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基于网络药理学与分子对接探讨沙棘抗肥胖作用机制

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食品工业科技 2024年第6期45卷 1-11页

作者：陆梦柯王梓琴张春王菲陈志玺王亚妮 TANG Mengze 刘蕊唐旭东甘肃中医药大学药学院甘肃兰州730000 甘农生物科技有限公司甘肃庆阳745600 波士顿大学美国马萨诸塞州02215 深圳清华大学研究院创新中药及天然药物研究重点实验室广东深圳518000 广东省创新中药及天然药物研究工程中心广东深圳518000

目的:通过网络药理学和分子对接技术,探讨沙棘抗肥胖的活性成分、靶点和作用机制,并验证其体外抗肥胖效果。方法:使用TCMSP平台检索沙棘活性成分与靶点,收集疾病靶点,利用Venny 2.0.2得沙棘靶点与肥胖靶点的交集。通过STRING数据库平台... 详细信息

目的:通过网络药理学和分子对接技术,探讨沙棘抗肥胖的活性成分、靶点和作用机制,并验证其体外抗肥胖效果。方法:使用TCMSP平台检索沙棘活性成分与靶点,收集疾病靶点,利用Venny 2.0.2得沙棘靶点与肥胖靶点的交集。通过STRING数据库平台建立药物靶点-疾病靶蛋白相互作用(PPI)网络。使用David数据库对交集靶点进行分析,得到GO富集分析和KEGG通路分析结果。通过Cytoscape 3.9.1软件构建沙棘成分-靶点-信号通路网络图。使用Autodock Dock 1.5.7和Pymol 2.2.0进行沙棘核心靶点与其成分的分子对接,并进行可视化处理。通过体外实验验证沙棘提取物的抗肥胖作用。结果:筛选得到33个沙棘活性成分,2820个疾病靶点和151个交集靶点。主要活性成分包括黄酮类、维生素类、甾醇类等,关键靶点涉及AKT1、TNF、IL6、TP53、VEGFA、CASP3等。KEGG通路富集分析得到恶性肿瘤通路、脂质与动脉粥样硬化通路、AGE-RAGE信号通路等131条信号通路。分子对接结果表明核心靶点与其对应活性成分对接结果良好。体外实验表明沙棘提取物具有抑制3T3-L1小鼠前脂肪细胞增殖的作用。结论:研究显示沙棘具有多成分、多靶点、多通路协同发挥抗肥胖作用,为其临床研究和产品开发提供了参考。

关键词：沙棘抗肥胖网络药理分子对接 3T3-L1 细胞

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具更佳成药性的新型三氮烯化合物的设计、合成及抗癌活性研究

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有机化学 2024年第5期44卷 1606-1619页

作者：许芹芳胡健灵刘园林张超李明月彭姝羚刘志军陈河如暨南大学药学院中药及天然药物研究所中药现代化与创新药物研究国际合作联合实验室广州510632 广州药本君安医药科技股份有限公司广州510663 广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室广州510632 暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室广州510632

以4-氨基苯甲酸为原料,经重氮化反应后与甲基烷基胺反应构建三氮烯骨架,随后将羧基与2-二乙基氨基乙氨缩合,合成了11个1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)苯基-3-甲基-3-烷基(R2)三氮烯化合物1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲... 详细信息

以4-氨基苯甲酸为原料,经重氮化反应后与甲基烷基胺反应构建三氮烯骨架,随后将羧基与2-二乙基氨基乙氨缩合,合成了11个1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)苯基-3-甲基-3-烷基(R2)三氮烯化合物1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-环己基三氮烯(6a)~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-硝基)苄基三氮烯(6k),3步反应的总收率为46.5%~68.3%.噻唑蓝(MTT)比色法检测发现,6a、1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-苯基三氮烯(6e)~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-甲氧基)苄基三氮烯(6j)对人肝癌细胞(Hep G-2)、大鼠胶质瘤细胞(C6)、人结肠癌细胞(SW620)、人前列腺癌细胞(PC-3)、小鼠黑色素瘤细胞(B16)和人非小细胞肺癌细胞(A549)共六株肿瘤细胞都有良好的抗肿瘤活性,显示出广谱的抗癌特性;其中,1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-氯)苯基三氮烯(6g)的抗癌活性最为突出,对C6、SW620、PC-3和B16的IC50值均小于10μmol/L,抗癌活性远优于阳性对照药达卡巴嗪.研究发现,当R^(2)为具有适当吸电子效应的芳基时,化合物的抗癌活性较高.药物安全性评价发现,6e、6g、1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-氯)苄基三氮烯(6h)对C6、SW620、PC-3,6g~1-(4-(N-(2-二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3-甲基-3-(4-甲氧基)苯基三氮烯(6i)对B16,6e、6h、6i对Hep G-2,6i对C6、SW620,其安全指数(SI)均大于2.0,其安全性高于达卡巴嗪.化合物6e、6g~6i的油水分布系数(lg P)为3.0~4.0,具有较高的膜渗透性.所有数据证实,新型三氮烯化合物6e、6g~6i具有更佳的成药性.

关键词：三氮烯抗肿瘤药物安全性评价成药性药物设计合成

艳山姜挥发油纳米乳的制备及其体内分布情况考察

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中国实验方剂学杂志 2024年第5期30卷 126-133页

作者：徐金转张莉莉周正莉徐珊周翔黄磊巩仔鹏陈艺沈祥春贵州医科大学药学院贵州省天然药物资源高效利用工程中心天然药物资源优效利用重点实验室贵州省药物制剂重点实验室贵阳550025

目的:制备包载艳山姜挥发油(EOFAZ)的口服纳米乳,考察其体外促吸收效果和体内分布情况。方法:将醋柴胡多糖(VBCP)和牛血清白蛋白(BSA)通过Maillard反应进行偶联,制备多糖-蛋白偶联物VBCP-BSA。以VBCP-BSA为乳化剂,维生素B12(VB_(12))为... 详细信息

目的:制备包载艳山姜挥发油(EOFAZ)的口服纳米乳,考察其体外促吸收效果和体内分布情况。方法:将醋柴胡多糖(VBCP)和牛血清白蛋白(BSA)通过Maillard反应进行偶联,制备多糖-蛋白偶联物VBCP-BSA。以VBCP-BSA为乳化剂,维生素B12(VB_(12))为吸收促进剂,中链甘油三酯与EOFAZ混合作为油相,通过高能外力乳化法制备负载EOFAZ的纳米乳,对该纳米乳的粒径及粒径分布、表面Zeta电位、EOFAZ含量、外观形态等进行表征,并利用荧光素示踪法考察荧光素标记的EOFAZ纳米乳在体外的吸收效果及体内的分布情况。结果:VBCP与BSA通过Maillard反应48 h后形成偶联物VBCP-BSA,并具有较高的接枝度。以VBCP-BSA为乳化剂,制备得到均一的粉色纳米乳液EOFAZ@VBCP-BSA/VB_(12)。该纳米乳的粒径80%,其具有良好的体外吸收效果,口服后能增强肝脏蓄积。结论:设计的蛋白多糖纳米乳能够有效负载EOFAZ,促进口服吸收,增强肝脏分布,可为口服EOFAZ保肝制剂的开发提供实验依据。

关键词：纳米乳多糖-蛋白偶联物维生素B_(12)(VB_(12)) 艳山姜挥发油(EOFAZ) 口服制剂体内分布肝靶向

新型1,2-二取代肼的设计合成及抗癌活性初步研究

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有机化学 2024年第6期44卷 1870-1883页

作者：胡健灵张超朱文达何业谱彭姝羚陈振强李明月刘志军陈河如暨南大学药学院中药及天然药物研究所中药现代化与创新药物研究国际合作联合实验室广州510632 广州药本君安医药科技股份有限公司广州510663 暨南大学广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室广州510632 暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室广州510632

设计合成了13个新型1,2-二取代肼,其中包括10个2-芳基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9a~9j)、2个2-芳甲基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(13a~13b)以及2-对甲基苯甲酰基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(14).噻唑蓝法(MTT)检测发现,目标... 详细信息

设计合成了13个新型1,2-二取代肼,其中包括10个2-芳基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9a~9j)、2个2-芳甲基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(13a~13b)以及2-对甲基苯甲酰基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(14).噻唑蓝法(MTT)检测发现,目标化合物对大鼠脑胶质瘤细胞(C6)、小鼠黑色素瘤复苏细胞(K1735)、人肝癌细胞(HepG-2)、人结肠癌细胞(SW620)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和人恶性黑色素瘤(A357)共六株肿瘤细胞大致显示出比阳性对照药丙卡巴肼(Pcb)更好的抗肿瘤活性.Pcb对小鼠黑色素瘤细胞(B16)敏感,在孵育48 h条件下,2-(4-甲氧基)苯基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9a)、2-(6-甲氧基-2-基)萘基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9b)和2-(3-溴)苯基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9i)均表现出比Pcb更强的抗癌活性;9a对除C6和SW620外的其它五株肿瘤细胞展现出最强的抗癌活性,其中,对MDA-MB-231细胞的IC50值为(10.8±0.9)μmol/L;13b对C6的抑制活性最强,IC50值为(15.9±3.1)μmol/L;9e则对SW620的抑制活性最高,IC50值为(62.7±1.4)μmol/L.对于化合物9a~9j,当芳基Ar上的取代基为吸电子效应基团时,通常处于间位比处于对位的抗癌活性要高(9g>9f,9i>9h);而当取代基为供电子效应的基团时,就没有这样的规律性;对于SW620而言,芳环上有弱的供电子诱导效应取代基对提高增殖抑制活性有利.化合物9a、9b、13a和13b对小鼠胚胎成纤维细胞(3T3)的增殖抑制活性较高,尤其是化合物9a和13a,在孵育48 h条件下IC50值分别为(24.9±1.2)和(13.9±1.7)μmol/L.

关键词： 1,2-二取代肼抗肿瘤烷化剂前药药物设计合成

不同种桑黄子实体醇提物化学组成及抗氧化活性比较

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菌物学报 2024年第4期43卷 69-80页

作者：张莹璐夏伯阳陈天娇陈晶晶杨金玲巩婷朱平中国医学科学院北京协和医学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、国家卫生健康委员会天然药物生物合成重点实验室、中国医学科学院酶与天然药物生物催化重点实验室北京100050 聊城伯阳药食真菌研究所山东聊城252000

本研究以产自安徽的鲍姆桑黄、产自浙江和吉林的瓦尼桑黄、产自山东的粗毛纤孔菌以及采自山西的野生桑树桑黄为研究对象,检测桑黄子实体乙醇提取物中的总多酚、三萜及麦角甾醇含量。结果表明:不同物种和不同来源的桑黄子实体中总多酚、... 详细信息

本研究以产自安徽的鲍姆桑黄、产自浙江和吉林的瓦尼桑黄、产自山东的粗毛纤孔菌以及采自山西的野生桑树桑黄为研究对象,检测桑黄子实体乙醇提取物中的总多酚、三萜及麦角甾醇含量。结果表明:不同物种和不同来源的桑黄子实体中总多酚、三萜、麦角甾醇含量存在差异,其中总多酚含量最高的是产自浙江的瓦尼桑黄(1.99%),三萜含量最高的是产自山东的粗毛纤孔菌(产孢前,1.32%),麦角甾醇含量最高的是产自吉林的瓦尼桑黄(0.19%)。以丙二醛(MDA)为指标比较不同来源桑黄子实体乙醇提取物的抗氧化活性。结果表明,4种桑黄子实体提取物对大鼠肝微粒体脂质过氧化酶MDA的产生均表现出良好的抑制能力,其中浙江桑黄抗氧化活性最佳,MDA抑制率达到96.53%。应用液相色谱-离子阱-飞行时间质谱联用(LC-IT-TOF-MS)技术从桑黄子实体的乙醇提取物中鉴定了19种化合物,其中浙江的瓦尼桑黄、吉林的瓦尼桑黄和安徽的鲍姆桑黄子实体的化合物组成较为相似,主要为hispidin的衍生物;野生的桑树桑黄子实体主要产物也为hispidin衍生物,但结构类型不同于上述3种桑黄;山东的粗毛纤孔菌子实体中则含有大量的hispidin单体,hispidin衍生物含量很少。综上所述,不同来源桑黄的化合物组成、活性产物含量和抗氧化活性存在较大差异,特别是不同种属桑黄样品所含活性产物的种类以及含量差异较大。本研究为桑黄抗氧化产品的开发提供了科学参考。

关键词：瓦尼桑黄鲍姆桑黄桑树桑黄粗毛纤孔菌抗氧化活性活性成分液相色谱-离子阱-飞行时间质谱技术

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天然产物靶向DNA G-四链体的研究进展

中国中药杂志 2024年第13期49卷 3421-3431页

作者：陈志远程荣双阿依夏·吾不力卡斯木刘玉霜王凯波中国药科大学中药学院多靶标天然药物全国重点实验室、江苏省天然活性物质发现与研究重点实验室江苏南京211198

DNA G-四链体(G4)是富含鸟嘌呤的单链DNA序列,在生理溶液环境下,通过Hoogsteen氢键结合,并被单价阳离子稳定,自发折叠形成的一种球状四链体DNA二级结构。G4s在端粒和癌基因启动子序列中大量存在,与癌症的发生发展密切相关,是有潜力的抗... 详细信息

DNA G-四链体(G4)是富含鸟嘌呤的单链DNA序列,在生理溶液环境下,通过Hoogsteen氢键结合,并被单价阳离子稳定,自发折叠形成的一种球状四链体DNA二级结构。G4s在端粒和癌基因启动子序列中大量存在,与癌症的发生发展密切相关,是有潜力的抗癌药物研究新靶点。天然产物长期以来一直是抗癌药物发现的重要来源。近年来,以DNA G4s为靶点的天然药物研究取得了重大进展,许多DNA G4s被证实为天然产物的有效作用靶点,包括MYC-G4、KRAS-G4、PDGFR-β-G4、BCL-2-G4、VEGF-G4和端粒G4等。该文系统总结了天然小分子化合物识别DNA G4s的分子机制和研究进展,进而讨论了开发G4靶向药物面临的机遇和挑战,为天然抗癌创新药物研发提供了重要的参考。

关键词： DNA G-四链体天然产物癌基因抗肿瘤

诃子水提物对高尿酸肾病大鼠的保护作用及机制研究

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中药药理与临床 2024年

作者：刘豪沈娟刘文彬金小宝广东药科大学基础医学院广东省生物活性药物研究重点实验室

目的：探究诃子水提物改善高尿酸肾病大鼠的作用及初步机制。方法：通过中药系统药理学分析平台（TCMSP）获取诃子活性成分及靶点信息，GeneCards数据库收集高尿酸肾病相关靶点。接着，利用STRING数据库进行蛋白互作（PPI）分析；运用Me... 详细信息

目的：探究诃子水提物改善高尿酸肾病大鼠的作用及初步机制。方法：通过中药系统药理学分析平台（TCMSP）获取诃子活性成分及靶点信息，GeneCards数据库收集高尿酸肾病相关靶点。接着，利用STRING数据库进行蛋白互作（PPI）分析；运用Metascape平台进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析；通过Cytoscape 3.7软件构建“诃子-活性成分-交集靶点-疾病”网络图。利用Autodock vina软件对诃子核心成分与关键靶点进行分子对接，并通过pkCSM数据库预测核心成分的ADMET性与类药性。采用氧嗪酸钾联合10%果糖诱导构建高尿酸肾病大鼠模型，通过对血清及尿液的肾功能指标检测及肾组织HE、PAS和Masson染色，以验证诃子水提物的保护作用。采用CCK8、RT-PCR及Western blot等方法验证诃子水提物及其核心成分对尿酸诱导的HK-2肾损伤细胞模型及关键靶点的作用。结果：收集获得7个诃子活性成分，成分靶点70个，高尿酸肾病相关靶点878个，药-病交集靶点22个。GO富集分析表明，诃子主要影响白细胞凋亡、对有机环状化合物的细胞反应、对肿瘤坏死因子的反应等生物过程；发挥与蛋白质特定结构域结合、参与凋亡信号通路的半胱氨酸型内肽酶活性、BH3结构域结合等分子功能；涉及膜微区、转录调节复合物、受体复合物等细胞组分，进而起到治疗高尿酸肾病的作用。KEGG富集分析表明，诃子治疗高尿酸肾病涉及的主要通路为P53信号通路、凋亡信号通路等。TP53、ESR1、CASP8、CASP9和CASP3是诃子治疗高尿酸肾病的关键靶点。此外，分子对接结果显示诃子核心成分与关键靶点具有良好的结合能力，且ADMET性与类药性分析表明核心成分均具有良好的成药性。动物实验表明，诃子水提物显著降低了高尿酸肾病大鼠血清尿酸(Serum uric acid，SUA)、肌酐（Serum creatinine，Scr）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）和24 h尿蛋白含量(P实验表明，诃子水提物及其核心成分有效提高了尿酸诱导的HK-2细胞活力，改善了细胞状态。在分子水平上，诃子水提物显著下调了Casp8和Casp3的基因表达(P<0.01)，碎叶紫堇碱显著下调了Tp53的基因表达(P<0.01)，而硫酸奎尼丁显著下调了TP53、ESR1、CASP8、CASP9和CASP3的基因和蛋白表达(P<0.05或P<0.01)。结论：诃子水提物能够改善高尿酸肾病大鼠的肾损伤，其作用机制可能是基于其核心成分硫酸奎尼丁通过抗凋亡途径实现的。

关键词：诃子水提物高尿酸肾病网络药理学分子对接凋亡

三维高通量肝细胞芯片模型的构建及其在中药肝毒性评价中的应用

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药学学报 2024年第6期59卷 1787-1793页

作者：侯宇吕恬高照屠鹏飞艾晓妮姜勇北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室北京100191

本研究构建了一种高通量三维肝细胞模型,可模拟细胞在体内的三维生长空间,具有通量高、精密度好、成本低、操作简便的优势,可用于中药肝毒性的快速评价。首先,采用胶原水凝胶构建了三维高通量肝细胞芯片模型,以对乙酰氨基酚、昆明山海... 详细信息

本研究构建了一种高通量三维肝细胞模型,可模拟细胞在体内的三维生长空间,具有通量高、精密度好、成本低、操作简便的优势,可用于中药肝毒性的快速评价。首先,采用胶原水凝胶构建了三维高通量肝细胞芯片模型,以对乙酰氨基酚、昆明山海棠提取物和中药复方七厘散提取物为参照,对模型的精密度及与二维孔板模型的差异进行了考察,并对四个批次的昆明山海棠和复方七厘散提取物的肝毒性进行了评价,考察了方法的适用性。方法学考察结果显示,该模型的精密度和适用性良好,优于传统的二维孔板。接着,在三维肝细胞芯片模型上对不同样品给药3或7天的肝毒性进行了比较,发现中药成分的肝毒性随着给药时间的延长而增强。最后,对等生药量的单味中药昆明山海棠和复方中成药昆仙胶囊进行了肝毒性比较,发现中药配伍可以显著降低昆明山海棠的肝毒性。综上,本研究建立了一种高通量、稳定可靠的三维肝细胞芯片模型,可用于中药肝毒性的快速评价。

关键词：肝脏芯片三维肝细胞模型中药肝毒性高通量筛选配伍减毒

核黄素/胶原蛋白生物墨水制备及生物打印初探

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生物技术 2024年

作者：杨光陈帅杨育灿田炎坤黄毅彭新生陈慧芝周郁斌广东医科大学广东天然药物研究与开发重点实验室药学院

[目的]旨在开发一种简便的可光固化的胶原基生物墨水。[方法]检测不同浓度胶原蛋白(1～8 mg/m L)溶液的流变特性,考察不同浓度胶原蛋白的可打印性;考察不同浓度核黄素(0～30μg/m L)与胶原蛋白溶液紫外光照射后的交联程度,优化核黄素浓... 详细信息

[目的]旨在开发一种简便的可光固化的胶原基生物墨水。[方法]检测不同浓度胶原蛋白(1～8 mg/m L)溶液的流变特性,考察不同浓度胶原蛋白的可打印性;考察不同浓度核黄素(0～30μg/m L)与胶原蛋白溶液紫外光照射后的交联程度,优化核黄素浓度;使用CCK8和Calcein/PI染色法,检测不同浓度核黄素对L929的细胞毒性;使用微量注射泵对生物墨水进行打印并在365 nm紫外照射下交联。[结果] 4～8 mg/m L胶原蛋白溶液的黏度适宜挤出打印;当核黄素浓度达到30μg/m L时,交联度较高为72.51%;CCK8与Calcein/PI染色结果表明,0～100μg/m L核黄素作用于L929细胞24 h后,与对照组相比细胞增殖和细胞存活率均无明显差异;制备的胶原蛋白/核黄素生物墨水经打印和光交联后可以维持其打印形状。[结论]成功制备流变性能良好的胶原蛋白/核黄素生物墨水,且无明显细胞毒性,在356 nm紫外照射下交联固化,证实其可用于生物打印。

关键词：胶原蛋白核黄素生物墨水光固化水凝胶生物打印流变性能生物相容性