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降解苯丙氨酸的工程益生菌构建及其喂养苯丙酮尿症小鼠的效果分析

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食品与发酵工业 2024年第17期50卷 75-81页

作者：马欣付加芳林赓张佩佩曹广祥山东第一医科大学(山东省医学科学院)生物医学科学学院(省医药生物技术研究中心) 山东济南250117 国家卫健委医药生物技术重点实验室(山东省医学科学院) 山东济南250117 山东省罕少见病重点实验室山东济南250117

苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是一种常染色体隐性遗传病,低蛋白饮食是目前临床治疗的主要方法,而采用工程益生菌治疗尚处于研发阶段。为了探究工程益生菌对PKU的治疗效果,该研究基于大肠埃希菌Nissle 1917(EcN)菌株,构建了一株表达... 详细信息

苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是一种常染色体隐性遗传病,低蛋白饮食是目前临床治疗的主要方法,而采用工程益生菌治疗尚处于研发阶段。为了探究工程益生菌对PKU的治疗效果,该研究基于大肠埃希菌Nissle 1917(EcN)菌株,构建了一株表达苯丙氨酸裂解酶的工程益生菌EcN-PAL。通过λ-Red同源重组系统在EcN中导入经优化设计的苯丙氨酸裂解酶基因,并通过体外降解实验和小鼠喂养实验验证其功能性。实验结果表明,工程益生菌EcN-PAL成功表达苯丙氨酸裂解酶,并且可降解苯丙氨酸和有效降低PKU小鼠的血液苯丙氨酸浓度。该研究成功构建的工程益生菌EcN-PAL对苯丙氨酸有良好的降解效果,动物实验证实可有效治疗PKU小鼠,为用于PKU患者的益生菌治疗奠定了基础。

关键词：苯丙酮尿症 λ-Red同源重组系统工程益生菌苯丙氨酸降解苯丙酮尿症小鼠

小梁网生物力学性能在青光眼发病机制中的研究进展

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中华实验眼科杂志 2024年第6期42卷 564-568页

作者：部倩雯(综述) 潘晓晶(审校) 山东第一医科大学(山东省医学科学院)、山东省眼科研究所、山东省眼科学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地、青岛眼科医院青岛266071

小梁网作为房水外流通路的首个阻力部位,对眼压调控有重要影响。小梁网生物力学性能改变可能会影响滤过系统房水的排出,对原发性开角型青光眼(POAG)发病有重要意义。眼压与小梁网生物力学性能改变可能有相关性,但目前研究表明,小梁网生... 详细信息

小梁网作为房水外流通路的首个阻力部位,对眼压调控有重要影响。小梁网生物力学性能改变可能会影响滤过系统房水的排出,对原发性开角型青光眼(POAG)发病有重要意义。眼压与小梁网生物力学性能改变可能有相关性,但目前研究表明,小梁网生物力学性能主要由遗传与基因突变、年龄、细胞外基质和细胞骨架成分、溶血磷脂酸、地塞米松、Rho相关蛋白激酶抑制剂等因素影响。此外,其他眼内疾病也可能会对小梁网生物力学性能产生影响。在机械牵拉下,小梁网产生的应变可能暗示了高眼压状态下房水外流的分子机制、流出通路的调节机制及POAG的发病机制。小梁网生物力学性能研究将为青光眼早期诊断、治疗提供更有力的理论依据和实验基础。本文就小梁网生物力学测量方法、影响因素以及传感通路对小梁网细胞生物力学性能影响的研究现状进行综述,以期对POAG的病因、发病机制及治疗做进一步阐述。

关键词：小梁网青光眼生物力学房水流出传感通路

慢性泪囊炎相关角膜溃疡的临床特征及治疗转归

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中华实验眼科杂志 2024年第5期42卷 442-447页

作者：黄晴单凤梅李洁张晓玉鹿秀海王富华高华亓晓琳山东第一医科大学附属眼科医院(山东省眼科医院)、山东第一医科大学(山东省医学科学院)、山东省眼科研究所、山东省眼科学重点实验室、省部共建国家重点实验室培育基地济南250021

目的分析慢性泪囊炎相关角膜溃疡的临床特征及治疗转归,为临床合理诊疗提供依据。方法采用系列病例观察研究方法,纳入2016年1月至2020年1月于山东第一医科大学附属眼科医院诊断为慢性泪囊炎相关角膜溃疡患者31例31眼,平均年龄(53.0±10... 详细信息

目的分析慢性泪囊炎相关角膜溃疡的临床特征及治疗转归,为临床合理诊疗提供依据。方法采用系列病例观察研究方法,纳入2016年1月至2020年1月于山东第一医科大学附属眼科医院诊断为慢性泪囊炎相关角膜溃疡患者31例31眼,平均年龄(53.0±10.8)岁。随访观察眼部临床特征、病原微生物检查及药物敏感试验、治疗及转归。结果患者慢性泪囊炎病史平均(3.6±1.9)年,角膜溃疡多位于角膜周边部,形态呈圆形,边界清晰。角膜刮片培养阳性率为74.2%(23/31),19眼查见细菌,3眼查见真菌菌丝,1眼同时查见革兰阳性球菌及真菌菌丝。微生物培养阳性率为74.2%(23/31),20眼细菌培养阳性(革兰阳性球菌16眼,革兰阴性杆菌4眼),3眼真菌培养阳性。革兰染色阳性球菌对万古霉素、利福平、莫西沙星、左氧氟沙星敏感率分别为100%(16/16)、87.5%(14/16)、81.3%(13/16)、75.0%(12/16)。所有患者均通过手术治疗慢性泪囊炎,其中22眼行鼻内镜下泪囊鼻腔造口吻合术,7眼行泪囊摘除术,2眼行泪道探通联合置管术。角膜溃疡深度药物治疗(10.8±3.2)d后溃疡愈合,3眼行角膜病损切除术;溃疡深度为1/3~2/3 CT者6眼,均行结膜瓣遮盖术;溃疡深度>2/3 CT者16眼,其中6眼行板层角膜移植术,8眼行穿透性角膜移植术,2眼合并感染性眼内炎行眼内容物剜除术。结论慢性泪囊炎相关角膜溃疡多位于角膜周边部,以革兰阳性球菌感染最为常见。轻症患者应用敏感抗生素治疗后角膜溃疡逐渐愈合,感染严重的患者需要根据角膜溃疡的深度选择合适的手术进行治疗。

关键词：泪囊炎角膜溃疡细菌药物敏感试验治疗预后

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2018至2022年感染性角膜炎病原体分布及变化趋势的单中心研究

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中华眼科杂志 2024年第10期60卷 832-837页

作者：鹿秀海乌澜刘金辉苑东敏杜满张莉亓晓琳山东第一医科大学附属眼科医院(山东省眼科医院)山东第一医科大学(山东省医学科学院)山东省眼科研究所山东省眼科学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地山东第一医科大学眼科学院

目的探讨山东省及其周边地区感染性角膜炎的病原体种类、构成及分布特征。方法横断面研究。收集2018年1月1日至2022年12月31日在山东省眼科医院进行角膜取材和微生物培养的角膜炎患者。刮取所有患者的角膜病灶组织, 分别进行细菌和真菌... 详细信息

目的探讨山东省及其周边地区感染性角膜炎的病原体种类、构成及分布特征。方法横断面研究。收集2018年1月1日至2022年12月31日在山东省眼科医院进行角膜取材和微生物培养的角膜炎患者。刮取所有患者的角膜病灶组织, 分别进行细菌和真菌培养, 必要情况下行棘阿米巴培养。细菌培养阳性者采用全自动微生物系统或基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱进行鉴定;真菌培养阳性者依据形态学进行真菌种属鉴定, 鉴定困难的菌株外送测序公司进行测序。收集患者的人口学资料及病原体的种类和数量, 获得培养阳性率, 并根据患者就诊时间观察病原体的季节分布。结果共收集到感染性角膜炎患者4 024例, 其中男性2 510例(62.3%), 女性1 514例(37.6%), 年龄46 d至94岁。病原体培养结果为阳性的患者2 363例(58.7%), 其中单纯细菌感染906例(38.3%), 单纯真菌感染1 231例(52.1%), 棘阿米巴阳性28例(1.2%), 真菌和细菌混合感染198例(8.4%)。共分离得到病原体2 561株, 其中细菌1 104株, 真菌1 429株, 棘阿米巴28株。常见细菌依次为凝固酶阴性的葡萄球菌(623株, 占56.4%)、链球菌属(131株, 占11.9%)、铜绿假单胞菌(68株, 占6.2%)等;常见真菌依次为镰刀菌属(634株, 占44.4%), 其次是曲霉菌属(279株, 占19.5%)、链格孢霉属(229株, 占16.0%)等。细菌性角膜炎多发于夏、秋季, 而真菌性角膜炎多发于秋、冬季。结论山东省眼科医院收治的感染性角膜炎中, 真菌感染以镰刀菌为主, 细菌感染以凝固酶阴性的葡萄球菌为主, 两者的分布均存在季节性差异。

关键词：角膜炎眼感染, 细菌性眼感染, 真菌性棘阿米巴角膜炎横断面研究

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细粒棘球蚴病疫苗的研制现状

中国病原生物学杂志 2024年第1期19卷 107-112页

作者：于涛王利磊赵慧卿解晓曼张妤魏婕山东省寄生虫病防治研究所山东第一医科大学(山东省医学科学院)山东济宁272033 新疆动物疫病研究重点实验室新疆畜牧科学院兽医研究所

细粒棘球蚴病是由细粒棘球蚴寄生引起的人兽共患寄生虫病,呈世界性流行,严重阻碍着畜牧业的发展和人体健康。目前细粒针对棘球蚴病的药物和手术治疗效果尚不理想,切断传播途径是有效的预防手段,预防性疫苗接种是预防细粒棘球蚴病的有效... 详细信息

细粒棘球蚴病是由细粒棘球蚴寄生引起的人兽共患寄生虫病,呈世界性流行,严重阻碍着畜牧业的发展和人体健康。目前细粒针对棘球蚴病的药物和手术治疗效果尚不理想,切断传播途径是有效的预防手段,预防性疫苗接种是预防细粒棘球蚴病的有效措施之一。使用潜在的家畜和犬类疫苗来对抗细粒棘球绦虫生命周期的幼虫和成虫阶段可能是生产强效疫苗的关键,而此类免疫疗法通常无法诱导足够的免疫反应。本文基于粗抗原或针对细粒棘球蚴的活疫苗、DNA疫苗、重组蛋白疫苗、系统疫苗学和/计算建模疫苗等的研究进展进行综述,为研发和改进下一代细粒棘球蚴疫苗提供理论参考。

关键词：细粒棘球蚴病疫苗研制现状免疫保护综述

丹酚酸A对OGD/R诱导脑微血管内皮细胞凋亡和氧化应激损伤的作用及机制

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中国药学杂志 2024年第10期59卷 904-910页

作者：尚宇夫刘漫刘冬妮张文芳冯丹虹徐双冯琬迪杜冠华王月华中国医学科学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的研究丹酚酸A(salvianolic acid A,SAL-A)对氧糖剥夺/复氧(oxygen-glucose deprivation/reoxygenation,OGD/R)诱导脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cells,***.3)凋亡和氧化应激损伤的作用及机制。方法应用***.3细胞OGD/R损伤模型评价SAL-A对OGD/R诱导***.3细胞凋亡和氧化应激的作用及机制。膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素探针(Annexin V-fluorescein isothiocyanate,Annexin V-FITC)以及碘化丙啶(propidium iodide,PI)染色检测细胞凋亡;2,7-二氯荧光素二乙酸酯(2′,7′-dichlorodihydrofluorescein diacetate,DCFH-DA)探针检测细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成;JC-1染色法检测细胞线粒体膜电位;以免疫印迹法检测细胞凋亡、氧化应激及蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)/核转录因子E2相关因子(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)通路相关蛋白的表达。结果与正常对照组比较,OGD/R组抗凋亡蛋白表达、线粒体膜电位水平、相关抗氧化蛋白表达、Akt/GSK3β/Nrf2通路表达均显著降低(P所诱导的脑微血管内皮细胞凋亡与氧化应激损伤,机制与调控Akt/GSK3β/Nrf2通路相关。

关键词：丹酚酸A 氧糖剥夺/复氧细胞凋亡氧化应激

肝气郁滞型三阴性乳腺癌伴肝转移小鼠模型的构建与效果评价

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中华肿瘤防治杂志 2024年第5期31卷 292-299页

作者：李洋张志钦韩超王玮王海永李振祥林家茂薛洪范山东省肿瘤防治研究院(山东省肿瘤医院放射免疫与分子影像实验室)山东第一医科大学(山东省医学科学院)山东济南250117 山东省肿瘤防治研究院(山东省肿瘤医院乳腺外科二病区)山东第一医科大学(山东省医学科学院)山东济南250117 山东省肿瘤防治研究院(山东省肿瘤医院胸部放疗一病区)山东第一医科大学(山东省医学科学院)山东济南250117 山东省肿瘤防治研究院(山东省肿瘤医院内三科)山东第一医科大学(山东省医学科学院)山东济南250117 山东省肿瘤防治研究院(山东省肿瘤医院中西医结合病区)山东第一医科大学(山东省医学科学院)山东济南250117 山东省肿瘤防治研究院(山东省肿瘤医院门诊管理部)山东第一医科大学(山东省医学科学院)山东济南250117 山东第一医科大学(山东省医学科学院)生物医学科学学院山东济南250118

目的以乳腺癌原位移植模型为基础,通过慢性不可预知性应激联合孤养法构建肝气郁滞型三阴性乳腺癌伴肝转移小鼠模型。方法采用随机数字表法将6周龄BALB/c雌性小鼠40只分为4组,每组10只:对照组,正常饲养2周后予以乳腺垫接种4T1-luc乳腺癌... 详细信息

目的以乳腺癌原位移植模型为基础,通过慢性不可预知性应激联合孤养法构建肝气郁滞型三阴性乳腺癌伴肝转移小鼠模型。方法采用随机数字表法将6周龄BALB/c雌性小鼠40只分为4组,每组10只:对照组,正常饲养2周后予以乳腺垫接种4T1-luc乳腺癌细胞株,后期不给于刺激处理;模型组,慢性不可预知性应激(CUS)联合孤养;6-羟基多巴胺组(6-OHDA组),CUS联合孤养+6-OHDA;解郁消癥颗粒组,CUS联合孤养+解郁消癥颗粒。观察对比各组小鼠一般状况、旷场试验、蔗糖水偏嗜实验、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、皮质酮(CORT)及去甲肾上腺素(NE)水平、肝脏HE染色和肝转移细胞凋亡水平,并行小鼠活体成像检测感兴趣区域(ROI)肿瘤荧光强度,磁共振成像检测肝脏转移灶数量。结果对照组、模型组、解郁消癥颗粒组和6-OHDA组糖水偏好、旷场试验中心区域的活动距离和穿梭次数得分,组间比较差异均有统计学意义(F=0.34,P药物的药理机制提供实验载体。

关键词：三阴性乳腺癌肝转移肝气郁滞证慢性不可预知性应激动物模型

基于黏液和黏膜屏障探究楹树皂苷对乙醇致大鼠急性胃溃疡的保护作用机制

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中国中药杂志 2024年第12期49卷 3340-3347页

作者：贾晓雨张建军中国医学科学院北京协和医学院药物研究所消化健康全国重点实验室北京100050

探究楹树皂苷对乙醇致大鼠急性胃溃疡的保护作用及其机制。SD大鼠实验前24 h禁食不禁水,正常对照组和模型组灌胃水,阳性药组灌胃雷贝拉唑钠溶液(40 mg·kg^(-1)),受试物组灌胃不同剂量的楹树皂苷溶液(3、10、30 mg·kg^(-1)),30 min后... 详细信息

探究楹树皂苷对乙醇致大鼠急性胃溃疡的保护作用及其机制。SD大鼠实验前24 h禁食不禁水,正常对照组和模型组灌胃水,阳性药组灌胃雷贝拉唑钠溶液(40 mg·kg^(-1)),受试物组灌胃不同剂量的楹树皂苷溶液(3、10、30 mg·kg^(-1)),30 min后正常对照组灌胃1.5 mL水,其余各组均灌胃等体积95%乙醇造模,6 h后颈椎脱臼法处死大鼠取胃。统计出血面积,计算溃疡指数;苏木素-伊红(HE)染色检测胃组织病理改变;高碘酸-席夫(PAS)染色检测胃黏膜表面黏液分布;酶联免疫吸附法(ELISA)检测胃黏膜磷脂和氨基己糖含量;Western blot检测胃组织碳酸氢根转运体、基质金属蛋白酶和细胞间紧密连接相关蛋白表达量;免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)染色检测分泌型黏蛋白和紧密连接相关蛋白阳性细胞。结果显示正常对照组大鼠胃组织表面光滑无出血点,模型组大鼠胃溃疡指数为35±11,楹树皂苷在3、10、30 mg·kg^(-1)剂量下对大鼠胃溃疡的抑制率分别为46%(P<0.01)、85%(P<0.001)、100%(P<0.001)。模型组大鼠胃黏膜结构破坏严重,无法观察到黏液层。与模型组相比,楹树皂苷组大鼠胃黏膜表面黏液层完整,黏液中磷脂和氨基己糖含量显著增加,分泌型黏蛋白MUC5AC阳性细胞数明显增多,碳酸氢根转运体SLC26A3和CFTR的表达水平显著提高,应激活化蛋白激酶c-Jun氨基末端激酶(JNK)和核转录因子c-Jun磷酸化显著减少,基质金属蛋白酶(MMP)-8表达量明显降低,同时检测到MMP-8内源性抑制剂(TIMP-1)表达升高,紧密连接蛋白Occludin和ZO-1表达量明显增加。结果表明楹树皂苷一方面通过上调分泌型黏蛋白MUC5AC以及磷脂和氨基己糖含量,同时提高碳酸氢根转运体SLC26A3和CFTR的表达水平来增强黏液-碳酸氢盐屏障功能;另一方面通过抑制JNK信号通路,阻止MMP-8过度活化,从而减少Occludin和ZO-1的降解来增强黏膜屏障功能。即楹树皂苷在黏液屏障和黏膜屏障2个方面共同发挥抗胃溃疡的作用。

关键词：楹树皂苷胃溃疡黏液-碳酸氢盐屏障黏膜屏障细胞间紧密连接基质金属蛋白酶

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干扰素基因刺激因子激动剂的研究进展

中国药理学通报 2024年第4期40卷 611-618页

作者：王娅吴硕李玉环中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

cGAS-STING通路作为固有免疫系统的重要组成部分,可以识别来自病原微生物和宿主细胞的胞质DNA,诱导Ⅰ型干扰素的分泌和炎症细胞因子的生成,激活机体免疫系统,抵抗病原微生物的入侵及增强机体抗肿瘤活性等。该文简要介绍了cGAS-STING通... 详细信息

cGAS-STING通路作为固有免疫系统的重要组成部分,可以识别来自病原微生物和宿主细胞的胞质DNA,诱导Ⅰ型干扰素的分泌和炎症细胞因子的生成,激活机体免疫系统,抵抗病原微生物的入侵及增强机体抗肿瘤活性等。该文简要介绍了cGAS-STING通路的生物学功能,主要聚焦于STING激动剂的研究进展,包括CDN类和Non-CDN类STING激动剂的药理作用及其研究阶段,总结与展望STING激动剂研发过程中的问题与挑战,以期为后续相关药物的研发和疾病治疗提供思路。

关键词： cGAS-STING通路免疫应答 STING激动剂 Ⅰ型干扰素抗肿瘤免疫抗感染免疫

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