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O⁃GlcNAc糖基化修饰在免疫系统中的作用

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第4期40卷 474-483页

作者：薛俊杰孙慧武汉大学生命科学学院生物化学与分子生物学系过敏及免疫相关疾病湖北省重点实验室武汉430072

O-GlcNAc糖基化修饰是一种广泛存在于细胞内蛋白质上的翻译后修饰,与一般的蛋白质糖基化修饰不同,催化该修饰的O-GlcNAc糖基转移酶将GlcNAc糖单元添加在蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上后便不再延伸。自被发现以来,已有大量研究表明,O-Glc... 详细信息

O-GlcNAc糖基化修饰是一种广泛存在于细胞内蛋白质上的翻译后修饰,与一般的蛋白质糖基化修饰不同,催化该修饰的O-GlcNAc糖基转移酶将GlcNAc糖单元添加在蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上后便不再延伸。自被发现以来,已有大量研究表明,O-GlcNAc糖基化修饰广泛参与了细胞生长发育、基因转录调控、免疫反应和应激反应等诸多基础性的生理过程。在免疫系统中,O-GlcNAc糖基化修饰通过多种途径调控免疫细胞的活化、分化以及功能发挥。巨噬细胞的分化与表型维持依赖O-GlcNAc糖基化修饰的稳态,葡萄糖代谢水平的改变或OGT的缺失都会导致巨噬细胞极化发生转变。此外,O-GlcNAc糖基化修饰通过改变NF-κB等转录因子的活性调节细胞因子的转录维持巨噬细胞炎性,亦可影响MAVS蛋白泛素化以响应病原体感染。在其他先天性免疫细胞中,O-GlcNAc糖基化修饰水平的降低都会不同程度地影响细胞免疫功能。T细胞和B细胞中的NF-κB、NFAT和c-Myc等转录因子上均受到该修饰的调控,从而影响细胞因子与代谢相关基因的表达,并伴随着较高水平的葡萄糖摄入和O-GlcNAc糖基化修饰,以满足细胞活化与增殖。O-GlcNAc糖基化修饰在免疫系统中的异常变化与慢性炎症、肿瘤等相关疾病的发生发展密切相关,或成为肿瘤免疫逃逸的手段。深入了解O-GlcNAc糖基化修饰在免疫系统中的作用,将有助于揭示免疫调控的分子机制,为新型免疫治疗策略的开发提供理论基础。

关键词： O-GlcNAc糖基化修饰 O-GlcNAc糖基转移酶免疫细胞炎症反应肿瘤逃逸

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细辛的毒性研究进展

Acupuncture and Herbal Medicine 2024年第2期4卷 197-208,I0007页

作者：李昕陈冉云段淑倪李依洁周慧萍刘闰平孙蓉北京中医药大学中药学院北京北京中医药大学生命科学学院北京美国弗吉尼亚联邦大学微生物学与免疫学系美国山东省第二医院山东大学济南

细辛作为一种传统中药,具有祛风散寒、止痛、化痰等功效,然而,其显著的毒性一定程度限制了临床应用。本文整合了近年来对细辛毒性成分的研究进展,全面概述了细辛的毒性成分及其机制,探讨了其潜在的肝毒性、基因毒性、神经毒性和肺毒性... 详细信息

细辛作为一种传统中药,具有祛风散寒、止痛、化痰等功效,然而,其显著的毒性一定程度限制了临床应用。本文整合了近年来对细辛毒性成分的研究进展,全面概述了细辛的毒性成分及其机制,探讨了其潜在的肝毒性、基因毒性、神经毒性和肺毒性及其相关的分子机制。本文总结了细辛的化学成分,主要包括挥发油、木脂素、脂肪酸、黄酮和含氮化合物等。重点探讨了细辛的肝毒性、遗传毒性、神经毒性和肺毒性,分析了相关的毒性成分和分子机制。综述强调了在临床应用中平衡细辛的治疗效益与毒性风险的重要性,建议未来研究应关注安全剂量的确定以及个体对细辛成分反应的差异。通过深入研究这些机制,可以更安全有效地利用细辛这一传统中药。

关键词：毒性成分神经毒性祛风散寒肝毒性安全剂量基因毒性肺毒性含氮化合物

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病毒性传染病的重组蛋白疫苗研究进展

武汉大学学报(理学版) 2024年第05期 539-555页

作者：钟一帆袁为锋徐可武汉大学生命科学学院/病毒学国家重点实验室武汉大学泰康生命医学中心武汉大学疫苗研究院

重组蛋白疫苗由基因工程表达获得，其免疫原可设计性强、成分单一可控、生物安全性较高、规模化放大的技术成熟，是近年来新型疫苗采用的主要类型。在免疫原设计方面，重组蛋白疫苗的免疫原偶联、工程化设计和免疫原重构等技术可以拓展... 详细信息

重组蛋白疫苗由基因工程表达获得，其免疫原可设计性强、成分单一可控、生物安全性较高、规模化放大的技术成熟，是近年来新型疫苗采用的主要类型。在免疫原设计方面，重组蛋白疫苗的免疫原偶联、工程化设计和免疫原重构等技术可以拓展疫苗的广谱性和长效性；在表达纯化方面，多种表达纯化工艺能够满足不同重组蛋白疫苗对免疫原修饰、产品产量和质量的要求；在规模化生产方面，多种细胞反应器、细胞工厂等生产工艺提高了重组蛋白免疫原的产量。本文综述了重组蛋白疫苗的类型，总结了重组蛋白疫苗在免疫原设计、蛋白表达纯化工艺等方面的进展，以及在免疫原性、保护性和安全性方面的优势，展望了重组蛋白疫苗进一步优化的策略和前景，可望为重组蛋白疫苗的未来应用提供理论参考。

关键词：病毒性传染病疫苗重组蛋白疫苗免疫原设计疫苗生产技术

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Cys_(2)-His_(2)型锌指蛋白安全运输近红外荧光蛋白进入哺乳动物细胞

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南开大学学报（自然科学版） 2024年第4期57卷 56-60页

作者：庞晓楠李世汉贾子瑄佟玉玺刘佳陈喜文陈德富南开大学生命科学学院遗传学和细胞生物学系天津300071 上海科技大学免疫化学研究所上海201210 南开大学生命科学学院生物化学与分子生物学系天津300071

细胞穿膜肽(cell-penetrating peptides,CPPs)是一类能够运输核酸、蛋白及化学药物进入细胞内的短肽.Cys_(2)-His_(2)型锌指蛋白(zinc finger protein, ZFP)具有穿膜肽功能,但其转运的目标分子在细胞内的分布及其对细胞活力的影响尚未... 详细信息

细胞穿膜肽(cell-penetrating peptides,CPPs)是一类能够运输核酸、蛋白及化学药物进入细胞内的短肽.Cys_(2)-His_(2)型锌指蛋白(zinc finger protein, ZFP)具有穿膜肽功能,但其转运的目标分子在细胞内的分布及其对细胞活力的影响尚未见报道.将ZFP与近红外荧光蛋白iRFP682融合表达并评估其通过哺乳动物细胞膜的特性.结果发现,ZFP介导的iRFP682能够进入哺乳动物细胞并定位于细胞核.随着ZFP个数的增加,细胞内的荧光信号强度随之增强,且ZFP作为穿膜肽未对哺乳动物细胞活力产生影响.ZFP介导的细胞穿膜过程与细胞种类不存在相关性,并有望应用于活体成像研究.

关键词： Cys_(2)-His_(2)型锌指蛋白细胞穿膜肽穿膜效率 iRFP682 哺乳动物细胞

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293T细胞生产慢病毒工艺优化

中国生物化学与分子生物学报 2024年第4期40卷 554-564页

作者：李欣高驰顾力行曾毅姚頔何红鹏张同存天津科技大学生物工程学院药学系天津300457 武汉科技大学生命科学与健康学院生物学系武汉430081

随着细胞治疗的快速发展,大规模慢病毒的生产成为工艺环节中的瓶颈,因此,优化293T高滴度和高纯度的CAR慢病毒载体生产工艺显得至关重要。本研究旨在优化包装慢病毒的293T贴壁细胞,节省时间,节约成本,提高慢病毒包装的能力。同时对优化... 详细信息

随着细胞治疗的快速发展,大规模慢病毒的生产成为工艺环节中的瓶颈,因此,优化293T高滴度和高纯度的CAR慢病毒载体生产工艺显得至关重要。本研究旨在优化包装慢病毒的293T贴壁细胞,节省时间,节约成本,提高慢病毒包装的能力。同时对优化慢病毒载体中出现悬浮细胞结团生长的现象进行探索,检测其影响结团的因素。分别采用快速、慢速驯化方式将293T贴壁细胞驯化为悬浮培养,并比较其细胞形态、细胞密度、细胞活率、慢病毒包装能力和冻存复苏后稳定一致性,筛选出最优的悬浮驯化条件。通过调节Ca^(2+)浓度和EDTA添加量来研究比较细胞结团生长状况。结果证明,使用无血清培养基OPM-293 CD05溶剂(medium)可以将293T贴壁细胞快速驯化为293T悬浮细胞,并能制备出慢病毒滴度且优于贴壁细胞的包装滴度(^(*)P<0.05)。Ca^(2+)浓度会影响细胞结团大小,添加EDTA能有效分离分散非必要的细胞抱团生长。研究结果显示,传统293T贴壁细胞可以使用无血清培养基OPM-293 CD05溶剂快速驯化成悬浮细胞;在一定范围内,Ca^(2+)浓度越高细胞所结团块及粒径越大,EDTA添加量越高细胞所结团块及粒径变小。这为优化慢病毒载体包装工艺和悬浮培养条件,同时为体外规模化细胞培养放大和生产奠定了理论基础,具有一定的实用价值。

关键词：慢病毒载体 293T细胞悬浮驯化悬浮细胞培养结团

核转录因子Relish的结构与功能研究进展

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吉首大学学报（自然科学版） 2024年第1期45卷 77-83页

作者：张红刘青珍武汉大学生命科学学院湖北武汉430072

核转录因子Relish是NF-κBs超家族中的一员,是重要的免疫信号传导效应物.Relish的N端有保守的Rel同源结构域,C端有锚蛋白重复结构域.受到外界各种刺激时由Imd通路传导信号,诱导Relish发生磷酸化、切割和其他翻译后修饰.活化的Relish进... 详细信息

核转录因子Relish是NF-κBs超家族中的一员,是重要的免疫信号传导效应物.Relish的N端有保守的Rel同源结构域,C端有锚蛋白重复结构域.受到外界各种刺激时由Imd通路传导信号,诱导Relish发生磷酸化、切割和其他翻译后修饰.活化的Relish进入细胞核与DNA结合调控靶基因表达,帮助生物体适应各种生理环境和刺激,抵御外来病原体入侵和感染.本文对Relish的结构与功能作了简要综述.Relish的结构主要包括Rel同源结构域、锚蛋白重复结构域、核定位序列、caspase靶位点、富含丝氨酸区域、富含脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸结构域;Relish的功能主要有参与先天免疫、调节神经发育和寿命、调控肠道稳态和形态、参与压力调节及调节其他生理活动.

关键词： Relish NF-κB 先天免疫 Imd通路

mRNA纳米递送系统在CAR-T肿瘤免疫治疗中的应用

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生物工程学报 2024年第5期40卷 1338-1351页

作者：曾毅魏诗瑶孙健红许娜武汉科技大学生命科学与健康学院湖北武汉430065

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)免疫疗法能够激活系统特异性免疫来实现抗肿瘤效应,近年来取得了令人振奋的进展。mRNA纳米递送系统以纳米颗粒包裹肿瘤免疫治疗相关抗原的mRNA,一方面能直接靶向于T细胞生... 详细信息

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)免疫疗法能够激活系统特异性免疫来实现抗肿瘤效应,近年来取得了令人振奋的进展。mRNA纳米递送系统以纳米颗粒包裹肿瘤免疫治疗相关抗原的mRNA,一方面能直接靶向于T细胞生成CAR-T细胞,直接作用于相应肿瘤细胞;另一方面可以通过靶向递送至抗原提呈细胞,辅助性增强CAR-T细胞功能,进一步诱导对肿瘤细胞产生特异性免疫反应,因而在CAR-T肿瘤免疫治疗中展现出巨大的潜力。本文就mRNA纳米递送系统的合成及其在CAR-T肿瘤免疫治疗中的研究和应用进行了综述。

关键词：体外转录mRNA 纳米递送系统肿瘤免疫治疗嵌合抗原受体T细胞

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合成生物学在新冠病毒广谱疫苗研发中的应用

合成生物学 2024年第2期5卷 369-384页

作者：袁为锋赵永亮吴芷萱徐可武汉大学病毒学国家重点实验室泰康生命医学中心生命科学学院湖北武汉430072

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)自2019年底引发疫情至今,已经变异出Alpha、Beta、Delta和Omicron等不同谱系。传统疫苗的抗原序列来源于某一自然分离株的原始序列,疫苗迭代速度跟不上病毒变异的速度,导致突破性感染的发生,研发跨谱系的广谱... 详细信息

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)自2019年底引发疫情至今,已经变异出Alpha、Beta、Delta和Omicron等不同谱系。传统疫苗的抗原序列来源于某一自然分离株的原始序列,疫苗迭代速度跟不上病毒变异的速度,导致突破性感染的发生,研发跨谱系的广谱疫苗是预防这类高变异呼吸道病毒的迫切需求。随着合成生物技术的发展,抗原的多价偶联、核心抗原模块的提取、抗原内部保守表位的工程化设计、抗原表位展示技术、计算指导的抗原重构等抗原“再设计”方案得以实现,提高了抗原的免疫原性和广谱性。合成生物学还体现在疫苗产品的生产工艺环节,基因工程表达的疫苗抗原以纳米颗粒、病毒载体、核酸、亚单位的形式,借助细菌、酵母、植物、昆虫或哺乳动物细胞等表达平台进行规模化生产。本文综述了近年来合成生物技术在广谱疫苗(尤其是广谱新冠病毒疫苗)多种设计策略中的应用情况,总结了合成生物技术如何通过反向疫苗学的设计展示全新的共性抗原表位和交叉抗原位点,达到“以不变应万变”的广谱保护效果。本文还讨论了多种广谱疫苗设计策略的应用场景及面临的挑战。基于合成生物技术的马赛克设计策略、保守表位工程化设计策略、计算共识序列策略和新型佐剂策略,结合不同的疫苗技术路线,可提高疫苗的免疫原性、广谱保护性和安全性。这为高变异病毒的疫苗研发提供了合成生物学的新思路。

关键词：合成生物学反向疫苗学新冠广谱疫苗

HIV-1感染小鼠动物模型建立及体内整合前病毒定量分析

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生物工程学报 2024年第7期40卷 2195-2210页

作者：高阳刘嘉睿王长俊马妍周颖董廷王涛孙语璐顾潮江武汉科技大学生命科学与健康学院湖北武汉430065

近年来,多种新型抗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)疗法如基因治疗、广谱中和抗体以及衍生的嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor modified T cell,CAR-T)疗法均迫切需要理想的动物模型及用于精准定量病... 详细信息

近年来,多种新型抗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)疗法如基因治疗、广谱中和抗体以及衍生的嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor modified T cell,CAR-T)疗法均迫切需要理想的动物模型及用于精准定量病毒基因组的方法。本研究通过双标HIV假病毒构建及感染获得HIV-?ENV-Jurkat-EGFP-m Cherry稳转细胞,并以该细胞基因组作为整合前病毒的标准品,建立巢式荧光定量PCR (nested quantitative polymerase chain reaction,nested-q PCR)定量HIV整合前病毒。通过尾静脉注射健康人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)到NOD/Prkdcscid/IL2rgnull (NPG)小鼠,通过监测小鼠外周血中h CD45+、h CD3+、h CD4+和h CD8+人源化细胞的比例来判断人源化小鼠模型构建是否成功。腹腔注射HIV NL4-3-Nano Luc病毒,随后通过小动物活体成像及分子病毒学评价HIV体内复制,结果表明,尾静脉注射正常人PBMC细胞至小鼠内3-5周后,实验组小鼠体内均检测到人源免疫细胞的浸润,建模5周后的人源化小鼠外周血中h CD45大于25%,即人源化小鼠模型构建成功。感染27 d后小动物活体成像能检测到病毒相关萤光素酶蛋白表达,分子病毒学结果表明在脾脏中病毒总DNA、RNA和整合前病毒DNA分别达到了18 000 copies/10^(6) cells、15 000 copies/μg RNA、15 000 copies/10^(6) cell。本研究证明了通过尾静脉注射正常人PBMC,可成功建立Hu PBMC-NPG/严重联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency,SCID)人源化小鼠模型,并且HIV病毒可成功感染该模型。本研究建立了有效测定HIV整合前病毒DNA的方法,为艾滋病体内复制水平及病毒库大小和对多种新型抗HIV疗法的治疗效果的评价奠定了基础。

关键词：人源化小鼠人类免疫缺陷病毒(HIV) NPG免疫缺陷小鼠外周血单个核细胞(PBMC)