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含1,2-苯并噻嗪结构的杂原子取代薁类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

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中国药科大学学报 2024年第05期 634-638页

作者：赵小美王新汲霞张璟张华胡国强齐鲁医药学院药学院河南大学药物研究所

以吡罗昔康甲基物为原料，利用生物电子等排和活性拼接等药物设计原理，设计并合成10个结构新颖的目标化合物，其结构经1H NMR、MS等表征。通过测定对胰腺癌细胞Capan-1、白血病细胞L1210和人肝癌细胞SMMC-7721的抑制活性，评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果表明，化合物6f(IC50=4.8±0.5μmol/L)对胰腺癌细胞Capan-1表现出较好的抑制活性；化合物6b(IC50=2.6±0.3μmol/L)对白血病细胞L1210表现出较好的抑制活性；化合物6c(IC50=2.1±0.2μmol/L)对人肝癌细胞SMMC-7721表现出较好的抑制活性。初步的抗肿瘤活性实验结果表明，薁类衍生物的引入，对提高该类化合物的抗肿瘤活性有一定的作用。

关键词：薁类衍生物 1,2-苯并噻嗪合成抗肿瘤活性

阿尔茨海默病关键蛋白β-淀粉样蛋白的聚集机理

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科学通报 2024年第7期69卷 903-911页

作者：李言言毛玺雯刘珂妤牛铮河南大学药学院开封475004 河南大学迈阿密学院开封475004

阿尔茨海默病是一种典型的神经退行性疾病.由β-淀粉样蛋白的错误折叠和异常聚集导致的淀粉样斑块沉积,是该疾病的主要病理特征之一.淀粉样蛋白倾向于从天然的无规则单体状态聚集形成高度有序的淀粉样纤维,此类病理性纤维的形成及其在... 详细信息

阿尔茨海默病是一种典型的神经退行性疾病.由β-淀粉样蛋白的错误折叠和异常聚集导致的淀粉样斑块沉积,是该疾病的主要病理特征之一.淀粉样蛋白倾向于从天然的无规则单体状态聚集形成高度有序的淀粉样纤维,此类病理性纤维的形成及其在细胞间的扩散与多种神经退行性疾病的发生发展密切相关.本文综述了β-淀粉样蛋白聚集过程中的成核机制,主要包括初级成核过程、次级成核过程和延伸过程;讨论了在β-淀粉样蛋白聚集早期出现的液-液相分离现象,进而分析了液-液相分离和液-固相转化过程在聚集过程中的作用;最后总结了聚集过程中形成的淀粉样纤维的分子结构,以期通过对聚集机理和分子结构的深入研究,串联起蛋白质聚集和聚集体神经毒性之间的联系,理解阿尔茨海默病的发展进程,进而通过调控蛋白质的聚集和相变过程,达到治疗或者缓解阿尔茨海默病的目的.

关键词：阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白蛋白质聚集液-液相分离固体核磁共振

基于代谢组学和肠道菌群研究雷公藤红素抗高尿酸血症肾病的作用机制

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中草药 2024年第19期55卷 6607-6621页

作者：曲木达尔木麦仙燕姜千乐穆卡然·艾买江李姮樨邵晓妮西南民族大学药学院新疆维吾尔自治区药物研究所

目的基于代谢组学和肠道菌群多维度整合研究雷公藤红素（celastrol,CEL）抗高尿酸血症肾病（hyperuricemic nephropathy,HN）的作用机制。方法腺嘌呤联合乙胺丁醇构建HN小鼠模型，设对照组、模型组、非布司他（febuxostat group,FG）... 详细信息

目的基于代谢组学和肠道菌群多维度整合研究雷公藤红素（celastrol,CEL）抗高尿酸血症肾病（hyperuricemic nephropathy,HN）的作用机制。方法腺嘌呤联合乙胺丁醇构建HN小鼠模型，设对照组、模型组、非布司他（febuxostat group,FG）组和CEL高、中、低剂量（2.0、1.0、0.5 mg/kg）组，ig给药14 d后，检测小鼠血清尿酸（uric acid,UA）、尿素氮（urea nitrogen,UREA）及肌酐（creatinine,CREA）水平；采用苏木素-伊红（HE）染色法观察肾组织病理变化；收集小鼠粪便，采用16S rDNA高通量测序法检测肠道菌群变化，采用超高液相色谱-四级杆-飞行时间质谱技术检测粪便内源性代谢物水平，结合主成分分析和正交偏最小二乘法-判别分析对差异代谢物进行筛选和鉴定，进而利用MetaAnalyst数据库进行代谢通路分析，并进行肠道菌群和差异代谢物相关性分析。结果各剂量CEL均可降低HN小鼠的血清UA水平，其中，高剂量CEL可显著降低HN小鼠的血清UREA、CREA水平（P<0.01、0.001），具有较好的肾保护作用，可改善肾组织病理损伤；共鉴定出45个差异代谢物，涉及6条关键代谢通路，提示CEL可能通过调节谷氨酰胺、亚油酸代谢、谷氨酸代谢、嘧啶代谢、组氨酸代谢、磷酸戊糖途径和精氨酸生物合成发挥作用；CEL各剂量组菌群结构有向对照组恢复的趋势，其中乳酸菌属、螺杆菌属、另枝菌属、葡萄球菌属、拟普雷沃氏菌属及拟杆菌属发生显著变化。结论 CEL可能通过影响氨基酸、能量及脂质等代谢通路并调控肠道菌群结构，而发挥治疗HN作用。

关键词：雷公藤红素高尿酸血症肾病肠道菌群代谢组学 16S rDNA测序

锰催化环丁醇开环的C—C键氟化反应（英文）

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有机化学 2024年第7期44卷 2333-2340页

作者：王丽梅刘晓圆昝金成孙书涛刘磊李伟刘希功山东中医药大学药学院山东第一医科大学药学院(药物研究所) 山东大学化学与化工学院

锰因其相对丰度高、价格低廉、环境友好等特点而在催化环丁醇的C—C键断裂官能化反应研究中备受关注.报道了一例锰催化环丁醇开环C—C键氟化反应.该反应在温和的条件下,以10 mol%的Mn（OAc）2作为催化剂, HF·Et3N和PhIO作用原位生成的... 详细信息

锰因其相对丰度高、价格低廉、环境友好等特点而在催化环丁醇的C—C键断裂官能化反应研究中备受关注.报道了一例锰催化环丁醇开环C—C键氟化反应.该反应在温和的条件下,以10 mol%的Mn（OAc）2作为催化剂, HF·Et3N和PhIO作用原位生成的亲电氟化试剂作为氟源,为直接合成γ-氟化酮提供了一种有效的途径.该反应具有优异的官能团耐受性,并显示出广泛的底物范围,能够以50%～76%的产率得到相应的产物.

关键词：锰催化 C—C键官能化环丁醇氟化 γ-氟代酮

北桑寄生总黄酮对硫代乙酰胺诱导斑马鱼急性肝损伤的保护作用

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中草药 2024年第13期55卷 4434-4444页

作者：邓丹丹赵博荣颜丽涵周江韬王松松杨虹杨飞杨官娥韩利文山西医科大学药学院山西太原030001 山东第一医科大学药学院(药物研究所) 山东济南250117

目的探讨北桑寄生总黄酮(total flavonoids of Loranthus tanakae,LTF)对硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)诱导的斑马鱼急性肝损伤(acute liver injury,ALI)的保护作用。方法采用TAA诱导AB品系与转基因品系斑马鱼建立ALI模型,通过对斑马... 详细信息

目的探讨北桑寄生总黄酮(total flavonoids of Loranthus tanakae,LTF)对硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)诱导的斑马鱼急性肝损伤(acute liver injury,ALI)的保护作用。方法采用TAA诱导AB品系与转基因品系斑马鱼建立ALI模型,通过对斑马鱼的生长发育、肝脏形态、肝功能酶活性、脂质积累情况及氧化应激指标进行检测,考察LTF是否具有保肝活性。结果25、50μg/mL LTF可以明显抑制TAA引起的斑马鱼发育毒性,促进幼鱼生长及减缓卵黄囊的吸收滞后现象(P<0.05、0.01)。与模型组比较,LTF可以明显增加斑马鱼幼鱼肝脏面积,提高肝脏的荧光强度(P<0.05、0.01)。苏木素-伊红染色结果显示,LTF处理后斑马鱼肝脏病理状态得到缓解,空泡化现象明显减少。LTF显著降低TAA诱导的斑马鱼丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)活性(P<0.05、0.01)。油红O染色结果显示,LTF显著降低幼鱼肝脏区域脂质积累程度(P<0.05、0.01)。氧化应激指标测定结果显示,LTF处理后幼鱼体内的活性氧(reactive oxygen species,ROS)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平明显降低(P<0.05、0.01),超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化物酶(catalase,CAT)和还原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH)含量显著升高(P<0.05、0.01)。结论LTF在防治ALI方面具有较大的潜力,其肝脏保护活性可能与抗氧化作用有关。

关键词：北桑寄生急性肝损伤氧化应激黄酮类化合物斑马鱼

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新型E3泛素连接酶配体开发方法的研究进展

药学学报 2024年

作者：王晨曦陆扬董晓武车金鑫浙江大学药学院药物发现与设计研究所

泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system， UPS) 负责正常和病理状态下的蛋白质降解，其中， E3连接酶可以选择性地将泛素连接到特定底物，对调节细胞稳态至关重要，其功能与癌症、心血管疾病等多种疾病相关。E3配体的发现... 详细信息

泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system， UPS) 负责正常和病理状态下的蛋白质降解，其中， E3连接酶可以选择性地将泛素连接到特定底物，对调节细胞稳态至关重要，其功能与癌症、心血管疾病等多种疾病相关。E3配体的发现有助于调控E3连接酶从而拓展疾病治疗的新思路。与此同时，近几年兴起的靶向蛋白降解 (targeted protein degradation， TPD) 药物尤其是蛋白水解靶向嵌合体 (proteolysis targeting chimera， PROTAC) 对E3配体有着相当大的依赖。本文对E3配体的发现技术包括基于活性的蛋白质图谱、基于片段的药物发现、基于文库的方法进行了综述，并简要介绍了配体发现技术中所涉及的蛋白质相互作用检测技术，希望为未来E3配体的发现以及疾病的治疗提供一定的思路。

关键词：泛素-蛋白酶体系统配体发现 E3泛素连接酶相互作用

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牛皮消蓼的化学成分研究

天然产物研究与开发 2024年第9期36卷 1519-1527页

作者：严文思张妍古培珊曾子谦何鑫苏向东薛永波中山大学药学院(深圳)中药与天然药物研究室深圳518107

采用正相和反相硅胶柱色谱、半制备型高效液相色谱和Sephadex LH-20凝胶柱色谱等分离技术,从蓼科药用植物牛皮消蓼(Fallopia cynanchoides(Hemsl.)***)中分离得到17个化合物,并通过核磁共振、质谱等多种波谱学技术鉴定化合物的化学结构... 详细信息

采用正相和反相硅胶柱色谱、半制备型高效液相色谱和Sephadex LH-20凝胶柱色谱等分离技术,从蓼科药用植物牛皮消蓼(Fallopia cynanchoides(Hemsl.)***)中分离得到17个化合物,并通过核磁共振、质谱等多种波谱学技术鉴定化合物的化学结构,分别为lyoniresinol(1)、β-D-(1-O-acetyl-3,6-O-trans-diferuloyl)-fructofuranosyl-α-D-2′,4′,6′-O-triacetylglucopyranoside(2)、反式阿魏酸对羟基苯乙酯(3)、(3S,5R,6S,7E)-3,5,6-trihydroxy-7-megastigmen-9-one(4)、2,3-二羟基-1-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-1-丙酮(5)、2-methyl-5-(2′-oxo-4′-hydroxypentyl)-7-hydroxychromone(6)、2-(2′-hydroxypropyl)-5-methyl-7-hydroxychromone(7)、2,5-dimethyl-7-hydroxychromone(8)、2-methyl-5-acetonyl-7-hydroxychromone(9)、大黄素(10)、槲皮素(11)、(+)-花旗松素(12)、3,7-二甲氧基-5,3′,4′-三羟基黄酮(13)、咖啡酸甲酯(14)、原儿茶酸乙酯(15)、(2aS,3aS)-lyciumamide D(16)和3-acetyl-4,5-dimethoxy-benzoic acid(17)。化合物1~7、9、13、14、16、17为首次从何首乌属植物中分离得到,化合物1~9、11~17为首次从牛皮消蓼中分离得到。体外抗氧化活性评价结果显示,牛皮消蓼的70%乙醇提取物具有一定的ABTS+自由基清除能力,IC_(50)为14.21μg/mL;化合物1~3、11、13~17具有一定的ABTS+自由基清除能力,其中化合物1、13、14的IC_(50)优于阳性对照水溶性维生素E(IC_(50)=23.55μmol/L),分别为15.30、16.97和17.53μmol/L。本研究为药用植物牛皮消蓼的开发与利用提供了科学依据。

关键词：蓼科牛皮消蓼化学成分抗氧化活性

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Na_(2)S_(2)O_(8)介导的咪唑并[1,2-α]吡啶与杂芳胺在无金属条件下的C—H胺化反应

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有机化学 2024年第5期44卷 1667-1674页

作者：孙一平陈德茂何玲王祖利中国科学院兰州化学物理研究所固体润滑国家重点实验室兰州730000 青岛农业大学化学与药学院青岛266109 重庆大学药学院创新药物研究中心天然产物合成与药物研究重庆重点实验室重庆401331

发展了一种高效实用的氨化咪唑[1,2-α]吡啶类化合物的方法.值得注意的是,该反应无需任何金属催化剂参与.在中等至高收率下,成功得到了带有多样取代基的产物.

关键词：咪唑[1,2-α]吡啶过硫酸盐杂芳胺绿色有机合成

邻苯二甲酰亚胺−多奈哌齐杂合物的合成及活性评价

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药学学报 2024年第3期59卷 651-660页

作者：王军杰穆叶舒洪琛罗稳河南大学淮河医院河南开封475004 河南大学天然药物与免疫工程重点实验室河南开封475004 河南大学药学院河南开封475004

本文设计合成了一系列邻苯二甲酰亚胺−多奈哌齐杂合物(5a~e,6a~l)作为选择性的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。结果表明,部分化合物具有较强的AChE抑制活性,半数抑制浓度(IC50)达到纳摩尔范围,优于对照药物加兰他敏和他克林,与多奈哌齐相近... 详细信息

本文设计合成了一系列邻苯二甲酰亚胺−多奈哌齐杂合物(5a~e,6a~l)作为选择性的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。结果表明,部分化合物具有较强的AChE抑制活性,半数抑制浓度(IC50)达到纳摩尔范围,优于对照药物加兰他敏和他克林,与多奈哌齐相近。其中6k对AChE的抑制活性最强,IC50值为0.13μmol·L^(-1)。酶动力学及分子对接结果表明化合物6k能够同时作用于AChE的催化活性位点和外周结合位点。部分化合物能够抑制AChE诱导的β-淀粉样蛋白聚集。另外,吸收、分布、代谢和排泄预测结果显示化合物6k符合Lipinski类药五规则且具有较高的油水分配系数。这些化合物特别是6k可以作为双功能的先导物进行更加深入的活性研究。

关键词：邻苯二甲酰亚胺多奈哌齐胆碱酯酶 β-淀粉样蛋白阿尔茨海默症