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基于蛋白质组学和代谢组学分析初步探讨苯并(k)荧蒽致小鼠生殖损伤的作用机制

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陆军军医大学学报 2024年第13期46卷 1523-1534页

作者：李雅文王丹丹王芙蓉周妮娅王大朋曹佳贵州医科大学公共卫生与健康学院环境污染与疾病监控教育部重点实验室贵阳561113 陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系毒理学研究所重庆400038

目的通过蛋白质组学和代谢组学探究苯并(k)荧蒽[Benzo(k)fluoranthene,BkF]对雄性小鼠生殖损伤潜在的作用机制。方法选取20只健康清洁级6周龄雄性昆明小鼠[体质量(18±2)g],按完全随机分组分为对照组、低剂量BkF组(7.5 mg/kg)、中剂量Bk... 详细信息

目的通过蛋白质组学和代谢组学探究苯并(k)荧蒽[Benzo(k)fluoranthene,BkF]对雄性小鼠生殖损伤潜在的作用机制。方法选取20只健康清洁级6周龄雄性昆明小鼠[体质量(18±2)g],按完全随机分组分为对照组、低剂量BkF组(7.5 mg/kg)、中剂量BkF组(15 mg/kg)、高剂量BkF组(30 mg/kg),每组5只。对照组灌胃给予玉米油,低、中、高剂量BkF组分别给予7.5、15.0、30.0 mg/(kg/d)剂量的BkF,按照10 mL/kg的体积,经口连续灌胃35 d生精周期。每周5 d进行灌胃,连续5周。建模完成后,轻断食10 h进行取材。采用计算机辅助精子分析(computer-assisted sperm analysis,CASA)软件检测分析精液参数;HE染色分析睾丸组织病理结构;采用生物信息学技术分析差异蛋白通路;采用火山图分析高剂量BkF组和对照组差异表达前10的蛋白质;液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)非靶向代谢组学技术,筛选出差异代谢物;通过KEGG及KEGG信号通路注释分析和GO富集分析差异代谢物。结果与对照组比较,BkF处理的小鼠精子数量和活力有下降趋势,差异具有统计学意义(P<0.05)。病理切片结果显示,与对照组比较,BkF处理的小鼠生精小管管腔扩张,生精细胞排列紊乱。蛋白质组学检测睾丸组织蛋白水平,发现Spata46、Rab5b等蛋白水平降低,Zscan21、Aifm2等蛋白水平升高(P<0.01)。蛋白质组学京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopeclia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析显示,其主要涉及吞噬体、蛋白质输出、核糖体等通路。基因本体(Gene Ontology,GO)富集分析显示其主要涉及雄性减数分裂Ⅰ、组蛋白乙酰化、p53信号通路的调控、细胞周期的正向调节、细胞死亡的正向调节等信号通路。代谢组学KEGG显示发现氨基糖和核苷酸糖代谢与其他代谢途径联系最为密切。结论蛋白质组学和代谢组学分析结果表明BkF暴露与精子生成、细胞凋亡和周期、DNA损伤、氨基糖和核苷酸糖代谢等相关。

关键词：苯并(k)荧蒽雄性生殖损伤精子生成蛋白质组学分析代谢组学分析

肝细胞核因子-1b在糜烂性毒剂2-氯乙基乙基硫醚诱导急性肺支气管上皮细胞损伤中的作用及其机制

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癌变．畸变．突变 2024年第1期36卷 1-8页

作者：孔德钦刘思佳刘建豪马耀马丞飞赵昱舜周嘉恒师敏婕李嘉刘江正空军军医大学军事预防医学系军事毒理学与防化医学教研室/陕西省自由基生物学与医学重点实验室/教育部特殊作业环境危害评估与防治重点实验室陕西西安710032 空军军医大学基础医学院学员二大队陕西西安710032 空军军医大学航空航天医学系飞行人员康复与疗养教研室陕西西安710032

目的:探讨肝细胞核因子-1b(HNF-1b)在糜烂性毒剂2-氯乙基乙基硫醚(CEES)诱导人源性肺支气管上皮细胞(BEAS-2B)损伤中的作用及其机制。方法:用不同浓度(0、0.4、0.6、0.8、1.0和1.2 mmol/L)的CEES染毒BEAS-2B细胞24 h,使用CCK-8法检测细... 详细信息

目的:探讨肝细胞核因子-1b(HNF-1b)在糜烂性毒剂2-氯乙基乙基硫醚(CEES)诱导人源性肺支气管上皮细胞(BEAS-2B)损伤中的作用及其机制。方法:用不同浓度(0、0.4、0.6、0.8、1.0和1.2 mmol/L)的CEES染毒BEAS-2B细胞24 h,使用CCK-8法检测细胞活力,光镜下观察细胞形态,分别采用DCFH-DA和MitoSOX荧光探针检测细胞总活性氧(ROS)和线粒体ROS水平。Western blot检测BEAS-2B细胞中HNF-1b蛋白的表达。再利用慢病毒感染技术构建过表达HNF-1b的BEAS-2B细胞系,用1 mmol/L CESS处理24 h后,分别采用CCK-8法测定细胞活力,Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡率,MitoSOX和DHE荧光探针检测线粒体ROS和细胞总ROS水平,JC-1染色法检测线粒体膜电位。结果:与对照组比较,0.6~1.2 mmol/L CEES染毒后细胞活力均降低(P<0.01);细胞形态发生损伤性改变;0.8~1.2 mmol/L CEES染毒后细胞总ROS和线粒体ROS水平均增加(P<0.01);CEES染毒组细胞HNF-1b蛋白表达水平显著下调(P<0.01)。慢病毒转染后,与对照组正常细胞相比,CEES染毒组HNF-1b过表达细胞的细胞活力显著增加(P<0.01),细胞凋亡率降低(P<0.01),线粒体膜电位的损伤缓解,且线粒体ROS和细胞内总ROS水平显著降低(P<0.01)。结论:糜烂性毒剂CEES能够导致肺支气管上皮细胞中HNF-1b表达降低,过表达HNF-1b能够减轻CEES诱导的细胞损伤和凋亡,抑制线粒体功能障碍,其机制可能与抗氧化有关。上述结果提示HNF-1b可能是糜烂性毒剂导致肺损伤的新靶点,激活HNF-1b可能是糜烂性毒剂毒性靶点治疗的新策略。

关键词：糜烂性毒剂 2-氯乙基乙基硫醚肝细胞核因子-1b BEAS-2B细胞氧化应激

氨氯地平贝那普利片在老年高血压合并急性心肌梗死患者中的临床疗效分析

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当代医学 2024年第6期30卷 9-14页

作者：刘旭佟岩伏秋李海涛王帅沈阳医学院附属第二医院心脏重症监护室辽宁沈阳110001

目的探讨氨氯地平贝那普利片在老年高血压合并急性心肌梗死(AMI)患者中的临床疗效。方法回顾性分析2018年1月至2021年6月沈阳医学院附属第二医院收治的407例年龄>75岁的高血压合并AMI患者的临床资料,根据使用药物的不同分为氨氯地平贝... 详细信息

目的探讨氨氯地平贝那普利片在老年高血压合并急性心肌梗死(AMI)患者中的临床疗效。方法回顾性分析2018年1月至2021年6月沈阳医学院附属第二医院收治的407例年龄>75岁的高血压合并AMI患者的临床资料,根据使用药物的不同分为氨氯地平贝那普利组(n=304)与贝那普利单药治疗组(n=103)。比较两组临床资料、实验室检查及彩色多普勒超声指标、不良心脑血管事件发生情况,并采用单因素及多因素Logistic回归分析院内死亡的危险因素。结果氨氯地平贝那普利组入院时血压、心率及硝酸酯类药物使用率均高于贝那普利组,但合并心房颤动占比低于贝那普利组,差异有统计学意义(P<0.05)。氨氯地平贝那普利组WBC、血肌酐、心肌肌钙蛋白I水平均低于贝那普利组,甘油三酯及估算的肾小球滤过率水平均高于贝那普利组,差异有统计学意义(P<0.05)。氨氯地平贝那普利组院内死亡率低于贝那普利组,差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,高B型脑钠肽(BNP)水平、心率较快及贝那普利单药治疗是院内死亡的独立危险因素(P<0.05)。结论氨氯地平贝那普利可降低老年高血压合并AMI患者院内死亡率,而高BNP水平及心率较快是院内死亡的独立危险因素,应用氨氯地平贝那普利可减少院内死亡事件的发生。

关键词：贝那普利氨氯地平急性心肌梗死高血压

流体剪切力调控血脑屏障的力学生物学机制研究

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 74-80页

作者：杜聆语许博闻程琳岳红燕张怀奕沈阳四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)主要由脑微血管内皮细胞组成。本研究以大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvascular endothelial cells,rBMECs)为模式细胞,探索正常生理、缺血低灌注和术后高灌注条件下的流体剪切力(flow she... 详细信息

目的血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)主要由脑微血管内皮细胞组成。本研究以大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvascular endothelial cells,rBMECs)为模式细胞,探索正常生理、缺血低灌注和术后高灌注条件下的流体剪切力(flow shear force,FSF)对BBB结构功能的保护、损伤和破坏的力学生物学机制。方法以1×10^(5)细胞/cm^(2)的密度接种rBMECs培养48 h,对rBMECs分别施加0.5、2和20 dyn/cm2的FSF,模拟脑血管狭窄的低灌注、正常生理和搭桥术后高剪切力作用下BBB结构的受力情况;同时设置静态培养组rBMECs作为对照(不施加力)。光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)以及激光共聚焦显微镜(LSCM)观察细胞形态和骨架的变化。透射电子显微镜(TEM)观察细胞紧密连接,免疫荧光染色检测紧密连接相关蛋白(claudin-5、occludin、ZO-1)、黏着连接相关蛋白(VE-cadherin、PECAM-1)分布的变化。Western blot检测不同强度FSF下紧密连接相关蛋白(claudin-5、ZO-1、JAM4),黏着连接相关蛋白(VE-cadherin)和Rho GTPases信号关键蛋白(Rac1、Cdc42、RhoA)的表达。结果镜下观察发现:静态培养和低剪切作用(0.5 dyn/cm2)下细胞骨架排列紊乱,取向无规律;正常生理剪切作用(2 dyn/cm^(2))下,细胞骨架顺应FSF方向重排,胞间观察到有效的紧密连接结构;高剪切作用(20 dyn/cm^(2))下,细胞间间隙增大,未观察到有效的紧密连接结构。免疫荧光染色发现低剪切作用时,细胞间距减小,但胞间连接处紧密连接相关蛋白和黏着连接相关蛋白分布较少;正常生理条件下细胞连接紧密,大部分紧密连接相关蛋白的分布集中在胞间连接处;高剪切作用时,胞间距离显著增大,连接紧密和黏着连接的结构被破坏。Western blot结果发现:低剪切作用下,claudin-5、ZO-1和VE-cadherin与对照组相比均上调(P<0.05);正常生理剪切作用下,claudin-5、ZO-1、JAM4以及VE-cadherin与对照组相比均呈现高表达(P<0.05);高剪切作用下,claudin-5、ZO-1、JAM4以及VEcadherin的表达与正常生理剪切作用组比较下调(P<0.05);生理条件下胞内的Rho GTPases(Rac1、Cdc42、RhoA)表达上调,高于其他实验组(P<0.05),而低剪切和高剪切作用下的Rho GTPases表达均较正常生理剪切作用组下调(P<0.05)。结论正常生理条件下的FSF有助于维持BBB结构的完整性,而低剪切或高剪切均会损伤或破坏血脑屏障的结构,FSF对BBB的调控与紧密连接相关蛋白和黏着连接相关蛋白的表达和分布密切相关。

关键词：血脑屏障流体剪切力大鼠脑微血管内皮细胞紧密连接相关蛋白黏着连接相关蛋白

大气污染短期暴露与胎盘早剥关联的巢式病例对照研究

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中华疾病控制杂志 2024年第4期28卷 424-430页

作者：刘涵王童詹宇郭瑛凌曦杨桓陈卿周文正曹佳山西医科大学公共卫生学院劳动卫生教研室太原030001 陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系军事毒理学研究所重庆400038 四川大学建筑与环境学院环境科学与工程系成都610065 重庆医科大学附属妇女儿童医院临床与公共卫生研究中心重庆401147

目的探索大气污染短期暴露与胎盘早剥发病风险的关联。方法采用巢式病例对照研究,以重庆市大型出生队列2018年7月31日—2022年7月31日新发798例胎盘早剥孕妇作为病例组,按照年龄、孕周、孕次、产次和分娩日期的匹配因素以1∶4的比例匹配... 详细信息

目的探索大气污染短期暴露与胎盘早剥发病风险的关联。方法采用巢式病例对照研究,以重庆市大型出生队列2018年7月31日—2022年7月31日新发798例胎盘早剥孕妇作为病例组,按照年龄、孕周、孕次、产次和分娩日期的匹配因素以1∶4的比例匹配,匹配未发生胎盘早剥的对照组3192例。通过机器学习算法估算研究期间6种空气污染物(PM_(10)、PM_(2.5)、NO_(2)、CO、O_(3)和SO_(2))及气象因素数据集,并与每位研究对象居住地址的经纬度匹配。构建基于条件logistic回归的分布滞后非线性模型探索大气污染物短期暴露与胎盘早剥的暴露-反应关系,控制环境温度、相对湿度、风速、大气压力和归一化差异植被指数,以及孕妇年龄、孕周、孕次、产次、分娩季节、是否经历疫情、家庭住址的影响。结果单污染物模型结果显示,累积暴露4~7 d内,NO_(2)与胎盘早剥发病风险升高存在显著关联,NO_(2)每四分位数间距增加对应的OR值及95%CI为1.38(95%CI:1.11~1.73,P0.05)。结论NO_(2)短期暴露与胎盘早剥急性发病风险升高存在关联,可能是胎盘早剥的影响因素,未来有必要对此进一步开展研究加以验证。

关键词：空气污染物胎盘早剥分布滞后非线性模型

盐酸右美托咪定对2-氯乙基乙基硫醚致人支气管上皮细胞损伤的保护作用及机制

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癌变．畸变．突变 2024年第5期36卷 342-348,358页

作者：师敏婕李嘉邓紫丰詹天豪刘建豪赵昱舜李文丽刘江正孔德钦空军军医大学军事预防医学系军事毒理学与防化医学教研室特殊作业环境危害评估与防治教育部重点实验室陕西省自由基生物学与医学重点实验室陕西西安710032 陕西中医药大学公共卫生学院陕西西安712046 空军军医大学航空航天医学系飞行人员康复与疗养教研室陕西西安710032

目的:研究盐酸右美托咪定(DEX)对糜烂性毒剂2-氯乙基乙基硫醚(CEES)诱导的人支气管上皮细胞损伤的潜在保护作用及机制。方法:使用浓度为1.2 mmol/L的CEES处理BEAS-2B细胞24 h,构建糜烂性毒剂导致细胞损伤的模型。使用不同浓度(0.1~1000... 详细信息

目的:研究盐酸右美托咪定(DEX)对糜烂性毒剂2-氯乙基乙基硫醚(CEES)诱导的人支气管上皮细胞损伤的潜在保护作用及机制。方法:使用浓度为1.2 mmol/L的CEES处理BEAS-2B细胞24 h,构建糜烂性毒剂导致细胞损伤的模型。使用不同浓度(0.1~1000μmol/L)的DEX预处理BEAS-2B细胞2 h后加CEES染毒24 h,再用CCK-8法检测细胞活力。选择DEX最佳保护剂量,在光镜下观察细胞形态,使用Annexin V/PI双染法检测细胞凋亡率,DHE、MitoSOX和RHOD123荧光探针分别检测细胞内总活性氧(ROS)、线粒体ROS(mtROS)和线粒体膜电位水平,通过试剂盒检测总超氧化物歧化酶(SOD)、CuZn-SOD、Mn-SOD酶活性和谷胱甘肽(GSH)含量变化。结果:与对照组相比,CEES染毒组细胞活力均明显降低(P<0.01),凋亡细胞数显著升高(P<0.01),细胞内总ROS、mtROS水平均明显升高(P<0.01),线粒体膜电位显著降低(P<0.01),总SOD、CuZn-SOD、Mn-SOD酶活性均升高(P<0.01),GSH含量降低(P<0.01)。与CEES染毒组相比,0.1~1000μmol/L DEX干预组细胞活力均升高(P<0.01),其中10μmol/L DEX干预组细胞活力升高最明显(P<0.01),后续用10μmol/L作为DEX干预组的最佳剂量。使用10μmol/L DEX干预显著抑制了CEES诱导的细胞凋亡(P<0.01),DEX干预组ROS和mtROS均降低(P<0.01),线粒体膜电位升高(P<0.05),总SOD、CuZn-SOD酶活力升高(P<0.01),GSH含量升高(P<0.01)。结论:DEX对CEES导致的人支气管上皮细胞损伤具有保护作用,其机制可能与调控线粒体稳态、降低mtROS的产生及增强细胞抗氧化水平有关。

关键词：糜烂性毒剂盐酸右美托咪定线粒体氧化应激活性氧

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微弧氧化对金属植入物抗菌和抗炎能力的调节效应

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中国组织工程研究 2024年第10期28卷 1613-1619页

作者：于德浩宁凤婷杜易朗王业元白冰中国医科大学口腔医学院辽宁省沈阳市110002 中国医科大学附属口腔医院修复二科辽宁省口腔医学研究所修复学教研室辽宁省沈阳市110001

背景:微弧氧化技术能够有效地将生物活性元素掺杂到金属表面,提高生物医用金属材料的抗菌性能和抗炎性能,因此该技术已成为生物医用材料的研究热点之一。目的:重点介绍微弧氧化技术及其与其他表面改性技术联合应用制备植入物表面涂层的... 详细信息

背景:微弧氧化技术能够有效地将生物活性元素掺杂到金属表面,提高生物医用金属材料的抗菌性能和抗炎性能,因此该技术已成为生物医用材料的研究热点之一。目的:重点介绍微弧氧化技术及其与其他表面改性技术联合应用制备植入物表面涂层的抗菌性能和抗炎性能。方法:以“微弧氧化,抗炎性能,抗菌性能,金属植入物”为中文检索词检索中国知网和万方数据库,以“micro-arc oxidation、antibacterial properties,anti-inflammatory properties,metal implants”为英文检索词检索PubMed数据库,检索时间范围为1996年1月至2022年12月,根据纳入和排除标准初筛后,最后保留89篇文献进行归纳总结。结果与结论:微弧氧化陶瓷层提高了钛、镁等合金的抗菌性能和抗炎性能,联合其他表面改性技术有效解决了孔隙对合金表面性能的影响,进一步提高了氧化膜的生物学性能,在骨科和牙科等领域有着广泛的应用前景。目前研究多局限于金属涂层,而且大部分研究集中在银、铜等具有良好抗菌性能的金属元素,仅有少数研究提到氧化石墨烯、羟基磷灰石和壳聚糖等非金属涂层,未来可以对无机物涂层和高分子涂层进行广泛研究,也可采取更多种不同生物活性元素的组合来提高抗菌性能。目前微弧氧化技术所制备的植入体涂层炎症研究多局限于免疫系统,且集中在巨噬细胞,而其对于中性粒细胞、血小板等的研究稀缺,未来需联合应用多种先进技术手段探究微弧氧化涂层对其他免疫细胞和炎症细胞的具体影响。

关键词：微弧氧化合金金属植入物表面改性技术抗菌性能抗炎性能免疫系统巨噬细胞

聚乙烯亚胺修饰化二硫化钼光控纳米粒在阿替洛尔经皮递药中的应用

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沈阳医学院学报 2024年第1期26卷 11-17页

作者：崔艺舰张凯乔天琪刘晓畅沈阳医学院基础医学院辽宁沈阳110034 河北农业大学理工学院河北北方学院研究生院沈阳医学院药学院沈阳医学院辽宁省过敏性疾病过敏原致病机制研究重点实验室

目的:以阿替洛尔作为模型药物,旨在开发一种基于聚乙烯亚胺修饰的二硫化钼纳米粒(polyethyleneimine-modified Mo S2nanoparticles,PEI-Mo S2NPs)的近红外激光控释的经皮递药系统(transdermal drug delivery system,TDDS)。方法:通过一步水热合成法制备3D花瓣状结构的PEI-Mo S2NPs,并通过衰减全反射傅里叶变换红外光谱、X射线衍射分析、扫描电子显微镜和透射电子显微镜对其进行结构表征。通过体外药物释放实验和体外透皮实验研究PEI-Mo S2NPs的控释能力。结果:PEI-Mo S2NPs具有良好的药物负载效率(53.86%)和较高的光热转换能力。近红外激光刺激使阿替洛尔的释放增加了1.56倍。结论:近红外激光可用于控制PEI-Mo S2NPs中药物的释放,促进药物的经皮渗透。

关键词：二硫化钼纳米粒经皮递药系统控释系统近红外激光聚乙烯亚胺

心肌钠通道Na_(V)1.5在心律失常中的作用

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生理科学进展 2024年第5期55卷 476-481页

作者：王佳琪张峰慧李玥霖胡慧媛中国医科大学中英联合学院中国医科大学药学院药物毒理学教研室沈阳110122

心律失常(cardiac arrhythmias)是世界范围内发病率和死亡率较高的心血管疾病之一,与心脏中离子通道功能破坏以及电信号在心肌细胞的传导异常有关。心肌钠通道Na_(V)1.5(cardiac sodium channel Na_(V)1.5)参与心肌细胞动作电位的启动... 详细信息

心律失常(cardiac arrhythmias)是世界范围内发病率和死亡率较高的心血管疾病之一,与心脏中离子通道功能破坏以及电信号在心肌细胞的传导异常有关。心肌钠通道Na_(V)1.5(cardiac sodium channel Na_(V)1.5)参与心肌细胞动作电位的启动和兴奋的传导,基因突变所致的Na_(V)1.5通道表达和调控异常是心律失常发生的重要生物学基础。本文综合国内外关于Na_(V)1.5通道结构和功能的介绍及通道异常表达时心律失常的研究现状,为心血管药物的研发和临床应用以及药物心脏毒性等的研究提供重要的理论依据。

关键词： Na_(V)1.5通道心律失常基因突变调控