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工程化外泌体靶向递送药物的抗肿瘤效应

中国组织工程研究 2024年

作者：代月优郭丹丹王茜茜王白燕冯书营河南中医药大学医学院河南省中医药特医食品工程研究中心

背景：当前治疗肿瘤的药物主要以化学药为主，但存在着耐药和不良反应等问题。外泌体药物递送系统不仅避免了人工合成纳米颗粒药物的毒性，而且增加了药物的生物利用度和生物相容性。通过生物、物理和化学方法对外泌体进行修饰进而打造... 详细信息

背景：当前治疗肿瘤的药物主要以化学药为主，但存在着耐药和不良反应等问题。外泌体药物递送系统不仅避免了人工合成纳米颗粒药物的毒性，而且增加了药物的生物利用度和生物相容性。通过生物、物理和化学方法对外泌体进行修饰进而打造成一种新型的纳米载药平台。目的：对外泌体药物递送系统的构建策略和在肿瘤疾病中的应用现状以及当前所面临的各种挑战进行了综述。方法：以“Exosomal,tumor,microvesicle,extracellular vesicles,engineered,therapeutics,characterization,isolation,drug delivery,targeting,modification strategies, physics,chemistry, biology”为英文检索词和“外泌体，药物递送，肿瘤”为中文检索词检索PubMed及中国知网数据库，最终纳入了132篇文献进行深入地归纳和探讨。结果与结论：(1)外泌体提取的技术手段，包括超速离心法、过滤法和试剂盒提取等，这些方法虽然能够高效地分离出外泌体，但是过程繁琐并且耗时较长，无法实现外泌体的大规模提取。(2)工程化外泌体主要分为4类：基因编辑工程化，通过基因改造提升功能；内源性工程化，利用炎症因子等预处理增强药物递送；外源性工程化，直接在外泌体中封装药物；混合型工程化，结合外泌体与脂质纳米颗粒形成新颗粒。目前部分工程化外泌体已进入癌症治疗的临床试验阶段，但多处于早期阶段。相比较而言，基因工程化外泌体因高靶向性和定制化潜力，被视为未来药物递送的重要方向。(3)实现工程化外泌体的临床转化还有诸多限制，在技术方面，大规模生产、纯化及载药效率等技术难题亟待解决；在生产方面，高昂成本及批次稳定性问题影响普及；在安全性方面，免疫原性及潜在毒性需全面评估；此外，监管政策的不完善及审批流程的复杂性也构成其临床转化的障碍。(4)未来需通过技术创新、成本控制、安全性提升及政策完善等多方面努力，推动工程化外泌体的临床转化进程。

关键词：工程化外泌体药物负载靶向递送肿瘤治疗癌症基因编辑工程化外源性工程化混合型工程化应用前景

不同细胞来源外泌体miRNAs在胃癌进展及诊断和预后中的作用

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中国组织工程研究 2024年

作者：王磊王白燕周春光任晓云代月优冯书营河南中医药大学医学院河南省中医药特医食品工程研究中心

背景：肿瘤微环境可通过多种途径参与胃癌的发生发展并促进胃癌化疗耐药，其中外泌体miRNAs介导的肿瘤微环境串话可诱导基质重编程，参与肿瘤异质性，并形成有利于肿瘤增殖、迁移、侵袭、免疫逃逸和化疗耐药的微环境。目的：对近年来外... 详细信息

背景：肿瘤微环境可通过多种途径参与胃癌的发生发展并促进胃癌化疗耐药，其中外泌体miRNAs介导的肿瘤微环境串话可诱导基质重编程，参与肿瘤异质性，并形成有利于肿瘤增殖、迁移、侵袭、免疫逃逸和化疗耐药的微环境。目的：对近年来外泌体miRNAs在胃癌微环境中的作用机制及其在胃癌诊断及预后评估中的应用进展作一综述。方法：以“Exosomal miRNAs,gastric cancer,angiogenesis,apoptosis,proliferation,migration,autophagy,invasion,immune response,chemotherapy resistance,biomarker”为英文检索词和“外泌体miRNAs，胃癌”为中文检索词分别检索PubMed及中国知网数据库。检索时限为2017-2024年。通过阅读文题及摘要进行初步筛选，排除研究内容相关性差及内容重复的文献，最终纳入77篇文献进行归纳探讨。结果与结论：(1)外泌体作为细胞间信息交流的重要载体，可携带miRNA等多种信息物质，通过激活靶细胞上的细胞表面受体、与受体细胞质膜融合及内吞作用3种途径实现细胞间信号传递。(2)外泌体miRNAs通过调节胃癌细胞增殖、凋亡、自噬、血管形成、侵袭转移、免疫应答以及耐药性的形成等多种途径，进而在胃癌进展中发挥着重要作用。(3)miRNA与靶mRNA相互作用及其调控网络广泛存在于肿瘤发生和人类癌症发展中，不同类型外泌体miRNAs对调控胃癌细胞凋亡具有不同的作用，鉴别不同外泌体miRNAs对胃癌细胞凋亡相关蛋白及通路的影响，合理运用其诱导剂或抑制剂可对胃癌细胞凋亡水平进行调控。(4)不同细胞来源的外泌体miRNAs通过将M1极化型巨噬细胞诱导为M2型，在肿瘤微环境的建立、血管生成、免疫应答及化疗耐药中扮演重要角色。(5)外泌体miRNAs广泛稳定存在于血液及其他体液中，其在胃癌患者中的差异性表达可作为胃癌患者诊断、预后及治疗依据。目前作为生物标志物研究较多的外泌体miRNAs包括miR-379-5p,miR-590-5p,miR-29s和miR-21等，其中miR-590-5p灵敏度与特异性分别为63.7%和86%，其表达水平与胃癌患者总体生存率、浸润深度密切相关。(6)设计外泌体miRNAs模拟物或抑制物，并利用纳米递送载体(如外泌体、脂质体)将其靶向递送至肿瘤部位以恢复miRNAs正常水平，可能是治疗胃癌的一种新策略。(7)虽然外泌体miRNAs在胃癌患者诊疗中具有很大的应用前景，但仍存在一些问题亟待解决，例如外泌体miRNAs的潜在靶点及作用机制尚未完全探讨，其有效性及安全性有待进一步确认；而且外泌体的提取及纯化缺乏标准化规模化制备流程等。

关键词：胃癌肿瘤微环境外泌体miRNAs 血管生成免疫应答自噬耐药诊疗预后生物标记物

CRISPR/Cas系统在微藻基因编辑研究中的进展

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郑州大学学报（医学版） 2024年第5期59卷 629-634页

作者：徐朋冯书营李姝璇赵称心张博雅刘晓河南中医药大学医学院郑州450046 河南省中医药特医食品工程研究中心郑州450046

微藻是一类在显微镜下才能辨别的微小藻类群体,其结构简单,分布广泛,常见的微藻有蓝藻、螺旋藻、莱茵衣藻、杜氏盐藻等[1]。微藻是一类比陆生作物拥有更高生物量的单细胞光合自养生物,富含蛋白质、脂肪酸、维生素和色素等生物活性物质,... 详细信息

微藻是一类在显微镜下才能辨别的微小藻类群体,其结构简单,分布广泛,常见的微藻有蓝藻、螺旋藻、莱茵衣藻、杜氏盐藻等[1]。微藻是一类比陆生作物拥有更高生物量的单细胞光合自养生物,富含蛋白质、脂肪酸、维生素和色素等生物活性物质,在生物燃料、天然产物增产、功能性藻株制备、环境治理、温室效应调节等方面均发挥着重要作用,有着重要的学术研究和开发应用价值[2]。

关键词：微藻基因编辑 CRISPR系统

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动物病毒性疫苗中中药佐剂研究进展

河南农业大学学报 2024年第2期58卷 175-186页

作者：于扬帆王美乐徐朋黄钰李亚兰冯书营河南中医药大学医学院河南郑州450046 河南省中医药特医食品工程研究中心河南郑州450046

综述了中药佐剂在动物病毒性疫苗中的研究进展,总结了中药佐剂的类型及在禽类和畜类病毒性疫苗中的应用,比较了中药佐剂与传统佐剂的免疫效果,并探讨了中药佐剂的增效方法,重点阐述了中药佐剂在不同动物病毒性疫苗中的效果,分析了当前... 详细信息

综述了中药佐剂在动物病毒性疫苗中的研究进展,总结了中药佐剂的类型及在禽类和畜类病毒性疫苗中的应用,比较了中药佐剂与传统佐剂的免疫效果,并探讨了中药佐剂的增效方法,重点阐述了中药佐剂在不同动物病毒性疫苗中的效果,分析了当前中药佐剂的优点及存在的问题,提出相关建议,并展望了中药佐剂作为动物病毒性疫苗的应用潜力和前景。

关键词：中药佐剂免疫佐剂佐剂类型动物病毒性疫苗

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中医药干预癌症免疫逃逸的研究进展

天然产物研究与开发 2024年第1期36卷 167-174,136页

作者：纪柯伊李根林吴宿慧李寒冰河南中医药大学河南省健康衰老产业工程研究中心郑州450046

免疫逃逸是指恶性肿瘤细胞通过免疫编辑过程后具备浸润、转移等恶性生物学行为,并逃脱免疫系统的监视和清除,最终促进恶性肿瘤病情发生发展的过程。除其他因素外,免疫细胞还积极影响肿瘤发展的每一步,决定了癌细胞在受威胁的微环境中生... 详细信息

免疫逃逸是指恶性肿瘤细胞通过免疫编辑过程后具备浸润、转移等恶性生物学行为,并逃脱免疫系统的监视和清除,最终促进恶性肿瘤病情发生发展的过程。除其他因素外,免疫细胞还积极影响肿瘤发展的每一步,决定了癌细胞在受威胁的微环境中生存的机会。一旦发现第一个癌细胞,抗肿瘤免疫机制就会被激活,并在原发肿瘤形成和转移过程中发挥作用。然而,免疫功能受损时,肿瘤细胞就会通过逃避或者阻挠免疫反应的机制来促进自身的增殖,就会导致肿瘤的持续性发展。而中医药干预癌症免疫逃逸机制需以“扶正”为基本原则,补益正气以治其本,增强免疫细胞对癌细胞的杀伤力,阻止癌症免疫逃逸,从而抑制癌症的发展。根据现有文献分析可知,目前通过免疫逃逸治疗癌症多用补益类药物,这可能是因为机体免疫调节功能与中医“扶正”观点相符合。因此,研究癌症免疫逃逸机制不仅能够提高治疗癌症的效率,而且通过对中医药的开发利用,能够延缓疾病的发展进程,更好的改善患者的生存质量。

关键词：免疫逃逸癌症中医药

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非洲猪瘟病毒致病机制及防治策略研究进展

中国畜牧兽医 2024年第7期51卷 3041-3055页

作者：王美乐于扬帆徐朋陈青安珂兰·安维尔李姝璇杨松华尹素改冯书营河南中医药大学医学院郑州450046 濮阳医学高等专科学校濮阳457000 河南省中医药特医食品工程研究中心郑州450046

非洲猪瘟(African swine fever,ASF)是一种急性、出血性、高度接触性的烈性传染病,对世界养猪业和食品安全产生了巨大的负面影响,目前仍无商品化疫苗和特效药物。其病原体非洲猪瘟病毒(African swine fever virus,ASFV)是一种大型、结... 详细信息

非洲猪瘟(African swine fever,ASF)是一种急性、出血性、高度接触性的烈性传染病,对世界养猪业和食品安全产生了巨大的负面影响,目前仍无商品化疫苗和特效药物。其病原体非洲猪瘟病毒(African swine fever virus,ASFV)是一种大型、结构复杂的双链DNA病毒,但80%的编码蛋白功能未知,因此其致病机制及药物研究现状对防控具有重要意义。作者概述了ASFV的病原体特征、传播途径及其引起的临床表现;从病毒入侵过程、免疫细胞功能改变及其相关通路变化等方面梳理了病毒致病机制的最新进展;介绍了ASFV的最新检测技术及疫苗新进展;系统总结了最新的中西药治疗研究现状,并对中药防治ASFV的未来前景进行展望,提出了未来重点研究方向和相关问题解决策略,以期为ASF的治疗提供借鉴和指导。

关键词：非洲猪瘟病毒(ASFV) 致病机制预防措施中药

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基于生物信息学和体外实验验证的肾康注射液治疗肾纤维化作用机制研究

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中国药理学通报 2024年第10期40卷 1953-1962页

作者：孟高全张明亮陈小菲王晓艳李伟霞张岱蒋露李明格张小帅孟伟亭韩冰唐进法河南中医药大学第一附属医院药学部河南中医药大学药学院河南省中药临床应用评价与转化工程研究中心河南省中药临床药学中医药重点实验室河南省中药安全评价与风险防控工程研究中心河南中医药大学第一附属医院检验科

目的利用生物信息学及体外实验探讨肾康注射液(Shenkang injection, SKI)治疗肾纤维化(renal fibrosis, RF)的作用机制与物质基础。方法利用GEO数据库筛选RF差异表达基因，借助CMAP数据库，基于基因表达谱相似性原理，重定位出具有调... 详细信息

目的利用生物信息学及体外实验探讨肾康注射液(Shenkang injection, SKI)治疗肾纤维化(renal fibrosis, RF)的作用机制与物质基础。方法利用GEO数据库筛选RF差异表达基因，借助CMAP数据库，基于基因表达谱相似性原理，重定位出具有调控RF作用的药物，然后通过分子指纹相似性分析筛选出SKI潜在治疗RF的成分；同时基于网络药理学预测SKI调控RF的核心靶点及通路；最后，通过分子对接和细胞实验进行验证。结果基于GEO数据库筛选到2个RF相关的数据集，CMAP重定位到3个共同的RF治疗药物(saracatinib、dasatinib、PP-2),分子指纹相似性分析发现，RF治疗药物与salvianolic acid B、hydroxysafflor yellow A等5个SKI成分的结构相似性较高。分子对接结果发现，salvianolic acid B、hydroxysafflor yellow A等成分与SKI调控的潜在治疗RF的核心靶标MMP1、MMP13等均有良好的结合能力。网络药理学分析提示，SKI核心靶点主要富集在Relaxin和AGE-RAGE等信号通路。细胞实验表明，SKI可显著降低RF模型细胞AGE-RAGE信号通路中AGER、NFKB1、COL1A1、SERPINE1、VEGFC和Relaxin信号通路中MMP1、MMP13的mRNA表达水平，显著升高RXFP1的mRNA表达水平。结论 SKI可通过调控Relaxin和AGE-RAGE信号通路来发挥治疗RF的作用，其物质基础可能为salvianolic acid B、hydroxysafflor yellow A等成分。

关键词：肾康注射液肾纤维化生物信息学药物重定位实验验证作用机制

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鼻腔给药系统（NDDS）在中医药中的应用及研究进展

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中药药理与临床 2024年

作者：张胜楠李寒冰李根林吴宿慧河南中医药大学河南省健康衰老产业工程研究中心

鼻腔给药用于全身或局部疾病的治疗并非近年出现的新事物，传统中医常通过鼻腔给药治疗鼻部疾病、呆症、颤症、偏头痛、脑中风、等疾病。研究发现，鼻腔给药能避开血脑屏障、肝肠首过效应及胃肠道酶解，具有吸收快、起效快、生物利用度... 详细信息

鼻腔给药用于全身或局部疾病的治疗并非近年出现的新事物，传统中医常通过鼻腔给药治疗鼻部疾病、呆症、颤症、偏头痛、脑中风、等疾病。研究发现，鼻腔给药能避开血脑屏障、肝肠首过效应及胃肠道酶解，具有吸收快、起效快、生物利用度高、患者依从性好等特点，使其在呼吸道疾病、阿尔茨海默症、帕金森症、抑郁症、等疾病的治疗中应用更为广泛。近年来鼻腔给药无论是临床应用还是基础研究均受到越来越多的关注，因此有必要对鼻腔给药应用现状及研究进展等情况予以总结和分析，以期为NDDS （nasal drug delivery system， NDDS）的深入研究及临床推广应用提供参考。

关键词：鼻腔给药呼吸道疾病脑部疾病

鞣花酸类成分的肠道菌代谢过程及其药理作用变化研究进展

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中国现代应用药学 2024年

作者：陈婷婷吴宿慧李根林贾安李寒冰河南中医药大学河南省健康衰老产业工程研究中心

鞣花酸是一种天然的抗氧化剂多酚二内酯，具有抗炎、抑菌、抗肿瘤等药理作用，但如何提高其生物利用度是医药学界一直以来关注的问题，近年来发现肠道菌群可多途径参与鞣花酸的代谢，并改变其功效。研究表明，人体中的肠道菌群与鞣花酸... 详细信息

鞣花酸是一种天然的抗氧化剂多酚二内酯，具有抗炎、抑菌、抗肿瘤等药理作用，但如何提高其生物利用度是医药学界一直以来关注的问题，近年来发现肠道菌群可多途径参与鞣花酸的代谢，并改变其功效。研究表明，人体中的肠道菌群与鞣花酸发生相互作用，一方面肠道菌群对鞣花酸的化学结构进行生物转化，产生新的代谢物尿石素；另一方面，鞣花酸在胃肠道的利用度较低，但部分会被肠道微生物代谢成尿石素类产物提高生物利用率。本文总结了关于肠道菌群与鞣花酸成分相互作用的最新研究进展，介绍天然鞣花酸在肠道菌群作用下转化类型及代谢特征，同时阐述鞣花酸对肠道菌群的调节作用；此外，本文对肠道菌群作用下鞣花酸和尿石素的多种药理活性进行阐述，为深入研究如何提高鞣花酸的生物利用度，以及研究鞣花酸和尿石素等其他多酚类天然产物在体内的代谢特征及药效作用机制提供有效的科学参考。

关键词：药物代谢鞣花酸尿石素肠道菌群药理作用