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引导编辑系统的优化及在DNA大片段编辑中的应用

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：焦瑶歌姚少华四川大学华西医院肿瘤中心生物治疗科生物治疗全国重点实验室

基因编辑技术是指利用人工核酸酶对细胞和个体中特定的基因序列进行插入、替换或删除等编辑修饰。CRISPR/Cas9核酸酶的发现是基因编辑技术发展的一个关键里程碑，但其编辑产物的精确性和脱靶效应依然是限制其应用的关键因素。近年来以... 详细信息

基因编辑技术是指利用人工核酸酶对细胞和个体中特定的基因序列进行插入、替换或删除等编辑修饰。CRISPR/Cas9核酸酶的发现是基因编辑技术发展的一个关键里程碑，但其编辑产物的精确性和脱靶效应依然是限制其应用的关键因素。近年来以引导编辑技术为代表的衍生性编辑工具由于其高效且精准而受到广泛关注。该系统能够以不可逆的方式在基因组中靶向引入多种类型的遗传变化，包括12种可能类型的点突变，以及片段的插入和缺失及其组合，而无需DNA双链断裂（DSB）或者供体DNA模板。引导编辑技术结合了CRISPR/Cas9的靶向性和逆转录酶的精准编辑能力，使得编辑产物更加精准。本综述将深入探讨引导编辑技术的发展、优化以及在大片段编辑中的应用。

关键词： CRISPR/Cas9 引导编辑系统 pegRNA DNA大片段编辑

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肿瘤疫苗的研究进展

科学通报 2024年

作者：陈月云丁振宇魏于全四川大学华西医院生物治疗科生物治疗全国重点实验室

肿瘤疫苗通过激活或增强机体自身的免疫能力来杀伤肿瘤,是一种极具前景的新型治疗手段.近年来,肿瘤免疫治疗,特别是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)在实体肿瘤中取得了显著的进展.然而, ICI治疗的普遍耐药性问题导... 详细信息

肿瘤疫苗通过激活或增强机体自身的免疫能力来杀伤肿瘤,是一种极具前景的新型治疗手段.近年来,肿瘤免疫治疗,特别是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)在实体肿瘤中取得了显著的进展.然而, ICI治疗的普遍耐药性问题导致仅少数患者能从中长期获益.鉴于此,具有特异性强、安全性好,且能够形成长期免疫记忆的肿瘤疫苗,成为了肿瘤免疫治疗领域研究的焦点.肿瘤疫苗经过几十年的不断探索,目前多种肿瘤疫苗已经进入临床试验阶段,并展现出令人鼓舞的临床疗效.尽管如此,肿瘤疫苗的临床应用仍面临着诸多挑战.本文回顾了肿瘤疫苗的发展历程及作用机制,总结了近几年来肿瘤疫苗的临床研究成果及当前临床应用所面临的主要挑战,并讨论了肿瘤疫苗未来的发展方向.

关键词：肿瘤疫苗肿瘤免疫治疗免疫检查点抑制剂临床研究精准医疗

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中线癌发病机制及治疗的研究进展

中国肺癌杂志 2024年第6期27卷 466-470页

作者：杜家忻张新伟天津医科大学肿瘤医院生物治疗科国家恶性肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室天津300060

中线癌(nuclear protein in testis carcinoma),又称NUT癌,是一种罕见的高度侵袭性恶性肿瘤,最常见于中线器官和肺。NUT癌的特征性遗传学改变是NUT癌家族成员1(NUT midline carcinoma family member 1,NUTM1)基因重排。本文将对其最常... 详细信息

中线癌(nuclear protein in testis carcinoma),又称NUT癌,是一种罕见的高度侵袭性恶性肿瘤,最常见于中线器官和肺。NUT癌的特征性遗传学改变是NUT癌家族成员1(NUT midline carcinoma family member 1,NUTM1)基因重排。本文将对其最常见的融合形式溴结构域蛋白4(bromodomaincontaining protein 4,BRD4)-NUTM1融合基因的致病机制以及靶向药物研发的进展进行综述。

关键词：中线癌 BRD4 NUTM1 发病机制治疗

驯化噬菌体提高噬菌体对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的杀菌能力

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微生物学报 2024年第1期64卷 254-267页

作者：王梦竹赵梦诗马晓丹曾玲霜杨秋娥邓辉中西兽医结合与动物保健福建省高等学校重点实验室福建福州350002 福建省土壤环境健康与调控重点实验室福建福州350002

【目的】本研究旨在通过驯化提高噬菌体的裂解能力并降低其宿主菌耐受性产生的速度,从而提高对重要病原菌-碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKp)的杀菌效果。【方法】以临床CRKp菌株Kp2092为... 详细信息

【目的】本研究旨在通过驯化提高噬菌体的裂解能力并降低其宿主菌耐受性产生的速度,从而提高对重要病原菌-碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKp)的杀菌效果。【方法】以临床CRKp菌株Kp2092为宿主菌,利用双层琼脂平板法从污水中分离噬菌体并分析其裂解谱;对其中的广谱强裂解性噬菌体通过透射电镜观察其形态特征并进行全基因组测序;通过噬菌体-宿主连续培养进行噬菌体驯化,并比较驯化前后噬菌体生物学特性的差异。【结果】分离得到的9株肺炎克雷伯菌噬菌体中,噬菌体P55anc裂解能力强且裂解谱广,透射电镜观察发现其为短尾噬菌体。P55anc基因组全长40301 bp,包含51个编码序列,其中27个具有已知功能,主要涉及核酸代谢、噬菌体结构蛋白、DNA包装和细胞裂解等。噬菌体P55anc经9d的驯化后,得到3株驯化噬菌体。驯化后噬菌体杀菌能力增强,主要表现为细菌生长曲线显著下降、噬菌体暴发量增多、裂解谱扩大,且宿主菌对其产生抗性的概率显著降低。与此同时,驯化后的噬菌体在热处理、紫外暴露以及血清等环境下保持较好的稳定性。【结论】利用噬菌体-宿主连续培养的方法可对噬菌体进行驯化和筛选,驯化后的噬菌体杀菌效果更强,且在不同压力处理下的稳定性良好,而细菌产生噬菌体抗性的概率也降低。

关键词：细菌耐药性噬菌体治疗噬菌体驯化共进化

基于黏性末端链置换扩增的电化学发光/电化学比率传感器用于miRNA检测

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分析化学 2024年第5期52卷 743-750页

作者：金小亚张莹林悦林振宇温州医科大学附属第一医院感染内科院内感染管理处福建医科大学附属第一医院中心实验室福建省肿瘤精准诊疗重点实验室福州大学化学学院食品安全与生物分析教育部重点实验室福建省食品安全分析与检测技术重点实验室

基于黏性末端链置换（TMSD）非酶扩增技术构建了一种简单、高灵敏的电化学发光/电化学比率传感方法用于miRNA的检测。本方法以修饰在电极上的亚甲基蓝（MB）产生的EC信号作为内参比信号，并将Ru（phen）32+嵌入到通过分支杂交链式反应（... 详细信息

基于黏性末端链置换（TMSD）非酶扩增技术构建了一种简单、高灵敏的电化学发光/电化学比率传感方法用于miRNA的检测。本方法以修饰在电极上的亚甲基蓝（MB）产生的EC信号作为内参比信号，并将Ru（phen）32+嵌入到通过分支杂交链式反应（bHCR）产生的DNA纳米微粒中作为ECL探针。目标物存在时，MB脱离电极表面并使ECL信标修饰在电极上，从而使EC信号减弱，ECL信号增强，采用ECL和EC信号比值（ECL/EC）作为输出信号，降低了潜在干扰，提高了传感器的重现性和灵敏度。体系的ECL/EC比值与miRNA-21的浓度在10 fmol/L～500 pmol/L范围内具有良好的响应，检出限为6.5 fmol/L。与单一使用ECL信号的方法相比，在测定1 pmol/L的miRNA目标物时，响应信号的相对标准偏差从8.2%下降到4.1%。本方法成功应用于复杂细胞样品中miRNA-21的检测。

关键词：电化学电化学发光比率传感器黏性末端链置换 miRNA

miR-126过表达和ADAM9基因沉默对胃癌SGC-7901细胞生物学行为的影响及其机制

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吉林大学学报（医学版） 2024年第2期50卷 310-319页

作者：魏海峰倪志强魏雁虹王起来李首庆马寅芙谭岩方艳秋吉林省人民医院生物治疗与基因诊断重点实验室吉林长春130021

目的:探讨微小RNA-126(miR-126)过表达和解整联蛋白金属蛋白酶9(ADAM9)基因沉默对胃癌细胞生物学行为的影响,并阐明其作用机制。方法:体外培养人胃低分化腺癌SGC-7901细胞和人正常胃黏膜上皮NGEC细胞,提取细胞中总RNA,采用实时荧光定量P... 详细信息

目的:探讨微小RNA-126(miR-126)过表达和解整联蛋白金属蛋白酶9(ADAM9)基因沉默对胃癌细胞生物学行为的影响,并阐明其作用机制。方法:体外培养人胃低分化腺癌SGC-7901细胞和人正常胃黏膜上皮NGEC细胞,提取细胞中总RNA,采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测2种细胞中miR-126和ADAM9 mRNA表达水平。将处于对数生长期的SGC-7901细胞分为miR-126过表达组(miR-126-OE组)和ADAM9基因沉默组(ADAM9 siRNA组),以LipofectamineTM 2000为载体分别转染miR-126模拟物(miR-126 mimics)和敲低ADAM9的RNA寡核苷酸,并设置相应的阴性对照组。采用噻唑蓝(MTT)法检测各组细胞增殖活性,细胞划痕实验检测各组细胞迁移率,Transwell小室实验检测各组细胞的迁移细胞数和侵袭细胞数,Western blotting法检测各组细胞中E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白和波形蛋白表达水平。TargerScan网站预测miR-126的靶基因并通过双荧光素酶报告基因实验验证miR-126和ADAM9的靶向调控关系,采用RT-qPCR法和Western blotting法检测转染miR-126 mimics后SGC-7901细胞中ADAM9 mRNA和蛋白表达水平。结果:RT-qPCR法检测,与人正常胃黏膜上皮NGEC细胞比较,胃癌SGC-7901细胞中miR-126表达水平明显降低(P实验检测,与相应阴性对照组比较,48 h后miR-126 OE组和ADAM9 siRNA组细胞迁移率明显降低(P室实验检测,与相应阴性对照组比较,miR-126 OE组和ADAM9 siRNA组迁移细胞数和侵袭细胞数明显减少(P实验,ADAM9是miR-126靶向负调控的下游基因。SGC-7901细胞转染miR-126 mimics 48 h后,与mimics NC组比较,miR-126 OE组细胞中ADAM9 mRNA和蛋白表达水平均明显降低(P<0.05或P<0.01)。结论:胃癌SGC-7901细胞中miR-126低表达而ADAM9基因高表达。miR-126过表达可抑制胃癌SGC-7901细胞增殖活性、迁移和侵袭能力,其机制可能与miR-126靶向负调控ADAM9并抑制胃癌细胞的上皮-间质转化(EMT)进程有关。

关键词：胃肿瘤微小RNA-126 靶基因解整联蛋白金属蛋白酶9 上皮-间质转化

中药活性成分通过调节m6A甲基化修饰抗肿瘤的研究进展

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中草药 2024年第6期55卷 2123-2130页

作者：韩笑王梦斐蒲位凌刘博于海洋天津中医药大学组分中药国家重点实验室天津301617 四川大学生物治疗国家重点实验室四川成都610041

作为mRNA最常见的内部修饰,m6A富含于许多哺乳动物、植物中,影响RNA的加工、转运、翻译及降解。目前对m6A RNA甲基化研究方法的扩展及对其机制的深入挖掘使其有希望成为预防和检测肿瘤发生的生物标志物。越来越多的研究表明,中药在肿瘤... 详细信息

作为mRNA最常见的内部修饰,m6A富含于许多哺乳动物、植物中,影响RNA的加工、转运、翻译及降解。目前对m6A RNA甲基化研究方法的扩展及对其机制的深入挖掘使其有希望成为预防和检测肿瘤发生的生物标志物。越来越多的研究表明,中药在肿瘤的治疗中具有多靶点、效果显著、不良反应小等优势,且在该方面取得了一定进展。为总结中药活性成分通过调节m6A修饰发挥抗癌作用的机制,简述了m6A修饰相关蛋白的分类及其功能,回顾了中药活性成分通过调节m6A甲基化修饰抗癌的研究进展及其在癌症中的治疗前景。旨在进一步对抗肿瘤的发病机制加深认识,为中药通过调控m6A修饰发挥抗肿瘤作用提供思路。

关键词：中药抗肿瘤 m6A RNA甲基化表观遗传学作用机制

局部进展期胃腺癌患者接受根治性切除术联合紫杉醇腹腔热灌注化疗的安全性研究

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中华胃肠外科杂志 2024年第5期27卷 471-477页

作者：梅嘉鑫赵林勇张维汉刘凯陈小龙杨昆胡建昆四川大学华西医院普通外科、胃癌中心&胃癌研究室生物治疗全国重点实验室成都610041

目的探究局部进展期胃癌患者接受根治性切除术联合紫杉醇腹腔热灌注化疗(HIPEC)的安全性。方法本研究为回顾性队列研究,收集2019年7月至2021年4月期间于四川大学华西医院胃肠外科收治的467例局部进展期胃腺癌患者的临床病理资料,其中根... 详细信息

目的探究局部进展期胃癌患者接受根治性切除术联合紫杉醇腹腔热灌注化疗(HIPEC)的安全性。方法本研究为回顾性队列研究,收集2019年7月至2021年4月期间于四川大学华西医院胃肠外科收治的467例局部进展期胃腺癌患者的临床病理资料,其中根治切除术+紫杉醇HIPEC 151例(手术+HIPEC组),仅接受根治性切除术316例(单纯手术组)。按照美国卫生与公众服务部公布的常见不良事件评价标准(CTCAE 5.0)对纳入患者的围手术期不良反应事件的发生情况进行评价。根据腹腔热灌注化疗次数对HIPEC组患者进行亚组分析,通过χ^(2)检验对不同亚组的不良事件发生率进行差异分析。并通过logistic模型分析局部进展期胃腺癌患者接受根治性切除术联合紫杉醇HIPEC发生不良事件的独立危险因素。结果手术+HIPEC组中,男性113例(74.8%),女性38例(25.2%);中位年龄为64(55,68)岁;术后接受1次、2次和3次紫杉醇HIPEC的患者分别有18例(11.9%)、79例(52.3%)和54例(35.8%),中位肿瘤最大径为5.0(3.6,6.5)cm。单纯手术组中,男性244例(77.2%),女性72例(22.8%);中位年龄为63(54,68)岁,中位肿瘤最大径为4.0(3.0,5.5)cm。手术+HIPEC组中,共有112例(74.2%)患者在围手术期内出现了198例次2级及以上不良事件,其中以术后低白蛋白血症的发生次数最多(85例,56.3%),其次是术后贫血(50例,33.1%)。与单纯手术组相比,手术+HIPEC组患者中术后低白蛋白血症[56.3%(85/151)比37.7%(119/316),χ^(2)=14.420,P肿瘤Borrmann分型和HIPEC次数与手术+HIPEC组围手术期不良事件发生有关(均P0.05)。结论根治性切除术后行紫杉醇HIPEC会增加局部进展期胃癌患者术后低白蛋白血症、贫血以及术后腹痛腹胀的发生风险,但增加HIPEC次数并未显著升高其相关不良事件的发生风险。本研究未发现紫杉醇HIPEC相关不良事件的独立危险因素。

关键词：胃肿瘤,局部进展期腹腔热灌注化疗紫杉醇安全性

2013—2022年福建省上消化道癌早诊早治结果分析

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中国肿瘤 2024年

作者：林永添马晶昱相智声黄永迎温烨莹周衍福建医科大学肿瘤临床医学院/福建省肿瘤医院/福建省肿瘤早筛早诊前沿技术重点实验室

[目的]分析2013—2022年福建省农村上消化道癌早诊早治项目的初筛和随访结果。[方法]收集整理2013—2022年福建省农村上消化道癌早诊早治项目筛查数据，计算筛查人群的上消化道癌阳性病例检出率、早诊率和治疗率。利用SPSS 22.0软件对... 详细信息

[目的]分析2013—2022年福建省农村上消化道癌早诊早治项目的初筛和随访结果。[方法]收集整理2013—2022年福建省农村上消化道癌早诊早治项目筛查数据，计算筛查人群的上消化道癌阳性病例检出率、早诊率和治疗率。利用SPSS 22.0软件对检出率、早诊率和治疗率年度变化进行趋势χ2检验；对不同组间检出率、早诊率比较采用χ2检验。[结果]2013—2022年福建省农村上消化道癌早诊早治项目共完成26 823人次筛查和随访，检出率、早诊率、治疗率分别为1.41%、56.20%、92.61%,2013—2022年早诊率呈现上升趋势（P福建省农村上消化道癌早诊早治项目开展及居民防癌意识的提升，福建省上消化道癌检出率和早诊率均有提高，对提高患者生存率具有重要作用。

关键词：上消化道癌早诊早治筛查福建