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靶向蛋白降解技术的开发之路

海军军医大学学报 2024年第6期45卷 671-679页

作者：王蔚盛春泉海军军医大学(第二军医大学)药学系药物化学教研室

靶向蛋白降解是当前热门的化学敲除工具和新药研发策略。与传统小分子抑制剂相比，靶向蛋白降解技术利用机体固有的蛋白清除机制(如泛素-蛋白酶体系统或溶酶体途径)特异性降解致病目标蛋白，在降低药物毒性和不良反应、克服耐药及靶向... 详细信息

靶向蛋白降解是当前热门的化学敲除工具和新药研发策略。与传统小分子抑制剂相比，靶向蛋白降解技术利用机体固有的蛋白清除机制(如泛素-蛋白酶体系统或溶酶体途径)特异性降解致病目标蛋白，在降低药物毒性和不良反应、克服耐药及靶向“难成药”靶点等方面具有突出优势。本文结合笔者团队的相关研究，聚焦多种新兴的靶向蛋白降解技术，如蛋白水解靶向嵌合体、分子胶、溶酶体靶向嵌合体、自噬体绑定化合物、自噬靶向嵌合体等，分析靶向蛋白降解技术的应用前景和未来发展趋势。

关键词：靶向蛋白降解泛素-蛋白酶体系统溶酶体途径蛋白水解靶向嵌合体新药研发

具有多重反射界面的纳米级超声造影剂的制备与造影成像研究

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中国超声医学杂志 2024年第4期40卷 466-468页

作者：马政君张延美朱钰璞崔敏萱范黎段云友张莉空军军医大学唐都医院超声医学科空军军医大学药学系药化与药分教研室

目的制备具有多重反射界面的纳米级超声造影剂（UCA）,探讨基于扩大反射界面的结构设计理念对于提升纳米级UCA超声造影（CEUS）成像能力的可行性。方法制备中空二氧化硅纳米粒（SiO2NP）后，随后通过薄膜水化法制备脂质外壳内表面荷载... 详细信息

目的制备具有多重反射界面的纳米级超声造影剂（UCA）,探讨基于扩大反射界面的结构设计理念对于提升纳米级UCA超声造影（CEUS）成像能力的可行性。方法制备中空二氧化硅纳米粒（SiO2NP）后，随后通过薄膜水化法制备脂质外壳内表面荷载SiO2NP的纳米级UCA:SiO2NPs@NB,测量其理化性质，分析SiO2NPs@NB的体内、外CEUS成像能力。结果 SiO2NPs@NB的粒径为（672.7±55.6）nm,电镜下，SiO2NPs@NB呈现类似“无花果”样的中空、多籽结构。30 min内SiO2NPs@NB粒径大小和浓度与初始时间相比，未见显著性差异；该造影剂无明显细胞毒性。体内、外实验SiO2NPs@NB均显示良好的CEUS成像能力，优于未荷载SiO2NP单一结构的纳米级UCA以及微米级UCA声诺维（SonoVue）。结论本课题制备的具有多重反射界面的SiO2NPs@NB,能在有限的尺寸内显著增强纳米级UCA的成像能力，解决了单一结构的纳米级UCA因有限的反射界面造成的CEUS成像能力不足的问题。

关键词：超声造影剂纳米微泡散射面积二氧化硅多重反射

含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制剂在肿瘤靶向和免疫治疗中的应用进展

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中国新药杂志 2024年第15期33卷 1557-1563页

作者：石格格王昭维邱玥媛何磊李招招史佳欣赵博晨韩笑杜海琛张英起西北大学生命科学学院西安710069 空军军医大学药学系生物制药学教研室西安710032 空军军医大学基础医学院西安710032

由PTPN11基因编码的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase, SHP2)是细胞关键调节因子蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP)家族的一员,在多种恶性肿瘤中高表达。一方面,SHP2通过介导RAS-MAPK,PI3K-AKT和JAK-STAT等信号通路调节肿瘤细胞的生理功能。另一方面,在肿瘤微环境中,SHP2与免疫抑制受体[如程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)等]结合,调节免疫细胞的功能,造成免疫微环境的抑制性。因此,SHP2在肿瘤中具有调节肿瘤细胞和免疫微环境的双重功能,提示其为极具价值的肿瘤治疗靶点。近年来,大量具有成药潜力的SHP2抑制剂进入临床试验,为肿瘤靶向治疗提供新的可能。目前SHP2抑制剂的研究已经取得一定成果,但仍存在较多耐药性、非特异性和毒性等问题。因此,需进一步研究SHP2抑制剂的成药性和靶向策略。本文对SHP2参与信号通路的调控机制和其在肿瘤和免疫微环境中的作用进行总结,并对SHP2抑制剂及其临床研究进展进行综述。

关键词：含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2 肿瘤信号通路肿瘤免疫微环境含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制剂

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放射性心脏损伤防治药物研究进展

心脏杂志 2024年 228-235页

作者：张雅徐闵王海波空军军医大学药学系中药与天然药物学教研室空军军医大学化学制药学教研室空军军医大学中部战区总医院第三派驻门诊部

近年来，随着肿瘤治疗技术的不断提高，患者的生存期延长，放疗所引起的放射性心脏损伤问题日益凸显，降低在放疗过程中出现的心脏并发症已成为研究的重要方向。本文综述了近年来对放射性心脏病（RIHD）发生机制的研究进展，总结了RIHD... 详细信息

近年来，随着肿瘤治疗技术的不断提高，患者的生存期延长，放疗所引起的放射性心脏损伤问题日益凸显，降低在放疗过程中出现的心脏并发症已成为研究的重要方向。本文综述了近年来对放射性心脏病（RIHD）发生机制的研究进展，总结了RIHD的一些常见临床症状，重点阐述了抗辐射损伤药物、心脏保护类药物对RIHD的防治研究情况，以期为研究药物对RIHD进行预防和治疗的策略提供文献支撑。

关键词：放射性心脏病肿瘤放射疗法防治药物临床治疗

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脑靶向肽偶联药物研究进展

中国药学杂志 2024年第9期59卷 768-775页

作者：崔娜史亚军白敏王胜正丁一陕西中医药大学药学院陕西咸阳712046 空军军医大学第一附属医院药剂科西安710032 空军军医大学药学系药物化学与药物分析学教研室西安710032

中枢神经系统(central nervous system,CNS)疾病严重危害人类的生命健康。但由于血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的存在,缺乏将药物输送到大脑的有效技术,这严重影响CNS疾病相关药物的开发成功率,致使治疗效果往往不尽如人意。因此,... 详细信息

中枢神经系统(central nervous system,CNS)疾病严重危害人类的生命健康。但由于血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的存在,缺乏将药物输送到大脑的有效技术,这严重影响CNS疾病相关药物的开发成功率,致使治疗效果往往不尽如人意。因此,迫切需要一种新技术解决上述问题。脑靶向肽偶联药物由脑靶向肽、连接基团和有效载荷3部分组成,其利用生物相关的内源性转运机制使生物活性分子透过BBB,并到达脑实质,已成为一种有前景的CNS药物。本文简要介绍了脑靶向肽偶联药物中脑靶向肽、连接基团和有效载荷的种类及特征等,并列举了一些常见的脑靶向肽偶联药物,以及此类药物面临的挑战和改进的方法,以期为后续CNS药物的设计和开发提供新思路。

关键词：多肽偶联药物脑靶向肽连接基团有效载荷中枢神经系统血脑屏障

葡萄糖饥饿促进hnRNPA2B1细胞质转位并激活AKT维持前列腺癌细胞存活

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陆军军医大学学报 2024年第20期46卷 2284-2290页

作者：孙梁博贺梦刘冬何凤田连继勤杨明珍陆军军医大学(第三军医大学)药学与检验医学系临床生物化学教研室重庆1400038 陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教研室重庆1400038

目的探讨葡萄糖饥饿后介导核不均一核糖核蛋白A2B1(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1,hnRNPA2B1)向细胞质转位的分子机制及hnRNPA2B1细胞质转位增加对前列腺癌PC3细胞存活的影响。方法前列腺癌PC3细胞株在含葡萄糖的正常1... 详细信息

目的探讨葡萄糖饥饿后介导核不均一核糖核蛋白A2B1(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1,hnRNPA2B1)向细胞质转位的分子机制及hnRNPA2B1细胞质转位增加对前列腺癌PC3细胞存活的影响。方法前列腺癌PC3细胞株在含葡萄糖的正常1640培养基中常规培养(正常组),在不含葡萄糖的1640培养基中培养构建葡萄糖饥饿模型(饥饿组)。2组分别进行不同处理:去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)联合尼克酰胺(nicotinamide,NAM)处理(TSA/NAM组)、AKT抑制剂BEZ235处理、si-NC转染和si-hnRNPA2B1转染。采用细胞质和细胞核蛋白分离技术、免疫沉淀联合Western blot实验检测hnRNPA2B1乙酰化(acetylation,Ac)水平、AKT总蛋白及其磷酸化水平、细胞质和细胞核中hnRNPA2B1的表达水平;采用CCK-8检测各组细胞存活情况。结果与正常组比较,在葡萄糖饥饿处理3~5 h后,PC3细胞hnRNPA2B1蛋白乙酰化降低(P<0.01),其细胞质转位增加(P<0.01),AKT磷酸化增强促进AKT信号通路的激活;与饥饿组比较,使用TSA/NAM、BEZ235和转染si-hnRNPA2B1处理后hnRNPA2B1乙酰化水平明显上调(P<0.01),能够抑制葡萄糖饥饿介导的hnRNPA2B1细胞质转位、抑制AKT磷酸化,同时导致葡萄糖饥饿处理后的细胞存活率进一步降低(P<0.01)。结论葡萄糖饥饿环境通过诱导Ac-hnRNPA2B1-AKT信号通路激活,从而维持PC3细胞存活。

关键词：葡萄糖饥饿前列腺癌核不均一核糖核蛋白A2B1 乙酰化 AKT信号

类鼻疽伯克霍尔德菌Ⅵ型分泌系统的Hcp1蛋白转位介导多核巨细胞形成

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陆军军医大学学报 2024年第15期46卷 1721-1728页

作者：吴潘饶承龙南栋琪陈建高张子元刘文正王民洋闫晶敏李倩毛旭虎陆军军医大学(第三军医大学)药学与检验医学系临床微生物与免疫学教研室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)创伤与化学中毒全国重点实验室重庆400038

目的探讨类鼻疽伯克霍尔德菌Ⅵ型分泌系统溶血素共调节蛋白1(hemolysin coregulatory protein 1,Hcp1)在感染宿主细胞引起多核巨细胞(multinucleated giant cells,MNGC)形成的作用及机制。方法分别采用同源重组和质粒回补技术构建类鼻疽... 详细信息

目的探讨类鼻疽伯克霍尔德菌Ⅵ型分泌系统溶血素共调节蛋白1(hemolysin coregulatory protein 1,Hcp1)在感染宿主细胞引起多核巨细胞(multinucleated giant cells,MNGC)形成的作用及机制。方法分别采用同源重组和质粒回补技术构建类鼻疽菌hcp1基因缺失株(BPC006Δhcp1)和缺失回补株(BPC006Δhcp1::hcp1);分别用类鼻疽菌BPC006野生株、BPC006Δhcp1和BPC006Δhcp1::hcp1感染RAW264.7细胞,通过激光共聚焦分析Hcp1蛋白的定位情况;在293T细胞中转染Hcp1真核表达载体后进行细胞质膜分离进一步验证定位情况;在细胞感染模型上,通过吉姆萨染色检测抗Hcp1多克隆抗体封闭对MNGC形成的影响,探究Hcp1在类鼻疽菌感染导致的MNGC形成中的作用和生物学意义。结果Western blot检测结果显示BPC006Δhcp1不表达Hcp1蛋白,而BPC006Δhcp1::hcp1能恢复Hcp1蛋白的表达,成功构建类鼻疽菌BPC006Δhcp1和BPC006Δhcp1::hcp1。细胞免疫荧光共定位实验和质膜分离实验都表明Hcp1可以定位在宿主细胞膜上,且相较于对照组抗Hcp1多克隆抗体能抑制类鼻疽菌感染所诱导的MNGC形成(P<0.01)。结论类鼻疽菌感染RAW264.7细胞时Hcp1可转位至细胞膜,并在MNGC形成中发挥重要作用。

关键词：类鼻疽伯克霍尔德菌 Hcp1 多核巨细胞基因缺失与回补

类鼻疽菌Ⅲ型分泌系统BipD蛋白的重组表达及其免疫学特性研究

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陆军军医大学学报 2024年第15期46卷 1713-1720页

作者：南栋琪文远陈建高饶承龙吴潘张子元王施韦闫晶敏李倩毛旭虎陆军军医大学(第三军医大学)药学与检验医学系临床微生物与免疫学教研室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)创伤与化学中毒全国重点实验室重庆400038

目的重组表达类鼻疽菌Ⅲ型分泌系统BipD蛋白,制备多克隆抗体并鉴定其免疫学性质。方法利用pET-28a表达系统在Eschericahia coli(***)BL21(DE3)中重组表达BipD蛋白,通过His Trap亲和层析纯化获得rBipD蛋白,免疫BALB/c小鼠获得rBipD多克... 详细信息

目的重组表达类鼻疽菌Ⅲ型分泌系统BipD蛋白,制备多克隆抗体并鉴定其免疫学性质。方法利用pET-28a表达系统在Eschericahia coli(***)BL21(DE3)中重组表达BipD蛋白,通过His Trap亲和层析纯化获得rBipD蛋白,免疫BALB/c小鼠获得rBipD多克隆抗体;分别用兔抗类鼻疽菌血清和类鼻疽菌感染阳性患者血清进行Western blot实验检测rBipD的免疫反应性;通过Western blot及免疫荧光染色检测鉴定rBipD的免疫原性;以rBipD建立间接ELISA检测临床类鼻疽患者血清抗体。结果成功构建pET-28a-BipD重组质粒并转化至*** BL21(DE3)中诱导表达、纯化获得了相对分子质量约为36×10^(3)的rBipD蛋白,纯度约为95.4%。rBipD蛋白具有良好的免疫原性和免疫反应性。免疫小鼠可产生特异性抗体,制备鼠抗rBipD多克隆抗体,效价达1∶512000。5.0μg/mL rBipD蛋白可与类鼻疽患者血清发生免疫反应,而不与结核患者血清发生免疫反应,差异有统计学意义(P<0.01)。结论成功制备了具有免疫学活性的rBipD蛋白及其多克隆抗体,为其用于临床免疫学诊断和类鼻疽菌感染免疫机制研究提供了良好的工具。

关键词：类鼻疽伯克霍尔德菌 BipD蛋白重组表达抗体制备

铁死亡诱导剂咪唑酮埃拉斯汀(IKE)通过抑制IL-6、CCL5及CXCL9分泌缓解CIA小鼠的肺纤维化

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细胞与分子免疫学杂志 2024年第2期40卷 114-120页

作者：霍飞侯佳璐朱昱蒙冯转空军军医大学基础医学院细胞生物学教研室陕西西安710032 空军军医大学国家分子医学转化中心陕西西安710032

目的探索铁死亡诱导剂咪唑酮埃拉斯汀(IKE)对胶原蛋白诱发关节炎(CIA)小鼠肺纤维化的作用及潜在机制。方法选取8周龄~10周龄DBA/1小鼠,按照完全Freund佐剂(CFA)与鸡Ⅱ型胶原蛋白混合乳化方法建立CIA小鼠模型,设置对照组、 CIA组、 CI... 详细信息

目的探索铁死亡诱导剂咪唑酮埃拉斯汀(IKE)对胶原蛋白诱发关节炎(CIA)小鼠肺纤维化的作用及潜在机制。方法选取8周龄~10周龄DBA/1小鼠,按照完全Freund佐剂(CFA)与鸡Ⅱ型胶原蛋白混合乳化方法建立CIA小鼠模型,设置对照组、 CIA组、 CIA联合IKE组。每2 d进行关节评分与爪垫厚度测量,39 d后收集小鼠各脏器组织。HE染色、番红-固绿染色、甲苯胺蓝染色评价关节处组织病理改变;Masson染色评价肺部组织病理改变。免疫组织化学染色法检测肺组织α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、成纤维细胞活化蛋白α(FAPα)、转化生长因子β(TGF-β)及Ⅰ型胶原蛋白(Col1)、白细胞介素1(IL-1)、 IL-6、 IL-17及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达水平;Olink mouse exploratory panel检测小鼠血清细胞因子IL-17α、 IL-17F、 TGF-β1、整合素亚基β6(ITG-β6)、 TNF受体超家族成员11B(TNFRSF11b)、 TNF受体超家族成员12A (TNFRSF12a)、 IL-6、 IL-1α、 IL-1β、 IL-10、 TNF-α、 CC趋化因子配体5(CCL5)、 CCL2、 CXC趋化因子配体9(CXCL9)、 CXCL1、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸激酶(NADK)、促红细胞生成素(EPO)、集落刺激因子2(CSF2)、 TGF-α、 CCL20、 CCL3水平。结果与CIA组相比,CIA联合IKE组治疗后关节炎症及关节损伤明显缓解;肺组织α-SMA、 FAPα、 TGF-β和Col1表达水平均呈下降趋势,表明CIA小鼠肺部胶原蛋白聚集减少,组织病变明显缓解;IL-6、 CCL5、 CXCL9、 IL-6水平显著下降表明CIA小鼠肺部炎症显著缓解。结论 IKE除缓解CIA小鼠关节炎症及关节损伤外,还可通过抑制IL-6、 CCL5及CXCL9表达缓解CIA伴发的肺纤维化。

关键词：类风湿性关节炎(RA) 胶原蛋白诱发关节炎(CIA) 铁死亡咪唑酮埃拉斯汀(IKE) 肺纤维化