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saRNA激活ABCG2表达增强肾和肠细胞排泄尿酸的研究

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中国药学杂志 2024年第8期59卷 713-723页

作者：贾少平葛科立杨柳张志霞张金玉葛银林青岛大学基础医学院生物化学与分子生物学系山东青岛266071 青岛大学基础医学院免疫学系山东青岛266011 山东商业职业技术学院济南250103

目的筛选、研究小激活RNA(small activating RNA,saRNA)增强ABCG2基因表达对肾、肠细胞排泄尿酸(uric acid,UA)的影响,探索促进UA排泄的全新一类治疗机制药物。方法设计靶向小鼠和人ABCG2基因的saRNA,转染小鼠肾小管上皮细胞(TCMK-1)和... 详细信息

目的筛选、研究小激活RNA(small activating RNA,saRNA)增强ABCG2基因表达对肾、肠细胞排泄尿酸(uric acid,UA)的影响,探索促进UA排泄的全新一类治疗机制药物。方法设计靶向小鼠和人ABCG2基因的saRNA,转染小鼠肾小管上皮细胞(TCMK-1)和人肾小管上皮细胞(HK-2)细胞,逆转录-聚合酶链反应(RT-qPCR)和Western Blot筛选强激活效果的saRNA;检测强激活saRNA增强TCMK-1和HK-2细胞排泄UA的作用。筛选的saRNA通过尾静脉注射高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)模型小鼠,检测血尿酸(serum uric acid,SUA)、尿尿酸(urine uric acid,UUA)、肠道UA、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)和血清肌酐(serum creatinine,SCr)含量,以及肝脏黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)活性,验证所选saRNA促进UA排泄的作用。苏木精-伊红染色法(H&E)染色观察小鼠肾脏和小肠病理改变。RT-qPCR,Western blot和免疫组化分析肾脏和小肠ABCG2基因表达水平。结果筛选到小鼠和人ABCG2 saRNA各2条,分别命名为saRNA-1/2和hsaRNA-1/2,能够提高TCMK-1和HK-2细胞ABCG2基因的表达(P0.05)。结论所筛选的saRNA能够提高ABCG2基因的表达,并促进细胞内和小鼠体内UA的排泄,降低SUA水平。

关键词：高尿酸血症尿酸小激活RNA ABCG2 基因表达

mRNA疫苗在癌症和传染性疾病方面的研究现状

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中国临床药理学杂志 2024年第11期40卷 1665-1669页

作者：李灿刘爽张雪佳木斯大学基础医学院微生物-免疫调节网络与相关疾病重点实验室黑龙江佳木斯154000

mRNA疫苗具有高效性、安全性、快速发展的潜力、成本效益高等优势,已成为癌症和传染性疾病的强大治疗平台。通过对mRNA疫苗结构修饰和递送方式改进,有效改善了mRNA疫苗不稳定性和体内传递效率低等缺点。根据目前已批准的mRNA疫苗和mRNA... 详细信息

mRNA疫苗具有高效性、安全性、快速发展的潜力、成本效益高等优势,已成为癌症和传染性疾病的强大治疗平台。通过对mRNA疫苗结构修饰和递送方式改进,有效改善了mRNA疫苗不稳定性和体内传递效率低等缺点。根据目前已批准的mRNA疫苗和mRNA疫苗的临床试验,本文综述了mRNA疫苗的分类、结构修饰、作用机制以及在癌症和传染性疾病方面的应用等,并且讨论了mRNA疫苗目前面临的挑战和未来的发展前景。

关键词： mRNA疫苗癌症传染性疾病递送系统

脓毒症患者中性粒细胞内钙水平下降影响细胞迁移研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第3期44卷 212-216页

作者：齐妍王闰楠王贺元柳忠辉吉林大学基础医学院免疫学系长春130021 吉林大学基础医学院遗传学系长春130021 吉林大学第一临床医院内分泌代谢科长春130021

目的探究细胞内钙水平与脓毒症患者中性粒细胞迁移功能障碍的关系。方法纳入吉林大学第一医院2017年12月—2018年9月临床诊断为脓毒症的21例患者血样,另外选取20名健康人作为对照组。采用磁珠分选试剂盒分离健康对照及脓毒症患者外周血... 详细信息

目的探究细胞内钙水平与脓毒症患者中性粒细胞迁移功能障碍的关系。方法纳入吉林大学第一医院2017年12月—2018年9月临床诊断为脓毒症的21例患者血样,另外选取20名健康人作为对照组。采用磁珠分选试剂盒分离健康对照及脓毒症患者外周血中性粒细胞,多通道微流控芯片技术检测中性粒细胞的趋化迁移能力。利用钙指示剂Fluo-4,采用流式细胞术检测健康对照和脓毒症患者中性粒细胞内钙水平,以及钙螯合剂BAPTA-AM与EDTA共同孵育的健康对照中性粒细胞内的钙水平。结果与健康对照组相比,脓毒症患者中性粒细胞内钙水平显著下降(P<0.01)。钙螯合剂BAPTA-AM与EDTA联合处理后,健康对照中性粒细胞内钙水平显著下降(P<0.01)。微流控技术发现细胞内钙下降后,中性粒细胞在微流控中的迁移速度、迁移距离以及间隙通过率均显著降低(P<0.01)。结论脓毒症患者中性粒细胞内钙水平降低可能是导致中性粒细胞迁移能力下降的重要原因。本研究为通过调节细胞内钙水平改善中性粒细胞迁移障碍提供了新的研究思路。

关键词：中性粒细胞脓毒症细胞迁移细胞内钙水平微流控技术

层黏连蛋白基质在肿瘤细胞行为及血管生成拟态形成中的机制研究

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第1期40卷 63-71页

作者：帅旗志祖拉莱﹒阿力比衣提程静雯王晓婉梁宇翔彭志伟解军山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室出生缺陷与细胞再生山西省重点实验室太原030001

血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)描述了肿瘤细胞在无内皮细胞参与下形成新的微循环模式的过程。临床上,VM与侵袭性表型和较差的患者生存率有关。以前的许多研究都集中在血管生成因子方面;最近的研究发现,肿瘤细胞周围的细胞外基... 详细信息

血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)描述了肿瘤细胞在无内皮细胞参与下形成新的微循环模式的过程。临床上,VM与侵袭性表型和较差的患者生存率有关。以前的许多研究都集中在血管生成因子方面;最近的研究发现,肿瘤细胞周围的细胞外基质对肿瘤发展具有显著调控作用。细胞外基质蛋白质可能授予肿瘤细胞形成血管生成拟态的能力。在本研究中,我们研究了层黏连蛋白(laminin,LN)基质在黑色素瘤和骨肉瘤的肿瘤进程和VM形成中的作用。相较于Control组,高浓度LN基质培养下,肿瘤细胞的黏附、增殖、迁移、干性表达和VM形成能力显著增强;利用免疫荧光染色和实时定量PCR分析其内在的分子机制,结果显示:与对照组相比,层黏连蛋白基质可以显著促进肿瘤细胞CD133的表达,同时E-钙黏着蛋白I的mRNA表达下调(P<0.05),而Integrin、N-cadherin、Vimentin以及Snail、Twist的mRNA表达上调(P<0.05)。以上研究结果表明,层黏连蛋白促进肿瘤细胞的黏附、增殖、迁移和VM形成能力,并揭示了VM形成的潜在机制,为后期抗血管生成拟态的诊疗提供了新的思路。

关键词：血管生成拟态层黏连蛋白细胞外基质肿瘤微环境上皮间质转化

MS4A6A的泛癌分析:基因组特征、免疫浸润和预后

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免疫学杂志 2024年第2期40卷 181-187页

作者：罗斌黄小勇费蕾杨耀陈永文陆军军医大学基础医学院免疫学教研室重庆400038 解放军西部战区总医院药剂科成都610083

目的对4次跨膜蛋白MS4A6A(membrane-spanning 4-domain family,subfamily A,member 6A)在泛癌组织中的转录水平、基因组改变情况、潜在的异常表达机制、预后价值、与免疫细胞及免疫相关基因的关系和潜在的调控机制进行了探索。方法使用... 详细信息

目的对4次跨膜蛋白MS4A6A(membrane-spanning 4-domain family,subfamily A,member 6A)在泛癌组织中的转录水平、基因组改变情况、潜在的异常表达机制、预后价值、与免疫细胞及免疫相关基因的关系和潜在的调控机制进行了探索。方法使用生物信息学方法深入分析MS4A6A基因组、MS4A6A表达与免疫细胞浸润相关性及MS4A6A表达与肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性和免疫评分的相关性;基于Spearman相关系数分析免疫评分与MS4A6A表达的相关性。结果1)对33种肿瘤的单因素Cox分析表明,MS4A6A高基因转录是低级别脑胶质瘤(brain lower grade glioma,LGG)、睾丸生殖细胞瘤(testicular germ cell tumors,TGCT)、葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma,UVM)、胸腺瘤(thymoma,THYM)的危险因素;2)大部分肿瘤MS4A6A甲基化水平与其表达呈负相关,提示MS4A6A差异表达可能与其启动子甲基化相关;3)MS4A6A表达与免疫评分在32种肿瘤中呈现显著正相关,且在所有类型肿瘤中与基质评分和ESTIMATE评分均呈现显著正相关;4)MS4A6A表达与肿瘤相关成纤维细胞、调节性T细胞、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞和CD8+T细胞的浸润呈现正相关。结论MS4A6A可能通过影响免疫系统进一步参与肿瘤进程调控。

关键词： MS4A6A 巨噬细胞甲基化预后免疫浸润

胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗阿尔茨海默病的潜在靶点预测及验证

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中国组织工程研究 2024年第16期28卷 2568-2573页

作者：韩维娜徐晓庆史晋宁李欣儒蔡红艳邵阳学院普爱医学院(医学部)生理学教研室湖南省邵阳市422000 山西医科大学生理学系山西省太原市030000 山西医科大学基础医学院微生物与免疫教研室山西省太原市030000

背景:阿尔茨海默病的机制探究过程中揭示了生物信息学对共同靶点筛选的重要作用,能够利用其筛选结果为基础,探究药物对该疾病的治疗效果。目的:采用生物信息学与分子生物学等方法预测胰高血糖素样肽1受体激动剂利拉鲁肽治疗阿尔茨海默... 详细信息

背景:阿尔茨海默病的机制探究过程中揭示了生物信息学对共同靶点筛选的重要作用,能够利用其筛选结果为基础,探究药物对该疾病的治疗效果。目的:采用生物信息学与分子生物学等方法预测胰高血糖素样肽1受体激动剂利拉鲁肽治疗阿尔茨海默病的作用靶点。方法:利用DisGeNET数据库及SEA数据库获取阿尔茨海默病和利拉鲁肽作用的共同基因;利用DAVID在线数据库对共同靶点进行GO/KEGG富集分析;使用STRING数据库构建蛋白互作网络;使用CCK-8判断利拉鲁肽的最佳使用剂量;使用免疫荧光和免疫印迹技术对关键蛋白的表达情况进行分析。采用小鼠海马神经元HT22细胞系进行体外实验,细胞被随机分为3组:HT22组、HT22+Aβ组和HT22+Aβ+Lir组。HT22组不做特殊处理,HT22+Aβ组使用Aβ1-42干预HT22细胞系24 h构建Aβ损伤细胞模型,HT22+Aβ+Lir组在HT22+Aβ组的基础上添加利拉鲁肽12 h。结果与结论:①从DisGeNET数据库筛选出阿尔茨海默病相关联的基因,共得到3333个关联基因。再从SEA数据库中,得到利拉鲁肽的潜在作用靶点147个。最后使用R包筛选出阿尔茨海默病与利拉鲁肽共同靶点64个。②用DAVID数据库进行共同靶点的GO/KEGG分析,结果提示共同靶点主要富集在:神经活性配体-受体相互作用、肾素-血管紧张素系统、膀胱癌、内肽酶活性、肽受体活性、G蛋白偶联肽受体活性和转运囊泡等生物进程。③将已经得到的64个共同靶点蛋白导入至SRTING在线数据库进行蛋白互作网络构建,得到排名前3位的基因为基质金属蛋白酶2,9和白细胞介素1β。④采用CCK-8试剂盒检测了培养细胞的活性,确定利拉鲁肽拮抗Aβ1-42的最佳浓度为100 nmol/L。⑤在免疫印迹实验与免疫荧光实验中,较HT22组相比,在HT22+Aβ组内基质金属蛋白酶2,9和白细胞介素1β表达量明显上升(P生物信息学数据及在GEO数据库的差异基因二次验证结果提示,基质金属蛋白酶2,9和白细胞介素1β均可作为利拉鲁肽治疗阿尔茨海默病的潜在作用靶点。

关键词：阿尔茨海默病利拉鲁肽胰高血糖素样肽1受体生物信息学 DisGeNET数据库 SEA数据库 GEO数据库 MMP9 MMP2 白细胞介素1β

糖尿病诱导的小鼠室旁核催产素和加压素阳性神经元FOS表达

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神经解剖学杂志 2024年第1期40卷 35-42页

作者：王淑敏贾鹏任淑婷吕思婷张婷杨彦玲史娟延安大学医学院生理学教研室延安716000 空军军医大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学教研室西安710032 中国人民解放军94750部队医院龙岩366200 延安大学医学院解剖学教研室延安716000 延安大学医学院病原生物学教研室延安716000

目的:探索糖尿病(DM)不同状态下小鼠下丘脑室旁核(PVN)催产素和加压素阳性神经元的FOS表达变化。方法:腹腔注射溶媒或链脲佐菌素(STZ)制备对照组或糖尿病小鼠模型,根据机械痛测试区分糖尿病痛(DNP组)与非痛组(DWP组)。采用免疫组化和免... 详细信息

目的:探索糖尿病(DM)不同状态下小鼠下丘脑室旁核(PVN)催产素和加压素阳性神经元的FOS表达变化。方法:腹腔注射溶媒或链脲佐菌素(STZ)制备对照组或糖尿病小鼠模型,根据机械痛测试区分糖尿病痛(DNP组)与非痛组(DWP组)。采用免疫组化和免疫荧光染色技术检测PVN内FOS、催产素(OXT)和加压素(VP)阳性神经元的分布及双标情况,并进行计数和比较。结果:7 d时三组(Control组、DNP组和DWP组)小鼠PVN内均有较多的FOS表达,而28 d时DWP和DNP组FOS的表达几近于无,与7 d组相比差异显著(P<0.05或0.001)。与对照组相比,DNP组和DWP组动物的VP和OXT荧光染色同样存在随着造模时间延长染色强度减弱的趋势(P<0.05)。VP、OXT与FOS的双标染色计数结果显示,在DWP 7 d组,VP/FOS双标细胞数为74.33±22.10,占VP阳性细胞数的(56.64±7.52)%,而OXT/FOS的双标率则仅为(10.44±3.14)%。在DNP 7 d组,OXT/FOS双标细胞数为51.00±31.80,占OXT阳性细胞数的(18.50±9.51)%,而VP/FOS的双标率仅为(9.34±3.27)%。与此相对,28 d组FOS的表达锐减,几乎无双标细胞。结论:下丘脑PVN内的VP和OXT阳性神经元在糖尿病痛与非痛,疾病发展的不同阶段存在明显不同的可塑性变化特点,理解这些变化对于揭示糖尿病及其并发症的神经机制具有重要意义。

关键词：糖尿病神经病理性痛下丘脑室旁核催产素加压素小鼠

细胞外基质硬度通过AMPK调控干细胞线粒体的形态异质性

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 47-52页

作者：段沛言刘艺林心怡任洁何佳刘肖珩谢静四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的探讨人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)中线粒体形态对细胞外基质硬度的力学响应以及腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)对线粒体力学响应的调控作用。方法首先,通过改变丙烯酰和甲叉双丙烯... 详细信息

目的探讨人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)中线粒体形态对细胞外基质硬度的力学响应以及腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)对线粒体力学响应的调控作用。方法首先,通过改变丙烯酰和甲叉双丙烯酰胺的单体浓度,制备杨氏模量为1 kPa(软)和20 kPa(硬)两种硬度的聚丙烯酰胺水凝胶;随后,将hMSCs培养在不同硬度水凝胶上,通过激光共聚焦显微镜和Western blot检测线粒体的形态变化和线粒体稳态相关蛋白AMPK的激活情况;最后,分别利用AMPK激活剂A-769662和抑制剂Compound C改变软硬基底上细胞AMPK的激活,观察线粒体的形态变化。结果hMSCs中线粒体的形态随水凝胶硬度变化呈现异质性,在1 kPa软基质上,线粒体融合,有74%的线粒体呈现出致密的长纤维网络状结构,而在20 kPa硬基质上高达63.3%线粒体为疏松的短片段化或者点状形貌。Western blot结果显示,硬基质上p-AMPK/AMPK的比例是软基质上的1.6倍,免疫荧光染色结果显示在硬的基质p-AMPK的表达升高,并且呈现出核定位,证明随着细胞外基质硬度的提高,细胞内AMPK的激活程度也不断上升。当在软基质上添加AMPK激活剂A-769662后,线粒体形态由纤维网络状向片段化转变,纤维化程度由74%下降到9.5%,同时AMPK抑制剂Compound C可以促进硬基质上线粒体融合,降低点状线粒体占比。结论细胞外基质硬度通过AMPK的激活调控hMSCs中线粒体的形态。硬基质会促进AMPK激活,导致线粒体分裂,形成大量片段化的短线粒体。这种基质硬度对线粒体形态的影响可以通过改变AMPK的磷酸化水平进行逆转。

关键词：细胞外基质硬度干细胞 AMPK激活线粒体形态分裂和融合

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肝癌外泌体在肿瘤微环境细胞间通讯中的作用

四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 6-12页

作者：冯唐杨欣蕊王琦为刘肖珩四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最致命的癌症之一。由于HCC发病隐匿、进展迅速且缺乏有效的治疗方法,预后极差,其5年平均生存率低于10%。肿瘤微环境是HCC发生发展所处的内环境,可调节HCC的起源、发展、侵袭和转移。... 详细信息

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最致命的癌症之一。由于HCC发病隐匿、进展迅速且缺乏有效的治疗方法,预后极差,其5年平均生存率低于10%。肿瘤微环境是HCC发生发展所处的内环境,可调节HCC的起源、发展、侵袭和转移。肝癌细胞在癌症进展过程中可以通过释放含有特异信号的外泌体调控肿瘤微环境中的肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞、癌相关免疫细胞等不同细胞的生物学行为,进而促进癌症进展。然而,外泌体在这些过程中对具体细胞调控的确切分子机制和作用仍不清楚。本综述首先介绍了HCC微环境的组成和肿瘤微环境中外泌体的来源和特征以及力学因素对外泌体的影响。其次,本综述重点讨论了HCC外泌体对微环境中不同类型细胞的作用。我们看到,在包括肝癌在内的临床癌症治疗中使用外泌体作为载体仍然有许多必须克服的困难。首先,外泌体的同质性很难得到保证。其次,外泌体主要通过皮下注射给药,虽然这种方法简单易行,但吸收效率并不理想。第三,外泌体提取方法有限且效率低,因此难以大量制备外泌体。特别是对于外泌体介导的肿瘤免疫治疗,确保使用的外泌体数量足以引发有效的肿瘤免疫反应非常重要。随着鉴定、分离和纯化技术的改进,外泌体有望成功运用于早期HCC的临床诊断和肝癌的临床治疗中。

关键词：外泌体肿瘤微环境肝细胞肝癌细胞间通讯综述