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化学诱导临近效应和分子胶药物

药学学报 2024年第4期59卷 789-800页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契... 详细信息

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契合发生三元体的互补性结合,并激发目标蛋白的降解和调节信号转导。分子胶药物作用机制与传统小分子药物不同,犹如催化剂样作用促进两个蛋白的相互作用使病理性靶标蛋白降解而失活。本文从药物化学视角对处于临床研究的某些分子胶的研制过程、结构特征和作用特点作简要的讨论。

关键词：诱导临近分子胶三元复合物泛素-蛋白酶体系统

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肌萎缩侧索硬化症发病机制及药物研究进展

中国药理学通报 2024年第2期40卷 201-207页

作者：周昱君陈秋宇孙卓唐婧姝兰嘉琦吴镭彭英中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种病因未明的运动神经元疾病,同时累及上、下运动神经元,患者表现出进行性加重的肌肉萎缩、无力、瘫痪,最终死于呼吸衰竭。ALS具有进展快、致死率高的特点,该疾病异质性强,发... 详细信息

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种病因未明的运动神经元疾病,同时累及上、下运动神经元,患者表现出进行性加重的肌肉萎缩、无力、瘫痪,最终死于呼吸衰竭。ALS具有进展快、致死率高的特点,该疾病异质性强,发病机制研究不明确,缺乏有效的治疗药物。因此,探究ALS疾病病理机制、助力新药研发,解决未被满足的临床需求具有重大的科学价值及社会意义。该文针对ALS的发病机制及治疗药物的研究现状进行综述,希望为ALS药物研发提供思路。

关键词：肌萎缩侧索硬化症氧化应激蛋白聚集体线粒体障碍谷氨酸兴奋性毒性神经炎症轴突损伤骨骼肌萎缩

层状液晶乳化技术包载天然活性物质用于功能化妆品的研究进展

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药学学报 2024年第2期59卷 350-358页

作者：张毅陈微韩艳琪孙倩雯高越叶军王洪亮高丽丽刘玉玲杨艳芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

由于与人体皮肤角质细胞间的脂质层高度相似性的特点,包载天然活性物质的液晶乳化技术制备的层状液晶结构的功能化妆品成为近年的研究热点。该类化妆品往往具备水润清爽的涂抹肤感、优异的皮肤屏障修复功能和高效的保湿作用等特点,极具... 详细信息

由于与人体皮肤角质细胞间的脂质层高度相似性的特点,包载天然活性物质的液晶乳化技术制备的层状液晶结构的功能化妆品成为近年的研究热点。该类化妆品往往具备水润清爽的涂抹肤感、优异的皮肤屏障修复功能和高效的保湿作用等特点,极具应用前景。目前,关于液晶乳化技术应用于功能化妆品的研究尚处于初始阶段,具有参考价值的相关报道较少。基于此,本论文拟从人体皮肤结构、液晶尤其是层状液晶的结构组成、层状液晶包载天然活性物质用于功能化妆品的优势、含有层状液晶结构功能化妆品的制备工艺及相关上市功能化妆品等进行了全面的综述。最后,对液晶乳化技术在功能化妆品中的应用前景进行了展望,以期为从事液晶乳化技术相关功能化妆品的研究提供有益的参考。

关键词：功能化妆品液晶乳化技术层状液晶天然活性物质

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线粒体自噬影响胰岛素抵抗的作用及机制

生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 772-784页

作者：陈玉华郑标成迪何玉林莫中成桂林医学院基础医学院组织学与胚胎学教研室广西糖尿病系统医学重点实验室桂林541199 桂林医学院-明舜制药慢性病防治研究联合实验室邵东422800 桂林医学院基础医学院微生物学教研室桂林541199

胰岛素抵抗(IR)是诱发许多代谢疾病的关键因素,包括代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化和2型糖尿病(T2DM)。随着相关代谢疾病日益增多,寻找新的治疗靶点迫在眉睫。线粒体自噬是一种选择性自噬,其通过清除受损和功能失调的线... 详细信息

胰岛素抵抗(IR)是诱发许多代谢疾病的关键因素,包括代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化和2型糖尿病(T2DM)。随着相关代谢疾病日益增多,寻找新的治疗靶点迫在眉睫。线粒体自噬是一种选择性自噬,其通过清除受损和功能失调的线粒体以维持正常线粒体功能和能量代谢。研究发现,线粒体自噬在代谢疾病中有积极作用,线粒体自噬受到各种信号通路与信号分子调控而改善代谢疾病,如AMPK/ULK1、PINK1/Parkin信号通路以及BNIP3/Nix和FUNDC1等信号分子。本文阐述了线粒体自噬在胰岛素抵抗中的作用及调控机制,综述了近年的相关研究进展。

关键词：胰岛素抵抗线粒体自噬细胞信号分子

基于PPAR-γ和TLR-4/NF-κB信号通路研究黄花倒水莲多糖对非酒精性脂肪肝大鼠的影响

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中药材 2024年 1247-1252页

作者：刘海萍张荣君曹后康高雅王永旺桂林医学院桂林医学院附属医院

目的:评估黄花倒水莲多糖对非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型大鼠的影响及其可能的作用机制。方法:将60只SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、水飞蓟素组及黄花倒水莲多糖低、中、高剂量组。除正常对照组外其余各组大鼠喂养高脂高糖饲料14 w形... 详细信息

目的:评估黄花倒水莲多糖对非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型大鼠的影响及其可能的作用机制。方法:将60只SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、水飞蓟素组及黄花倒水莲多糖低、中、高剂量组。除正常对照组外其余各组大鼠喂养高脂高糖饲料14 w形成NAFLD模型。从第9周起各给药组大鼠分别灌胃相应药物进行治疗,持续6 w。末次灌胃后禁食不禁水16 h,随后进行眼球血液采集和肝脏取样。HE染色观察大鼠肝脏组织病理改变;生化法检测血清ALT、AST、TG、TC、LDL-C、HDL-C水平及肝组织SOD、GSH-Px、MDA水平;ELISA检测肝组织IL-6、IL-1β、TNF-α水平; Western Blot检测肝组织PPAR-γ、TLR-4、P-NF-κB p65蛋白表达。结果:与正常对照组比较,模型组大鼠血清ALT、AST、TG、TC、LDL-C水平显著升高,HDL-C水平显著降低,肝组织SOD、GSH-Px水平及PPAR-γ蛋白表达显著降低,MDA、IL-6、IL-1β、TNF-α水平及TLR-4、P-NF-κB p65蛋白表达显著升高(P<0.01)。与模型组比较,水飞蓟素组及黄花倒水莲多糖中、高剂量组大鼠血清ALT、AST、TG、TC、LDL-C水平显著降低,HDL-C水平显著升高,肝组织SOD、GSH-Px水平及PPAR-γ蛋白表达显著升高,MDA、IL-6、IL-1β、TNF-α水平及TLR-4、PNF-κB p65蛋白表达显著降低(P<0.05或P<0.01)。结论:黄花倒水莲多糖对NAFLD模型大鼠具有良好的保护作用,其机制可能与抑制PPAR-γ、TLR-4/NF-κB通路信号传导有关。

关键词：黄花倒水莲多糖非酒精性脂肪肝 PPAR-γ TLR-4/NF-κB信号通路

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯对睾丸的毒性作用及机制

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生物化学与生物物理进展 2024年第3期51卷 555-563页

作者：冯安妮孙任任肖玉波曾昭明莫中成谢远杰桂林医学院基础医学院组织学与胚胎学教研室桂林541199 湖南医药学院公共卫生与检验医学院怀化418000 桂林医学院-明舜制药慢性病防治研究联合实验室邵东422800

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)是目前使用最广泛的增塑剂之一,DEHP具有毒性,长期暴露会对机体的多个系统产生损害,特别是对雄性生殖系统的毒性作用更为明显。DEHP通过诱导氧化应激、调控细胞自噬,促进生精细胞和睾丸间质细胞凋亡、... 详细信息

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)是目前使用最广泛的增塑剂之一,DEHP具有毒性,长期暴露会对机体的多个系统产生损害,特别是对雄性生殖系统的毒性作用更为明显。DEHP通过诱导氧化应激、调控细胞自噬,促进生精细胞和睾丸间质细胞凋亡、抑制睾酮合成、破坏血-睾屏障、诱导睾丸支持细胞铁死亡以及影响子代雄性的表观遗传等,造成生殖器官的病理损伤。本文就DEHP对睾丸的毒性作用及机制进行综述,拟为男性生殖障碍的防治研究提供新思路。

关键词：邻苯二甲酸二(2-乙基己基) 酯睾丸生殖毒性氧化应激铁死亡

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替加环素和依拉环素等四环素类药物的研制

药学学报 2024年第11期 3172-3178页

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

四环素类药物是历史较久的抗生素,从1947～1950年发现并应用的天然四环素,到1971年以米诺环素为代表第二代的长效口服四环素,时隔了24年。四环素药物曾有过的辉煌和后来的冷遇是由于抗药性的产生。又经历了37年诞生的替加环素(2008年)...

四环素类药物是历史较久的抗生素,从1947～1950年发现并应用的天然四环素,到1971年以米诺环素为代表第二代的长效口服四环素,时隔了24年。四环素药物曾有过的辉煌和后来的冷遇是由于抗药性的产生。又经历了37年诞生的替加环素(2008年)成为第三代四环素的标志性药物,是针对耐药菌的基因产物为靶标而定制的,虽然不是从分子靶标入手,而是以细菌生长表型作为评价化合物的标准,但毕竟研制出新一代的抗耐药四环素而得以复兴。10年后,第四代药物依拉环素(2018年)的成功是以全合成四环素为基础,突破了经天然物改构的结构局限性,并实现规模性全合成制备,而且无论在广谱型、活性强度和抗耐药性上都优胜于替加环素。所以,复杂结构的老药结构改造随着有机合成的进步带来了新的成果和希望。从四环素药物这70多年的研制轨迹可以看到,生物学和有机化学的进展是新药创制的重要推手。

关键词：

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简析固定剂量复方药物的研制

药学学报 2024年

作者：郭宗儒中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所

药监部门审定的新药分两类，一是新分子实体 (NME)，另一是固定剂量复方 (FDC) 制剂，二者都是经科学实验和临床验证确定下来的安全有效的治疗手段。复杂难治疾病具有多因素病因，只针对单一靶标施以治疗的药物未必达到满意效果；而且... 详细信息

药监部门审定的新药分两类，一是新分子实体 (NME)，另一是固定剂量复方 (FDC) 制剂，二者都是经科学实验和临床验证确定下来的安全有效的治疗手段。复杂难治疾病具有多因素病因，只针对单一靶标施以治疗的药物未必达到满意效果；而且一个药物的药效、药代、安全和患者依从达到全优化也是勉为其难，因而用两个 (或更多) 药物以固定的剂量组成复方药物可为患者提供更优良的治疗手段。临床和药理学家在洞悉病理过程的各个环节和分子调控的基础上，在临床实践中把控药物的作用机制和药效/药代/物化配伍等环节的优化，创造出FDC，其意义不亚于NME，因为FDC更贴近于临床，直接满足患者的需求。本文以有影响的实例，从病理的微观特征与药物作用的分子机制入手，对研制FDC作简要的分析。

关键词：固定剂量复方制剂药效学药动学患者依从性

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经典药物化学方法创制的非唑内坦

药学学报 2024年

作者：郭宗儒中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所

1 研制背景本品为治疗更年期女性血管舒缩综合征(vasomotor syndrome， VMS)研制的首创性药物。VMS是由于更年期常见的血管舒缩失常造成困扰，长时发生潮热症状，包括出汗和皮肤血管扩张等症状。

关键词：