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非小细胞肺癌埃克替尼治疗期间并发骨髓增生异常综合征1例并文献复习

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白血病．淋巴瘤 2024年第3期33卷 183-185页

作者：冷婉铜安晋婷孙倩倩蔡子伟陶洁山西医科大学第一医院血液科太原030001

目的探讨非小细胞肺癌患者服用埃克替尼期间并发骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗方法及效果。方法总结2022年3月山西医科大学第一医院收治的1例肺腺癌患者术后服用埃克替尼期间发生MDS的诊治经过,并复习相关文献。结果患者为82岁女性。于... 详细信息

目的探讨非小细胞肺癌患者服用埃克替尼期间并发骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗方法及效果。方法总结2022年3月山西医科大学第一医院收治的1例肺腺癌患者术后服用埃克替尼期间发生MDS的诊治经过,并复习相关文献。结果患者为82岁女性。于2021年1月全身麻醉下行腹腔镜辅助开胸右肺中叶切除术及纵隔淋巴结清扫术,术后病理诊断为右肺中叶腺癌,术后未行放化疗;2021年11月肿瘤基因检测示EGFRP p.L858R、TP53变异,予盐酸埃克替尼单药治疗。2022年3月诊断为MDS,接受3个周期阿扎胞苷治疗并继续口服埃克替尼,复查骨髓象达完全缓解,肺癌未进展,随访中。结论非小细胞肺癌患者口服埃克替尼期间发生MDS是否与治疗相关还不明确,但及早干预治疗可控制病情发展。

关键词：癌,非小细胞肺骨髓增生异常综合征分子靶向疗法埃克替尼

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无金属黑色素纳米酶用于肝纤维化治疗

高等学校化学学报 2024年第1期45卷 24-32页

作者：李婷婷岳彩凤霍媛青纪慧芳张瑞平山西医科大学药学院太原030001 山西医科大学第三医院山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院太原030032 山西省人民医院放射科山西医科大学第五医院太原030012

以5,6-二羟基吲哚为单体,通过自由基聚合反应合成了无金属黑色素纳米酶(MeNPs),并探究了其治疗肝纤维化的作用.结果表明,MeNPs纳米酶为单分散球形结构,粒径为(91.3±2.6)nm,具有类超氧化物歧化酶(SOD)和类过氧化氢酶(CAT)活性,其催化活... 详细信息

以5,6-二羟基吲哚为单体,通过自由基聚合反应合成了无金属黑色素纳米酶(MeNPs),并探究了其治疗肝纤维化的作用.结果表明,MeNPs纳米酶为单分散球形结构,粒径为(91.3±2.6)nm,具有类超氧化物歧化酶(SOD)和类过氧化氢酶(CAT)活性,其催化活性遵循典型的Michaelis-Menten动力学,Michaelis-Menten常数(Km)和最大反应速度(V_(max))分别为1.01 mmol/L和8.49×10^(−6)mol/(L·s).细胞计数试剂盒(CCK-8)等体外细胞实验结果证实MeNPs对H_(2)O_(2)诱导的氧化应激具有细胞保护作用.经MeNPs纳米酶治疗的肝纤维化小鼠的炎症因子IL-6,TNF-α,IL-1β和趋化因子CXCL-1水平显著降低;肝脏损伤指标ALT,AST和肝组织H&E染色均显示MeNPs干预肝纤维化的良好疗效.本文研究结果对于构建安全、高效的自由基清除纳米酶具有一定的指导意义,也为肝纤维化的治疗提供了理论依据和物质基础.

关键词：黑色素无金属纳米酶类超氧化物歧化酶类过氧化氢酶肝纤维化

第三腰椎骨骼肌质量指数对炎症性肠病患者药物治疗的影响

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中华临床营养杂志 2024年第2期32卷 105-112页

作者：刘洋房昌星乔英田玲琳山西医科大学第一临床医学院太原030001 山西医科大学影像学系太原030001 山西医科大学第一医院CT影像科太原030001 山西医科大学第一医院消化内科太原030001

目的研究以第三腰椎骨骼肌质量指数(the third lumbar skeletal muscle index,L3-SMI)定义肌少症,调查其在炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)人群中的患病率,探讨肌少症对于IBD患者药物治疗的影响。方法回顾分析山西医科大学... 详细信息

目的研究以第三腰椎骨骼肌质量指数(the third lumbar skeletal muscle index,L3-SMI)定义肌少症,调查其在炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)人群中的患病率,探讨肌少症对于IBD患者药物治疗的影响。方法回顾分析山西医科大学第一医院2018年12月至2022年12月住院治疗的230例IBD患者的基线腹部CT图像获取L3-SMI,行受试者工作特征曲线分析获取最优截断值定义肌少症。IBD组包括溃疡性结肠炎患者164例,克罗恩病患者66例,纳入正常对照组100例。收集体重指数(body mass index,BMI)、白蛋白、前白蛋白和疾病活动度、治疗药物等临床资料和生化指标,随访结局包括基线药物治疗方案优化、使用新的生物制剂或联合药物治疗。采用多变量Logistic回归分析,筛选影响药物治疗升级的危险因素,构建列线图,并评价其对IBD患者药物治疗升级的预测能力。结果研究中,IBD组肌少症患病率39.6%,其中溃疡性结肠炎患者肌少症患病率36.0%,克罗恩病患者肌少症患病率48.5%。IBD患者营养不良(BMI一致性(χ^(2)=11.906,P=0.156);绘制决策曲线表明,预测模型有一定的临床效益。结论肌少症在IBD患者中普遍存在,与IBD患者药物治疗升级有关。

关键词：炎症性肠病肌肉减少症第三腰椎骨骼肌质量指数药物治疗

SIRT3通过去乙酰化YME1L1诱导乳腺癌内分泌治疗耐药的作用机制研究

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中国癌症杂志 2024年第6期34卷 537-547页

作者：董涧桥李坤艳李菁王斌王艳红贾红燕山西医科大学山西太原030000 山西医科大学第一医院乳腺科山西太原030000 山西医科大学基础学院山西太原030000

目的:沉默调节蛋白家族(sirtuins,SIRT)是一类以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)为辅酶的第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶。YME1样三磷酸腺苷酶(YME1 like 1 ATPase,YME1L1)对于维持线粒体形态、功能和可塑性至关重要。视神经萎缩相关蛋白1(optic at... 详细信息

目的:沉默调节蛋白家族(sirtuins,SIRT)是一类以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)为辅酶的第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶。YME1样三磷酸腺苷酶(YME1 like 1 ATPase,YME1L1)对于维持线粒体形态、功能和可塑性至关重要。视神经萎缩相关蛋白1(optic atrophy 1,OPA1)主要介导线粒体融合。本研究拟探索乳腺癌内分泌治疗耐药中SIRT3的表达变化,SIRT3与YME1L1、OPA1之间的关系及在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用机制。方法:使用4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)诱导耐他莫昔芬(tamoxifen,TAM)的MCF-7/TAM。采用细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)检测细胞增殖能力,验证耐药性。采用透射电镜和免疫荧光染色(immunofluorescence staining,IF)实验观察线粒体形态。通过实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)、蛋白质印迹法(Western blot)检测SIRT3、OPA1的基因表达和蛋白水平。采用JC-1染色检测线粒体膜电位,采用二氢乙啶(dihydroethidium,DHE)染色检测活性氧,验证线粒体功能。采用RNA干扰技术在耐药细胞中敲低SIRT3,采用过表达质粒在亲本细胞中过表达SIRT3及YME1L1基因野生型(wild type,WT)、模拟乙酰化状态突变型(mutant,MUT K237Q)、模拟去乙酰化状态突变型(MUT K237R)。采用免疫沉淀技术(immunoprecipitation assay,IP)及IF分析SIRT3与YME1L1之间的相互作用。结果:RTFQ-PCR及Western blot检测结果显示,SIRT3在耐药细胞中的表达显著高于亲本细胞。在亲本细胞中过表达SIRT3,乳腺癌细胞对TAM的敏感性出现下降。在耐药细胞中敲低SIRT3,耐药细胞对TAM的敏感性增强。DHE染色结果显示,在相同浓度的TAM处理下,耐药细胞中ROS水平低于亲本细胞;透射电镜及IF结果显示,相较于亲本细胞,耐药细胞的线粒体伸长;Western blot检测结果显示,耐药细胞L-OPA1蛋白表达水平高于亲本细胞。在亲本细胞中过表达SIRT3,线粒体功能增强,其形态较对照组更长;此外,L-OPA1表达上调;而在耐药细胞中敲低SIRT3后,得到相反结果。为了进一步验证SIRT3如何调控OPA1蛋白,影响线粒体的形态及功能,促进乳腺癌耐药,我们在亲本细胞中过表达YME1L1(野生型及突变型质粒),结果显示,过表达模拟去乙酰化状态的YME1L1与过表达SIRT3结果相似,过表达乙酰化状态的YME1L1得到与敲低SIRT3相似的结果。IP实验证实,SIRT3与YME1L1在乳腺癌细胞中存在相互作用;在SIRT3不同表达水平下,YME1L1乙酰化水平不同。IF实验显示,在MCF-7细胞中YME1L1与SIRT3存在共定位。结论:SIRT3在耐TAM的乳腺癌细胞中高表达。SIRT3通过去乙酰化YME1L1上调L-OPA1表达,进而促使线粒体融合并增强线粒体功能,促进乳腺癌对TAM耐药。

关键词：乳腺癌内分泌耐药 SIRT3 YME1L1 OPA1

初诊多发性骨髓瘤血小板减少患者临床特征及预后分析

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中国肿瘤临床 2024年第12期51卷 607-610页

作者：秦小琪夏玲牛园满谢欣娜王世芳郭巧花马艳萍山西医科大学第二医院血液科太原市030001

目的:探讨血小板减少的初诊多发性骨髓瘤(newly diagnosed multiple myeloma,NDMM)患者的临床特征及与预后。方法:回顾性分析2012年1月至2021年12月山西医科大学第二医院收治的529例NDMM患者临床资料。根据其血小板计数水平将患者分为... 详细信息

目的:探讨血小板减少的初诊多发性骨髓瘤(newly diagnosed multiple myeloma,NDMM)患者的临床特征及与预后。方法:回顾性分析2012年1月至2021年12月山西医科大学第二医院收治的529例NDMM患者临床资料。根据其血小板计数水平将患者分为血小板减少组和血小板正常组。结果:本研究共纳入529例NDMM患者,血小板减少组108例,占20.42%(108/529)。血小板减少组中位无进展生存期(median progression-free survival,m PFS)30.64(95%CI:23.43~37.85)个月短于血小板正常组41.39(95%CI:37.37~45.39)个月(P=0.002)。血小板减少组中位总生存期(median overall survival,mOS)40.59(95%CI:30.61~50.57)个月短于血小板正常组60.92(95%CI:54.54~67.29)个月(P<0.001)。多因素Cox回归分析显示血小板减少是影响总生存率(overall survival,OS)的独立预后因素(HR=1.238,95%CI:1.16~1.952,P=0.03)。结论:血小板减少的NDMM患者预后差于血小板正常的患者,血小板减少可作为NDMM的不良预后参数。

关键词：多发性骨髓瘤血小板减少预后

CEBPA突变CN-AML伴不同功能基因突变患者的临床特征及预后分析

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中国实验血液学杂志 2024年第2期32卷 335-341页

作者：朱静亢叶芳高媛王宏炜郝壮辉王宏伟山西医科大学第二医院血液科山西太原030000

目的:分析CEBPA突变正常核型急性髓系白血病(CN-AML)患者伴随基因突变发生的情况,及其对患者临床特征及预后的影响。方法:回顾性分析2013年6月至2020年6月就诊于山西医科大学第二医院的151例初诊CN-AML患者,通过第二代DNA测序技术检测3... 详细信息

目的:分析CEBPA突变正常核型急性髓系白血病(CN-AML)患者伴随基因突变发生的情况,及其对患者临床特征及预后的影响。方法:回顾性分析2013年6月至2020年6月就诊于山西医科大学第二医院的151例初诊CN-AML患者,通过第二代DNA测序技术检测34种常见血液肿瘤基因突变情况;比较CEBPA^(+)与CEBPA^(-)患者的伴随基因突变发生情况,分析不同功能的基因突变与CEBPA^(+)CN-AML患者临床特征及预后的相关性。结果:在151例CN-AML患者中共检测到55例(36.42%)CEBPA^(+)突变(包括36例CEBPA双突变,19例CEBPA单突变),其中41例(74.55%)与其他基因存在共突变,主要突变基因为:GATA214例(25.45%)、TET212例(21.82%)、FLT311例(20.00%)、NRAS 7例(12.73%)和WT15例(9.09%),部分病例同时存在2种及2种以上伴随基因突变。将突变基因按照功能进行分组后发现,CEBPA^(+)组较CEBPA^(-)组具有更低的组蛋白甲基化及染色质修饰基因伴随突变率(P=0.002,P=0.033)、更高的转录因子基因伴随突变率(P=0.037)。55例CEBPA^(+)CN-AML患者中,伴信号通路基因突变阳性组患者初诊时血小板计数低于突变阴性组(P=0.005),伴转录因子基因突变阳性组的骨髓原始细胞比例高于突变阴性组(P=0.003),伴DNA甲基化基因和染色质修饰基因突变阳性组的发病年龄均明显大于相应突变阴性组(P=0.002,P=0.008)。伴随信号通路基因突变阳性组CEBPA^(+)CN-AML患者的DFS短于阴性组(12个月vs未达到)(P=0.034)。伴DNA甲基化基因突变阳性组较阴性组患者具有更低的CR率(P=0.025),且OS和DFS均显著短于阴性组(中位OS:20个月vs未达到,P=0.006;中位DFS:15个月vs未达到,P=0.049)。伴组蛋白甲基化基因突变阳性组患者的OS显著短于阴性组(中位OS:12个月vs 40个月)(P=0.008)。多因素分析显示,骨髓原始细胞比例(HR=4.306)、伴DNA甲基化基因突变(HR=9.917)及组蛋白甲基化基因突变(HR=5.764)是影响CN-AML患者预后的独立危险因素。结论:CEBPA^(+)CN-AML患者有其特定的伴随基因表达谱,且伴随不同功能基因突变对患者的临床特征及预后有一定影响。

关键词： CEBPA 正常核型急性髓系白血病伴随基因突变二代测序

M2型巨噬细胞与GKT137831对肝星状细胞氧化应激的影响

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中华肝脏病杂志 2024年第3期32卷 201-207页

作者：孙儒阁李静申风俊山西医科大学第一医院消化内科太原030001 山西医科大学太原030001

目的探讨还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)抑制剂GKT137831与M2型巨噬细胞对大鼠肝星状细胞(HSC)系(HSC-T6)氧化应激指标NOX4、核因子E2相关因子2(Nrf2)和血红素加氧酶1(HO-1)的影响。方法分离大鼠骨髓巨噬细胞,用白细胞介... 详细信息

目的探讨还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)抑制剂GKT137831与M2型巨噬细胞对大鼠肝星状细胞(HSC)系(HSC-T6)氧化应激指标NOX4、核因子E2相关因子2(Nrf2)和血红素加氧酶1(HO-1)的影响。方法分离大鼠骨髓巨噬细胞,用白细胞介素(IL)-4诱导其分化为M2巨噬细胞表型。选5μg/L转化生长因子β1(TGF-β1)激活HSC-T6,采用细胞计数(CCK-8)法检测5~80μmol/L浓度梯度下NOX4抑制剂GKT137831刺激活化的大鼠HSC-T6细胞48 h后细胞增殖情况,选定最适药物浓度。分单独培养HSC组(对照组)、TGF-β1刺激组、TGF-β1+GKT137831刺激组、共同培养M2型巨噬细胞+HSC组、M2型巨噬细胞+TGF-β1刺激组、M2型巨噬细胞+TGF-β1+GKT137831刺激组,后5组为实验组。采用DCFH-DA探针法检测各组细胞活性氧(ROS)产生水平,采用qRT-PCR法和蛋白质印迹法检测各组HSC细胞NOX4、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Nrf2和HO-1水平。两组数据间的比较采用t检验,多组间比较行One-way ANOVA法分析。结果TGF-β1刺激后细胞内ROS显著升高,各组细胞ROS相对水平分别为1.03±0.11、3.88±0.07、2.90±0.08、0.99±0.06、3.30±0.05、2.21±0.11,F=686.1,P=0.001;NOX4、α-SMA、Nrf2、HO-1 mRNA和蛋白表达显著升高(P一步降低(P一步升高(P<0.05)。结论NOX4抑制剂GKT137831能降低HSC中ROS及NOX4、α-SMA水平和升高Nrf2、HO-1水平;M2型巨噬细胞共培养后辅助GKT137831降低HSC中ROS及NOX4、α-SMA水平,升高Nrf2、HO-1水平,调节了氧化应激与抗氧化应激系统间的平衡,从而拮抗纤维化进程。

关键词：肝纤维化肝星状细胞 M2型巨噬细胞氧化应激活性氧

维奈克拉联合阿扎胞苷与“7+3”方案在新诊断老年急性髓系白血病中近期疗效的初步观察

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中国实验血液学杂志 2024年第1期32卷 96-103页

作者：刘霞霞文晓玲黎若祺张夏林张恬波董春霞王梅芳张建华杨林花张睿娟山西医科大学第二医院血液科山西太原030001 山西医科大学第三医院血液科(山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院) 山西太原030032

目的:比较维奈克拉(VEN)联合阿扎胞苷(AZA)与标准“7+3”方案诱导治疗新诊断老年急性髓系白血病(AML)的近期疗效及不良反应。方法:回顾性分析山西医科大学第二医院和山西白求恩医院自2021年1月至2022年1月间接受VEN+AZA方案(41例)或“7+... 详细信息

目的:比较维奈克拉(VEN)联合阿扎胞苷(AZA)与标准“7+3”方案诱导治疗新诊断老年急性髓系白血病(AML)的近期疗效及不良反应。方法:回顾性分析山西医科大学第二医院和山西白求恩医院自2021年1月至2022年1月间接受VEN+AZA方案(41例)或“7+3”方案(38例)诱导治疗且资料完整的79例老年AML患者的临床数据,采用倾向性评分匹配法(PSM)均衡组间混杂因素后,比较组间缓解率、总生存时间(OS)、无进展生存时间(PFS)以及不良反应。结果:VEN+AZA组总反应率(ORR)为68%,“7+3”组为84%,其中复合缓解率(CR+CRi;CRc)分别为64%和72%,两组ORR(P=0.185)及CRc(P=0.544)均无统计学差异。VEN+AZA组的5例未缓解(NR)患者中,4例伴7号染色体异常(7q-/-7),1例伴ETV6基因突变。两组中位随访时间分别为8和12个月,6个月OS、PFS率均无统计学差异(84%vs 92%,P=0.389;84%vs 92%,P=0.258)。两组的血液学不良反应主要是Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制,其发生率比较无统计学意义(P>0.05)。两组中性粒细胞恢复中位时间分别为27(11-70)和25(14-61)d(P=0.161),血小板恢复中位时间分别为27(11-75)和25(16-50)d(P=0.270),差异无统计学意义。VEN+AZA组感染发生率低于“7+3”方案组(56%vs 88%,P=0.012),两组肺部感染率分别为36%和64%(P=0.048),差异均有统计学意义。结论:VEN+AZA和标准“7+3”方案治疗新诊断老年AML的近期疗效相近,但VEN+AZA组感染发生率低。伴有7号染色体异常(7q-/-7)可能是老年AML患者接受VEN+AZA治疗的不良预后因素。

关键词：急性髓系白血病维奈克拉抗肿瘤联合化疗方案疗效安全性

ITGA2B基因复合杂合突变所致遗传性血小板无力症家系分析及致病机制研究

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中华血液学杂志 2024年第4期45卷 370-377页

作者：卢晓梅付栋彦张耀方赵丽东王蕾杨嘉刘杰郑嘉伟杨林花王刚山西医科大学第二临床医学院(第二医院)血液科、山西医科大学血液病学研究所太原030001

目的对一个ITGA2B基因复合杂合突变导致的遗传性血小板无力症家系进行表型及基因型研究,并探索其分子致病机制。方法使用二磷酸腺苷、胶原、肾上腺素、花生四烯酸及瑞斯托霉素等诱聚剂进行血小板聚集试验,检测先证者及家系成员的血小板... 详细信息

目的对一个ITGA2B基因复合杂合突变导致的遗传性血小板无力症家系进行表型及基因型研究,并探索其分子致病机制。方法使用二磷酸腺苷、胶原、肾上腺素、花生四烯酸及瑞斯托霉素等诱聚剂进行血小板聚集试验,检测先证者及家系成员的血小板聚集率。通过流式细胞术检测血小板表面CD41(αⅡb)、CD61(β3)、CD42b(GPⅠb)的表达。采用基因测序技术进行基因鉴定。利用RT-PCR检测ITGA2B基因mRNA剪接情况,qRT-PCR检测ITGA2B基因mRNA相对水平。生物信息学分析评估突变位点的致病性及对蛋白结构和功能的影响。通过Western blot检测分析血小板总αⅡb、β3的表达。结果除瑞斯托霉素外其他4种诱聚剂均无法使先证者血小板聚集。流式细胞术检测先证者血小板表面αⅡb的表达仅为0.25%,β3弱表达为9.76%,而GPⅠb表达相对正常,其余家系成员膜糖蛋白表达基本正常。基因测序结果显示先证者存在ITGA2B基因c.480C>G与c.2929C>T复合杂合突变,其中c.480C>G突变遗传自其母亲,c.2929C>T遗传自其父亲。RT-PCR及测序结果表明c.480C>G突变导致先证者及其母亲发生c.476G-574A(p.S160-S192)共99个碱基缺失的mRNA剪接。qRT-PCR检测发现c.2929C>T突变导致先证者及其父亲ITGA2B基因mRNA水平减低。生物信息学分析提示c.480C>G突变形成了与hnRNP A1蛋白结合序列,产生了5'SS剪接位点。αⅡb亚基的蛋白三维结构模型显示,p.S160-S192缺失的β-propeller结构域第2 blade缺失两条β链和一个α螺旋;c.2929C>T无义突变使得翻译提前终止产生p.R977-E1039缺失的截短型蛋白,包括胞质域(CD)、跨膜域(TM)以及胞外Calf-2结构域一条β链的缺失。Western blot检测先证者血小板总αⅡb表达缺失、β3的相对表达量为正常人的11.36%。结论ITGA2B基因第4外显子c.480C>G与第28外显子c.2929C>T的复合杂合突变是本家系遗传性血小板无力症的致病原因。

关键词：遗传性血小板无力症 ITGA2B基因整合素αⅡbβ3 mRNA剪接无义突变