技术的进一步发展。

关键词：原位肝移植大鼠血管吻合磁环吻合肝上下腔静脉门静脉肝下下腔静脉胆管

公民逝世后器官捐献肝移植发生肝动脉并发症的影响因素分析

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中华消化外科杂志 2021年第10期20卷 1055-1060页

作者：曹阳张洪涛彭伟汪建林蒋子剑陶开山杨诏旭空军军医大学西京医院肝胆外科西安710032

目的探讨公民逝世后器官捐献(DCD)肝移植发生肝动脉并发症的影响因素。方法采用回顾性队列研究方法。收集2015年1月至2020年6月空军军医大学西京医院收治的147例行DCD肝移植受者的临床病理资料;男109例,女38例;年龄为(46±12)岁。所有... 详细信息

目的探讨公民逝世后器官捐献(DCD)肝移植发生肝动脉并发症的影响因素。方法采用回顾性队列研究方法。收集2015年1月至2020年6月空军军医大学西京医院收治的147例行DCD肝移植受者的临床病理资料;男109例,女38例;年龄为(46±12)岁。所有受者行DCD肝移植。观察指标:(1)手术情况。(2)肝移植后肝动脉并发症发生情况。(3)肝移植后发生肝动脉并发症的供者相关影响因素分析。(4)肝移植后发生肝动脉并发症的受者相关影响因素分析。(5)随访情况。采用门诊或电话方式进行随访,了解受者术后生存情况。随访时间截至2021年6月。正态分布的计量资料以x±s表示。偏态分布的计量资料以M(范围)表示。单因素分析采用Fisher确切概率法,多因素分析采用COX回归分析。采用Kaplan-Meier方法计算累积生存率和绘制生存曲线。结果(1)手术情况:147例受者中,行经典原位肝移植108例,行原位背驮式肝移植39例。147例受者手术时间为(458±101)min。(2)肝移植后肝动脉并发症发生情况:147例受者中,4例发生肝动脉并发症,其中3例为肝动脉栓塞,1例为肝动脉狭窄;并发症发生时间为肝移植后(5±2)d。(3)肝移植后发生肝动脉并发症的供者相关影响因素分析:单因素分析结果显示年龄、动脉粥样硬化、脂肪肝、动脉变异不是影响肝移植后发生肝动脉并发症的供者相关因素(P>0.05)。(4)肝移植后发生肝动脉并发症的受者相关影响因素分析:多因素分析结果显示受者肝动脉血流不足是影响肝移植后发生肝动脉并发症的独立危险因素(风险比=10.13,95%可信区间为1.05~97.42,P<0.05)。(5)随访情况:147例受者中,146例获得随访,随访时间为1~77个月,中位随访时间为34个月。146例受者1年累积生存率为92.2%。结论受者肝动脉血流不足是影响DCD肝移植发生肝动脉并发症的独立危险因素。

关键词：终末期肝病肝移植公民逝世后器官捐献肝动脉血栓肝动脉狭窄影响因素

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中国肝移植的发展与挑战

中华外科杂志 2024年第1期62卷 1-5页

作者：窦科峰张玄杨志鹏空军军医大学第一附属医院肝胆外科西安710032

随着我国公民逝世后器官捐献的大力推广、边缘性供肝的使用增加、肝癌肝移植适应证的不断拓展,辅助性肝移植、儿童肝移植、腹腔镜肝移植、磁吻合肝移植、无缺血肝移植等技术的创新,我国肝移植的手术例数、患者生存率和移植物存活率均不... 详细信息

随着我国公民逝世后器官捐献的大力推广、边缘性供肝的使用增加、肝癌肝移植适应证的不断拓展,辅助性肝移植、儿童肝移植、腹腔镜肝移植、磁吻合肝移植、无缺血肝移植等技术的创新,我国肝移植的手术例数、患者生存率和移植物存活率均不断提高,并发症发生率逐渐降低,已达到国际领先或先进水平。新的发展背景下,我国肝移植面临着新的发展机遇与挑战。移植受者基础疾病的变化及肿瘤学分类的发展进一步拓展了移植人群,并对肝移植提出新的要求。而类器官、异种移植和人工智能等新兴技术的出现,为肝移植的发展带来新的机遇。未来肝移植的发展,将不再局限于患者生存率和移植物存活率,而会更加重视移植术后患者生活质量的改善。

关键词：肝移植心血管疾病基础疾病肿瘤学新技术生活质量

合并患侧腋窝癌结节乳腺癌患者的临床病理特征及预后影响因素

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中华肿瘤杂志 2024年第2期46卷 146-154页

作者：肖晶晶黄美玲延常姣凌瑞魏洪亮空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科西安710032

目的探讨合并患侧腋窝癌结节乳腺癌患者的临床病理特点及预后影响因素。方法分析2008年1月至2018年9月在西京医院甲状腺乳腺血管外科初次确诊乳腺癌且合并患侧腋窝癌结节的155例乳腺癌患者的临床及随访资料, 采用Kaplan-Meier法进行生... 详细信息

目的探讨合并患侧腋窝癌结节乳腺癌患者的临床病理特点及预后影响因素。方法分析2008年1月至2018年9月在西京医院甲状腺乳腺血管外科初次确诊乳腺癌且合并患侧腋窝癌结节的155例乳腺癌患者的临床及随访资料, 采用Kaplan-Meier法进行生存分析, 预后影响因素的单因素分析采用Log rank检验, 多因素分析采用Cox回归分析。结果 155例患者患者的中位无病生存时间(DFS)为52.0个月, 中位无远处转移生存时间(DMFS)为66.6个月, 中位总生存时间(OS)为102.2个月。5年和10年无复发转移生存率分别为45.7%和23.1%, 5年和10年无远处转移生存率分别为56.9%和28.9%, 5年和10年总生存率分别为79.3%和46.0%。多因素Cox回归分析显示, 家族肿瘤病史(HR=0.362, 95%CI:0.140~0.937)、临床T分期(T3期:HR=3.508, 95%CI:1.380~8.918;T4期:HR=2.220, 95%CI:1.076~4.580)、雌/孕激素受体状态(HR=0.476, 95%CI:0.261~0.866)、癌结节数量(HR=1.965, 95%CI:1.104~3.500)以及是否新辅助化疗(HR=1.961, 95%CI:1.032~3.725)是患者DFS的独立影响因素, 分子分型[表皮生长因子受体2(HER-2)阳性激素受体阴性:HR=7.862, 95%CI:3.189~19.379]、癌结节数量(HR=2.155, 95%CI:1.103~4.212)、是否新辅助化疗(HR=5.002, 95%CI:2.300~10.880)以及放疗(HR=2.316, 95%CI:1.005~5.341)是患者DMFS的独立影响因素, 组织学分级(HR=4.362, 95%CI:1.932~9.849)、雌/孕激素受体表达(HR=0.399, 95%CI:0.168~0.945)、HER-2表达(HR=2.535, 95%CI:1.114~5.768)以及是否新辅助化疗(HR=4.080, 95%CI:1.679~9.913)是患者OS的独立影响因素。结论癌结节的存在削弱了腋窝淋巴结状态和是否有远处转移对乳腺癌患者预后的影响, 应制定将癌结节考虑在内的乳腺癌临床病理分期系统。癌结节数量影响乳腺癌患者的复发转移风险, 建议在乳腺癌术后病理报告中详细报告检出的癌结节数量。

关键词：乳腺肿瘤癌结节临床特征预后