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Brainbow示踪小鼠心肌细胞增殖中他莫昔芬最适标记剂量的探究

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中国病理生理杂志 2024年第6期40卷 1147-1152页

作者：高洋洋高佳孙萌王睿山西医科大学第一临床医学院山西太原0300001 山西医科大学第一医院山西太原0300001

目的:运用Brainbow 2.1小鼠进行心肌细胞谱系追踪,探讨用于心肌细胞增殖标记的最适他莫昔芬剂量。方法:采用4周龄的Brainbowfl/+;Myh6-MerCreMe+小鼠,通过腹腔注射的方式给予3个不同剂量(3、9和27 mg/kg)的他莫昔芬诱导Cre重组酶表达,... 详细信息

目的:运用Brainbow 2.1小鼠进行心肌细胞谱系追踪,探讨用于心肌细胞增殖标记的最适他莫昔芬剂量。方法:采用4周龄的Brainbowfl/+;Myh6-MerCreMe+小鼠,通过腹腔注射的方式给予3个不同剂量(3、9和27 mg/kg)的他莫昔芬诱导Cre重组酶表达,使心肌细胞标上特定的颜色,4周后取材染色,共聚焦显微镜下定量不同剂量的他莫昔芬标记的心肌细胞数量,以及被标记的细胞中单个细胞、临近的2个细胞簇和临近的3个及以上细胞簇的比例。选择合适剂量(9 mg/kg)的他莫昔芬标记Brainbow小鼠,对比假手术组与心肌梗死(MI)模型组心肌细胞增殖情况。结果:(1)注射9 mg/kg的他莫昔芬后标记的单个细胞比例为99.13%±0.03%,临近的2个细胞簇比例为0.82%±0.09%,3个及以上细胞簇比例为0.05%±0.01%。3 mg/kg组标记总数较少;27 mg/kg组出现明显克隆扩增富集。(2)用9 mg/kg的他莫昔芬标记心肌细胞后,MI小鼠2个细胞簇和3个及以上细胞簇标记比例较假手术组均显著升高(P<0.01),MI后心肌细胞增殖比例增加。结论:9 mg/kg他莫昔芬标记的临近心肌细胞簇的比例更接近生理状态下的心肌细胞增殖比例,因此9 mg/kg为示踪心肌细胞增殖的最适他莫昔芬剂量。

关键词： Brainbow小鼠心肌细胞细胞增殖他莫昔芬荧光标记

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白藜芦醇治疗非小细胞肺癌机制的网络药理学分析及实验验证

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食品工业科技 2024年第1期45卷 28-36页

作者：董杨逗钮宇恒张羽霍如婕刘清华田新瑞山西医科大学基础医学院山西太原030001 山西医科大学第一临床医学院山西太原030001 山西医科大学第二医院山西太原030000

目的:采用网络药理学和分子对接技术识别分析白藜芦醇抗非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在靶点和作用机制,并结合临床数据以及分子生物学实验进行初步验证。方法:通过Swiss Target Prediction数据库和Target net数据库筛选白藜芦醇靶点,通过数... 详细信息

目的:采用网络药理学和分子对接技术识别分析白藜芦醇抗非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在靶点和作用机制,并结合临床数据以及分子生物学实验进行初步验证。方法:通过Swiss Target Prediction数据库和Target net数据库筛选白藜芦醇靶点,通过数据库Genecards、OMIM、TTD收集NSCLC靶点,利用Venny 2.1.0平台获得药物和疾病靶点的交集;应用Cytoscape 3.7.2软件与String数据库生成靶标蛋白互作网络(PPI),并进行拓扑分析;利用Metascape数据库对交集靶标进行基因本体(GO)功能富集与京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,得到交集靶标的基因图谱;利用Autodock Vina软件对排名前三位的核心靶基因与白藜芦醇进行分子对接验证;通过癌症基因组图谱(TCGA)数据库获得临床病例样本,分析相关靶基因在NSCLC患者(n=1017)和健康人群(n=627)的表达情况;细胞水平采用Western Blot检测不同浓度(30、50μmol/L)白藜芦醇对人肺腺癌A549细胞SRC、EGFR及PI3K/AKT信号通路蛋白表达的影响。结果:筛选得到的潜在靶点共有40个,经过拓扑分析得到关键靶点8个,其中EGFR、SRC、ESR1等靶点与NSCLC密切相关;白藜芦醇抗NSCLC主要涉及肿瘤蛋白多糖、雌激素信号通路、PI3K/AKT等多条信号通路;分子对接显示,白藜芦醇与关键靶点具有稳定的结合能力;临床样本结果显示,靶基因EGFR、SRC、ESR1、HSP90AA1以及MMP9的表达在NSCLC中上调;TNF、CDC42以及RELA的表达在NSCLC中下调;细胞实验结果表明,白藜芦醇药物干预以剂量依赖的方式抑制了人肺腺癌A549细胞中SRC、EGFR、p-PI3K和p-AKT的蛋白表达。结论:揭示了白藜芦醇在治疗NSCLC的过程中涉及多个作用靶点及多条信号通路,明确了白藜芦醇可通过抑制PI3K/AKT信号通路发挥其抗癌效应。

关键词：白藜芦醇非小细胞肺癌网络药理学癌症基因组图谱 PI3K/AKT信号通路

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儿童中猴痘病毒传播特点及防治研究进展

中华儿科杂志 2024年第1期62卷 87-90页

作者：张超阴怀清阴崇娟张瑞元钟亚婧牛冰宇张文龙山西医科大学第一临床医学院太原030001 山西医科大学第一医院儿科太原030001 山西医科大学儿科医学系太原030001

猴痘是由猴痘病毒引起的人畜共患病。儿童属于猴痘病毒感染高危人群,在猴痘病毒的传播途径、防疫及治疗中与成人存在区别应该引起注意。现对儿童猴痘病毒历史感染情况归纳分析并综述,当前全球猴痘疫苗与抗病毒药物研究进展,旨在为儿童... 详细信息

猴痘是由猴痘病毒引起的人畜共患病。儿童属于猴痘病毒感染高危人群,在猴痘病毒的传播途径、防疫及治疗中与成人存在区别应该引起注意。现对儿童猴痘病毒历史感染情况归纳分析并综述,当前全球猴痘疫苗与抗病毒药物研究进展,旨在为儿童猴痘病毒感染管理与研究提供参考。

关键词：人畜共患病猴痘病毒药物研究进展传播途径归纳分析抗病毒高危人群

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无金属黑色素纳米酶用于肝纤维化治疗

高等学校化学学报 2024年第1期45卷 24-32页

作者：李婷婷岳彩凤霍媛青纪慧芳张瑞平山西医科大学药学院太原030001 山西医科大学第三医院山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院太原030032 山西省人民医院放射科山西医科大学第五医院太原030012

以5,6-二羟基吲哚为单体,通过自由基聚合反应合成了无金属黑色素纳米酶(MeNPs),并探究了其治疗肝纤维化的作用.结果表明,MeNPs纳米酶为单分散球形结构,粒径为(91.3±2.6)nm,具有类超氧化物歧化酶(SOD)和类过氧化氢酶(CAT)活性,其催化活... 详细信息

以5,6-二羟基吲哚为单体,通过自由基聚合反应合成了无金属黑色素纳米酶(MeNPs),并探究了其治疗肝纤维化的作用.结果表明,MeNPs纳米酶为单分散球形结构,粒径为(91.3±2.6)nm,具有类超氧化物歧化酶(SOD)和类过氧化氢酶(CAT)活性,其催化活性遵循典型的Michaelis-Menten动力学,Michaelis-Menten常数(Km)和最大反应速度(V_(max))分别为1.01 mmol/L和8.49×10^(−6)mol/(L·s).细胞计数试剂盒(CCK-8)等体外细胞实验结果证实MeNPs对H_(2)O_(2)诱导的氧化应激具有细胞保护作用.经MeNPs纳米酶治疗的肝纤维化小鼠的炎症因子IL-6,TNF-α,IL-1β和趋化因子CXCL-1水平显著降低;肝脏损伤指标ALT,AST和肝组织H&E染色均显示MeNPs干预肝纤维化的良好疗效.本文研究结果对于构建安全、高效的自由基清除纳米酶具有一定的指导意义,也为肝纤维化的治疗提供了理论依据和物质基础.

关键词：黑色素无金属纳米酶类超氧化物歧化酶类过氧化氢酶肝纤维化

妊娠中期胎膜早破孕妇不同程度阴道流液期待治疗的可行性研究

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中华妇产科杂志 2024年第2期59卷 121-129页

作者：高艺敏吴素慧尚海霞杨彦林周博慧杨肸山西白求恩医院、山西医科大学第三医院妇产科太原030032

目的探讨妊娠中期胎膜早破孕妇不同程度阴道流液给予期待治疗的可行性。方法采用回顾性队列研究方法,收集2012年7月至2022年7月于山西白求恩医院诊断为妊娠中期胎膜早破并坚决要求继续妊娠的孕妇103例,根据阴道流液程度分为破裂组(有典... 详细信息

目的探讨妊娠中期胎膜早破孕妇不同程度阴道流液给予期待治疗的可行性。方法采用回顾性队列研究方法,收集2012年7月至2022年7月于山西白求恩医院诊断为妊娠中期胎膜早破并坚决要求继续妊娠的孕妇103例,根据阴道流液程度分为破裂组(有典型阴道流液,48例)和渗漏组(无典型阴道流液,55例)。比较两组孕妇的破膜潜伏期(胎膜破裂至终止妊娠的间隔时间)、终止妊娠孕周、终止妊娠指征及方式、孕妇感染相关指标及围产儿结局。采用单因素回归模型比较不同程度阴道流液胎膜早破孕妇的母儿结局。结果(1)产科相关指标:渗漏组与破裂组孕妇的破膜孕周比较,差异无统计学意义(P>0.05);但渗漏组孕妇的破膜潜伏期>28 d的占比显著高于破裂组[分别为42%(23/55)、13%(6/48);χ^(2)=33.673,P0.05)。终止妊娠方式,渗漏组中期引产或自发宫缩的发生率显著低于破裂组[分别为53%(29/55)、81%(39/48);χ^(2)=9.295,P=0.002];剖宫产率及阴道分娩率两组分别相比,差异均无统计学意义(P均>0.05)。(3)感染相关指标:渗漏组孕妇羊膜腔感染的发生率显著高于破裂组[分别为31%(17/55)、13%(6/48);χ^(2)=4.003,P=0.045];但两组孕妇的炎症指标升高程度、子宫颈分泌物细菌培养阳性率及组织绒毛膜羊膜炎的发生率分别比较,差异均无统计学意义(P均>0.05)。(4)围产儿结局:渗漏组的新生儿活产率显著高于破裂组[分别为51%(28/55)、27%(13/48);χ^(2)=5.119,P=0.024],活产新生儿1分钟Apgar评分>7分的比例显著高于破裂组[分别为38%(21/55)、17%(8/48);χ^(2)=4.850,P=0.028];但两组活产新生儿出生体重及新生儿合并症的发生率分别比较,差异均无统计学意义(P均>0.05)。(5)单因素回归分析结果显示,与破裂组比较,渗漏组孕妇终止妊娠孕周≥28周(RR=2.521,95%CI为1.314~4.838;P=0.002)、羊膜腔感染(RR=2.473,95%CI为1.061~5.764;P=0.025)、围产儿存活(RR=1.880,95%CI为1.104~3.199;P=0.014)的发生率均显著升高。结论与妊娠中期有典型阴道流液的胎膜早破孕妇比较,无典型阴道流液的孕妇给予期待治疗更具可行性,可有效延长孕周,减少羊膜腔感染的发生,提高围产儿活产率。

关键词：妊娠中期胎膜早破观察性等待妊娠结局

M2型巨噬细胞与GKT137831对肝星状细胞氧化应激的影响

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中华肝脏病杂志 2024年第3期32卷 201-207页

作者：孙儒阁李静申风俊山西医科大学第一医院消化内科太原030001 山西医科大学太原030001

目的探讨还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)抑制剂GKT137831与M2型巨噬细胞对大鼠肝星状细胞(HSC)系(HSC-T6)氧化应激指标NOX4、核因子E2相关因子2(Nrf2)和血红素加氧酶1(HO-1)的影响。方法分离大鼠骨髓巨噬细胞,用白细胞介... 详细信息

目的探讨还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)抑制剂GKT137831与M2型巨噬细胞对大鼠肝星状细胞(HSC)系(HSC-T6)氧化应激指标NOX4、核因子E2相关因子2(Nrf2)和血红素加氧酶1(HO-1)的影响。方法分离大鼠骨髓巨噬细胞,用白细胞介素(IL)-4诱导其分化为M2巨噬细胞表型。选5μg/L转化生长因子β1(TGF-β1)激活HSC-T6,采用细胞计数(CCK-8)法检测5~80μmol/L浓度梯度下NOX4抑制剂GKT137831刺激活化的大鼠HSC-T6细胞48 h后细胞增殖情况,选定最适药物浓度。分单独培养HSC组(对照组)、TGF-β1刺激组、TGF-β1+GKT137831刺激组、共同培养M2型巨噬细胞+HSC组、M2型巨噬细胞+TGF-β1刺激组、M2型巨噬细胞+TGF-β1+GKT137831刺激组,后5组为实验组。采用DCFH-DA探针法检测各组细胞活性氧(ROS)产生水平,采用qRT-PCR法和蛋白质印迹法检测各组HSC细胞NOX4、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Nrf2和HO-1水平。两组数据间的比较采用t检验,多组间比较行One-way ANOVA法分析。结果TGF-β1刺激后细胞内ROS显著升高,各组细胞ROS相对水平分别为1.03±0.11、3.88±0.07、2.90±0.08、0.99±0.06、3.30±0.05、2.21±0.11,F=686.1,P=0.001;NOX4、α-SMA、Nrf2、HO-1 mRNA和蛋白表达显著升高(P一步降低(P一步升高(P<0.05)。结论NOX4抑制剂GKT137831能降低HSC中ROS及NOX4、α-SMA水平和升高Nrf2、HO-1水平;M2型巨噬细胞共培养后辅助GKT137831降低HSC中ROS及NOX4、α-SMA水平,升高Nrf2、HO-1水平,调节了氧化应激与抗氧化应激系统间的平衡,从而拮抗纤维化进程。

关键词：肝纤维化肝星状细胞 M2型巨噬细胞氧化应激活性氧

局部进展期直肠癌新辅助放化疗联合免疫检查点抑制剂治疗的研究进展

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中华放射医学与防护杂志 2024年第8期44卷 718-724页

作者：侯双双陈路锋张革红马娟李险峰山西医科大学第一医院第一临床医学院放疗科太原030001 山西医科大学第一医院第一临床医学院肿瘤科太原030001

新辅助放化疗(nCRT)后行全直肠系膜切除术加辅助化疗是目前局部进展期直肠癌(LARC)传统的治疗方案,然而,病理完全缓解(pCR)率较低,不足15%,保肛率不能满足患者对生活质量的追求。近年来,将术后辅助化疗前移至术前的全程新辅助治疗(TNT)... 详细信息

新辅助放化疗(nCRT)后行全直肠系膜切除术加辅助化疗是目前局部进展期直肠癌(LARC)传统的治疗方案,然而,病理完全缓解(pCR)率较低,不足15%,保肛率不能满足患者对生活质量的追求。近年来,将术后辅助化疗前移至术前的全程新辅助治疗(TNT)模式,进一步提高了pCR率,逐渐成为新的标准治疗模式,但其pCR率仍不足30%。目前,免疫检查点抑制剂(ICIs)在多种实体肿瘤治疗中取得很大成功,但在局部晚期直肠癌中应用较少。近年来,有多项临床试验探索了术前新辅助放化疗联合免疫检查点抑制剂治疗用于局部进展期直肠癌的治疗,本文就相关研究进展进行综述。

关键词：局部进展期直肠癌免疫检查点抑制剂新辅助放化疗研究进展

SIRT3通过去乙酰化YME1L1诱导乳腺癌内分泌治疗耐药的作用机制研究

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中国癌症杂志 2024年第6期34卷 537-547页

作者：董涧桥李坤艳李菁王斌王艳红贾红燕山西医科大学山西太原030000 山西医科大学第一医院乳腺科山西太原030000 山西医科大学基础学院山西太原030000

目的:沉默调节蛋白家族(sirtuins,SIRT)是一类以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)为辅酶的第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶。YME1样三磷酸腺苷酶(YME1 like 1 ATPase,YME1L1)对于维持线粒体形态、功能和可塑性至关重要。视神经萎缩相关蛋白1(optic at... 详细信息

目的:沉默调节蛋白家族(sirtuins,SIRT)是一类以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)为辅酶的第Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶。YME1样三磷酸腺苷酶(YME1 like 1 ATPase,YME1L1)对于维持线粒体形态、功能和可塑性至关重要。视神经萎缩相关蛋白1(optic atrophy 1,OPA1)主要介导线粒体融合。本研究拟探索乳腺癌内分泌治疗耐药中SIRT3的表达变化,SIRT3与YME1L1、OPA1之间的关系及在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用机制。方法:使用4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)诱导耐他莫昔芬(tamoxifen,TAM)的MCF-7/TAM。采用细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)检测细胞增殖能力,验证耐药性。采用透射电镜和免疫荧光染色(immunofluorescence staining,IF)实验观察线粒体形态。通过实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)、蛋白质印迹法(Western blot)检测SIRT3、OPA1的基因表达和蛋白水平。采用JC-1染色检测线粒体膜电位,采用二氢乙啶(dihydroethidium,DHE)染色检测活性氧,验证线粒体功能。采用RNA干扰技术在耐药细胞中敲低SIRT3,采用过表达质粒在亲本细胞中过表达SIRT3及YME1L1基因野生型(wild type,WT)、模拟乙酰化状态突变型(mutant,MUT K237Q)、模拟去乙酰化状态突变型(MUT K237R)。采用免疫沉淀技术(immunoprecipitation assay,IP)及IF分析SIRT3与YME1L1之间的相互作用。结果:RTFQ-PCR及Western blot检测结果显示,SIRT3在耐药细胞中的表达显著高于亲本细胞。在亲本细胞中过表达SIRT3,乳腺癌细胞对TAM的敏感性出现下降。在耐药细胞中敲低SIRT3,耐药细胞对TAM的敏感性增强。DHE染色结果显示,在相同浓度的TAM处理下,耐药细胞中ROS水平低于亲本细胞;透射电镜及IF结果显示,相较于亲本细胞,耐药细胞的线粒体伸长;Western blot检测结果显示,耐药细胞L-OPA1蛋白表达水平高于亲本细胞。在亲本细胞中过表达SIRT3,线粒体功能增强,其形态较对照组更长;此外,L-OPA1表达上调;而在耐药细胞中敲低SIRT3后,得到相反结果。为了进一步验证SIRT3如何调控OPA1蛋白,影响线粒体的形态及功能,促进乳腺癌耐药,我们在亲本细胞中过表达YME1L1(野生型及突变型质粒),结果显示,过表达模拟去乙酰化状态的YME1L1与过表达SIRT3结果相似,过表达乙酰化状态的YME1L1得到与敲低SIRT3相似的结果。IP实验证实,SIRT3与YME1L1在乳腺癌细胞中存在相互作用;在SIRT3不同表达水平下,YME1L1乙酰化水平不同。IF实验显示,在MCF-7细胞中YME1L1与SIRT3存在共定位。结论:SIRT3在耐TAM的乳腺癌细胞中高表达。SIRT3通过去乙酰化YME1L1上调L-OPA1表达,进而促使线粒体融合并增强线粒体功能,促进乳腺癌对TAM耐药。

关键词：乳腺癌内分泌耐药 SIRT3 YME1L1 OPA1

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耳念珠菌研究进展

中国抗生素杂志 2024年

作者：曲锐卢鸿贺云霞刘昕哈斯朝鲁山西医科大学第一临床医学院山西医科大学第一医院检验科山西医科大学第一医院门诊部

耳念珠菌(Candida auris, C. auris)是近年来发现的一种新"超级真菌"，自2009年首次分离以来，迅速在世界范围内广泛传播。耳念珠菌传染性强，致死率可高达60%，且对多种抗真菌药物耐药。本文就耳念珠菌病原学特点、临床表现、流行概况... 详细信息

耳念珠菌(Candida auris, C. auris)是近年来发现的一种新"超级真菌"，自2009年首次分离以来，迅速在世界范围内广泛传播。耳念珠菌传染性强，致死率可高达60%，且对多种抗真菌药物耐药。本文就耳念珠菌病原学特点、临床表现、流行概况、致病机制和治疗进展进行综述。

关键词：耳念珠菌流行病学致病机制临床表现耐药机制抗真菌药物