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第三代EGFR-TKI耐药性机制及联合用药治疗的策略

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第2期40卷 170-179页

作者：周建宇秦晓红米立志天津大学生命科学学院结构与分子生物学系天津300072

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种受体酪氨酸激酶,参与如细胞的增殖、分裂和分化等生理过程,并在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。在非小细胞肺癌的靶向治疗中,靶向表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂(... 详细信息

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种受体酪氨酸激酶,参与如细胞的增殖、分裂和分化等生理过程,并在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。在非小细胞肺癌的靶向治疗中,靶向表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)取得了显著疗效。然而,伴随着EGFR T790M等突变的出现,患者会对第一代和第二代EGFR-TKI治疗产生耐药性。为此,开发的以奥希替尼(Osimertinib)为代表的第三代EGFR-TKI,在治疗携带EGFR T790M突变患者的耐药中取得了良好效果。但部分接受第三代EGFR-TKI治疗的患者仍会产生获得性耐药。目前,已知的耐药机制主要分为EGFR依赖型(EGFR自身激酶结构域突变)和EGFR非依赖型(异常旁路信号的激活、下游信号通路的激活、组织学表型转变)两类。本文对EGFR及第三代EGFR-TKI药物结构、主要的耐药机制和耐药后的治疗策略进行了全面综述与总结,并对未来克服EGFR-TKI耐药性的可能方向进行了分析。

关键词：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼耐药机制联合用药

利用冷冻电镜研究蛋白质机器的非平衡统计物理

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物理学报 2024年第13期73卷 1-8页

作者：杨添欧阳颀北京大学物理学院北京100871 北京大学定量生物学中心北京100871

对蛋白质机器的完整描述应包括其微观结构、热力学和动力学性质与工作机制.最近兴起的冷冻电镜技术为蛋白质热力学与动力学的研究提供了全新的机遇.目前已经有一些工作不仅利用冷冻电镜技术解析蛋白质的高分辨率结构,还结合数据处理方... 详细信息

对蛋白质机器的完整描述应包括其微观结构、热力学和动力学性质与工作机制.最近兴起的冷冻电镜技术为蛋白质热力学与动力学的研究提供了全新的机遇.目前已经有一些工作不仅利用冷冻电镜技术解析蛋白质的高分辨率结构,还结合数据处理方法来分析蛋白质的构象分布并进一步推测其热力学性质.然而,利用冷冻电镜技术直接对蛋白质的动力学过程作观测与定量分析的方法还在发展的初级阶段.本文选取了一个理想的蛋白质系统,即蓝藻生物钟蛋白对冷冻电镜分析蛋白质非平衡过程的可能性进行探索.基于已有的实验数据,将蓝藻生物钟蛋白KaiC的平衡态统计物理模型推广至非平衡态,对KaiC蛋白处于非平衡态时的动力学特征进行预测.基于动力学预测结果,本文揭示了冷冻电镜技术具有分析蓝藻生物钟蛋白的非平衡过程的可能,为进一步的冷冻电镜实验提供了理论依据.

关键词：蛋白质动力学非平衡态统计物理冷冻电镜

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类食品乳杆菌麦芽糖淀粉酶的耐酸性改造

食品与发酵工业 2024年

作者：侯倩黄宗潇李宁徐岩穆晓清江南大学生物工程学院酿造微生物与应用酶学研究室

在淀粉类食品面团发酵的过程中，低pH环境对麦芽糖淀粉酶的稳定性提出了严峻挑战。目前大多数麦芽糖淀粉酶对酸性条件敏感，在低pH环境下快速失活，限制了其在面包制作中的应用。该文针对来源于类食品乳杆菌的麦芽糖淀粉酶（LpaMA），... 详细信息

在淀粉类食品面团发酵的过程中，低pH环境对麦芽糖淀粉酶的稳定性提出了严峻挑战。目前大多数麦芽糖淀粉酶对酸性条件敏感，在低pH环境下快速失活，限制了其在面包制作中的应用。该文针对来源于类食品乳杆菌的麦芽糖淀粉酶（LpaMA），从催化中心pKa值和表面电荷两方面设计突变位点进行耐酸性改造。通过单点突变与组合突变，成功筛选出最佳正向耐酸突变体K322D/K361D，其最适pH从5.0降至4.5，pH 4.5时水解活力高达433.23 U/mg，较野生型酶提升2.27倍，且该突变体在pH 4.0～5.0稳定性大于68%。结构与静电势能分析表明，突变体表面净电荷的变化有助于改善酶的构象状态，增强柔性结构调整能力，从而提高pH稳定性。该研究为改善麦芽糖淀粉酶在面制品抗老化应用效果提供了理论基础，展现出良好的应用前景。

关键词：麦芽糖淀粉酶类食品乳杆菌耐酸性理性设计

核酸条形码技术:扩展蛋白质-蛋白质相互作用检测通量的新方法

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第3期40卷 281-294页

作者：李林鑫秦晓红米立志天津大学生命科学学院结构与分子生物学系天津300072

蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)几乎参与了机体内所有重要的生物学过程,在细胞的基本生命过程中扮演了至关重要的角色,开发高通量的PPI检测新方法具有重要的生物学意义。目前,下一代测序技术(next-generation ... 详细信息

蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)几乎参与了机体内所有重要的生物学过程,在细胞的基本生命过程中扮演了至关重要的角色,开发高通量的PPI检测新方法具有重要的生物学意义。目前,下一代测序技术(next-generation sequencing,NGS)发展快速,能在几天内测定超过10亿个模板的DNA序列。由于并行DNA测序技术所特有的敏感性、特异性、高通量和多路复用优势,其已被用作广谱分子计数器,应用于基因组测序和转录物组测序等领域。核酸条形码技术通过将寡核苷酸标签与目标蛋白质连接起来,从而标记编码蛋白质。之后,利用高通量的测序方法检测相互作用的蛋白质,实现了PPI的高通量检测。这一技术推动了PPI检测方法的飞速发展,提升了单次实验检测的通量,为构建PPI网络提供了强有力的技术支持。本文详细阐述了核酸条形码在PPI检测方法中的设计、生成和读取;通过分析核酸条形码技术在PPI研究中的应用范例,探讨了各自的优势和不足,并评估了数据的可靠性,讨论了基于核酸条形码技术的PPI检测方法未来的发展趋势。

关键词：蛋白质-蛋白质相互作用核酸条形码检测技术下一代测序技术

沉默大豆GmATG5加速叶片衰老并增强大豆抗病性

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生物工程学报 2024年第4期40卷 1065-1075页

作者： Said M.Hashimi 黄敏君陈宇刘建中浙江师范大学生命科学学院浙江金华321004 浙江师范大学生命科学学院遗传与发育生物学研究所浙江金华321004 浙江师范大学生命科学学院浙江省特色经济植物生物技术重点实验室浙江金华321004

自噬在生物体细胞内物质循环利用及适应各种胁迫方面起着重要作用。然而,对大豆自噬途径的研究鲜有报道。本研究利用大豆豆荚斑驳病毒(bean pod mottle virus,BPMV)介导的基因沉默技术,对大豆自噬相关基因5(autophagy-related gene 5,AT... 详细信息

自噬在生物体细胞内物质循环利用及适应各种胁迫方面起着重要作用。然而,对大豆自噬途径的研究鲜有报道。本研究利用大豆豆荚斑驳病毒(bean pod mottle virus,BPMV)介导的基因沉默技术,对大豆自噬相关基因5(autophagy-related gene 5,ATG5)同源基因进行沉默。结果发现,经暗处理的GmATG5沉默植株叶片上积累过量的ATG8蛋白,说明自噬降解途径受损;与自噬途径受损相一致,暗处理的GmATG5沉默植株叶片出现明显的衰老加速的表型;另外,GmATG5沉默植株叶片中活性氧(reactive oxygen species,ROS)的积累量以及水杨酸含量显著增加,说明沉默GmATG5激活了免疫反应;抗病性分析表明,GmATG5沉默植株对大豆斑点病菌(Pseudomonas syringae ***,Psg)的抗性较空载体对照植株显著增强,但该抗病性的增强并不依赖于丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径的激活。

关键词：自噬病毒诱导的基因沉默免疫反应丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)

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太行山猕猴的交配行为参数与模式

兽类学报 2024年第1期44卷 77-84页

作者：何民强田军东李文韬路纪琪郑州大学生命科学学院郑州450001 郑州大学生物多样性与生态学研究所郑州450001

生存和繁衍是动物的本能,交配则是营有性繁殖动物成功繁殖的前提,亦是自然选择和性选择的重要作用环节。由于在自然条件下较难观察交配行为,故而相对缺乏有关野生动物交配行为的量化分析。本研究以济源五龙口地区的太行山猕猴(Macaca mu... 详细信息

生存和繁衍是动物的本能,交配则是营有性繁殖动物成功繁殖的前提,亦是自然选择和性选择的重要作用环节。由于在自然条件下较难观察交配行为,故而相对缺乏有关野生动物交配行为的量化分析。本研究以济源五龙口地区的太行山猕猴(Macaca mulatta tcheliensis)WLK‑1A群为对象,利用焦点动物取样法,采集了太行山猕猴交配行为数据,并对其进行了量化分析,进而与近缘物种作了比较。研究结果显示,(1)太行山猕猴的交配前行为以社会理毛为主(49.8%),且多由雌性发起(61.8%);(2)太行山猕猴的交配模式属于多次爬跨射精型,一次完整的交配过程包括12个爬跨回合和1次射精,持续时长平均为(719.4±43.3)s;(3)交配后行为以社会理毛(19.4%)和休息(18.1%)为主,雌雄个体交配关系可持续平均(2.1±2.03)d;(4)猕猴属(Macaca)物种的交配参数存在种间差异,交配模式与系统发育关系和分类群组基本吻合,但与社会风格关系不甚明显。本研究结果为全面理解猕猴属物种的繁殖生态学特征提供了基础数据。

关键词：太行山猕猴交配多次爬跨射精猕猴属行为模式

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脂肪衰老与代谢紊乱

中国科学：生命科学 2024年第5期54卷 789-804页

作者：张彦康张婷邱瑾马欣然徐凌燕华东师范大学生命科学学院上海市调控生物学重点实验室上海200241

衰老往往伴随着机体代谢紊乱,导致多种衰老相关疾病,严重降低老年人群生活质量.多组织转录全景图谱显示,脂肪组织可能是首先衰老的器官之一,在衰老进程中扮演重要角色.年龄增长是引发脂肪衰老的内因,而肥胖是加速脂肪衰老及相关疾病的... 详细信息

衰老往往伴随着机体代谢紊乱,导致多种衰老相关疾病,严重降低老年人群生活质量.多组织转录全景图谱显示,脂肪组织可能是首先衰老的器官之一,在衰老进程中扮演重要角色.年龄增长是引发脂肪衰老的内因,而肥胖是加速脂肪衰老及相关疾病的重要外因.年龄增长和肥胖均导致脂肪衰老和功能障碍,继而导致系统性代谢紊乱,加速多种衰老相关疾病进展.脂肪衰老表现为脂肪组织重分布、产热脂肪功能减退、脂肪干细胞增殖能力下降、脂肪组织炎症与纤维化、脂肪组织分泌谱改变等.脂肪组织作为机体代谢网络中的中心器官,可通过分泌蛋白、代谢物、外泌体及非编码RNA等与其他组织器官进行对话,从而调控整体代谢稳态,而脂肪衰老可能引起机体代谢功能紊乱.因此,靶向脂肪组织进行干预,可能改善脂肪功能障碍继而缓解衰老相关疾病.此外,抗衰老策略也部分通过脂肪组织发挥作用.本文综述了衰老脂肪组织的特征,脂肪衰老与代谢紊乱的联系,重点讨论了脂肪在机体代谢稳态维持中的重要作用及与其他器官的对话机制,并展望靶向干预脂肪衰老,缓解衰老相关疾病,延长寿命与健康寿命的可能性.

关键词：衰老肥胖脂肪组织代谢紊乱器官对话

圣草酚对角质形成细胞和黑色素瘤细胞共培养体系中黑色素合成的促进作用

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化学与生物工程 2024年第2期41卷 38-43页

作者：古丽切合热·依布拉音李艳红塔吉古丽·阿不里克木付建红阿迪拉·吐尔逊塔依新疆师范大学生命科学学院新疆特殊环境物种保护与调控生物学实验室干旱区植物逆境生物学实验室新疆乌鲁木齐830054

为了研究圣草酚对角质形成细胞(HaCaT)与黑色素瘤细胞(B16)共培养体系中细胞增殖、酪氨酸酶活性、黑色素含量以及酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸相关蛋白1(TRP-1)、酪氨酸相关蛋白2(TRP-2)mRNA表达的影响,建立了HaCaT细胞与B16细胞体外共培养体... 详细信息

为了研究圣草酚对角质形成细胞(HaCaT)与黑色素瘤细胞(B16)共培养体系中细胞增殖、酪氨酸酶活性、黑色素含量以及酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸相关蛋白1(TRP-1)、酪氨酸相关蛋白2(TRP-2)mRNA表达的影响,建立了HaCaT细胞与B16细胞体外共培养体系模拟“表皮黑色素形成单位”,分别采用MTT法测定细胞增殖率、多巴氧化速率法测定细胞酪氨酸酶激活率、氢氧化钠裂解法测定细胞黑色素合成率、实时荧光定量PCR法测定TYR、TRP-1、TRP-2的基因相对表达量。结果表明,圣草酚在低浓度下对共培养体系中的细胞无毒性作用,而且有明显的促增殖作用;12.5~50μmol·L^(-1)圣草酚对共培养体系中细胞酪氨酸酶活性有激活作用(P<0.001),并呈剂量依赖性;12.5~50μmol·L^(-1)圣草酚能显著提高共培养体系中细胞黑色素合成率(P<0.01或P<0.0001);12.5~50μmol·L^(-1)圣草酚能显著提高共培养体系中TYR的基因相对表达量(P<0.01或P<0.001),25~50μmol·L^(-1)圣草酚能显著提高共培养体系中TRP-1、TRP-2的基因相对表达量(P<0.01)。圣草酚可能通过促进TYR、TRP-1、TRP-2的mRNA表达来促进共培养体系中细胞酪氨酸酶活性提升和黑色素合成。

关键词：圣草酚共培养酪氨酸酶活性黑色素合成白癜风

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太行山猕猴的性打搅行为

兽类学报 2024年第1期44卷 65-76页

作者：韩梦亚田军东周言言王钰炜罗彤彤路纪琪郑州大学生命科学学院郑州450001 郑州大学生物多样性与生态学研究所郑州450001

性打搅是指动物在交配期间受到同种其他个体化学信息素、面部表情、声音、攻击等方面干扰的现象。性打搅行为作为非人灵长类繁殖行为生态研究的重要话题,具有高度的种间和种内差异,在种内主要受到性别和年龄等因素的影响。本研究于2021... 详细信息

性打搅是指动物在交配期间受到同种其他个体化学信息素、面部表情、声音、攻击等方面干扰的现象。性打搅行为作为非人灵长类繁殖行为生态研究的重要话题,具有高度的种间和种内差异,在种内主要受到性别和年龄等因素的影响。本研究于2021年9月至2022年8月在太行山猕猴国家级自然保护区五龙口地区,以太行山猕猴(Macaca mulatta tcheliensis)WLK-1A群为研究对象,采用焦点动物取样法和连续记录法观察并记录目标个体的交配行为,以期探讨太行山猕猴的性打搅行为及其性别-年龄组差异。结果表明:(1)太行山猕猴的性打搅行为仅发生在交配期,高峰期为11月;(2)从性打搅的发起者来看,雄性(成年和亚成年)个体占29.1%,雌性(成年和亚成年)个体占14.9%,青少年个体占7.5%,婴幼个体占48.5%;(3)与接触式性打搅相比,雄性(P=0.011)和雌性(P=0.033)的性打搅均以非接触式性打搅为主,青少年个体的非接触式与接触式性打搅之间无显著差异(P=0.334),婴幼猴以接触式性打搅为主(P=0.001);(4)雄性倾向于打搅交配中的雌性(P=0.040),雌性对交配中雄性与雌性间的打搅频次无显著差异(P=0.157),青少年个体的性打搅大多指向其母亲(90%),婴幼猴的性打搅均指向其母亲。太行山猕猴的性打搅频次、方式和打搅对象等表现出性别-年龄组间差异。基于功能分析,本研究认为,雄性和雌性太行山猕猴的性打搅均支持性竞争假说,青少年个体的性打搅支持学习假说,婴幼猴的性打搅支持分离焦虑假说和学习假说。本研究结果可望增加对非人灵长类性打搅行为发育及其功能差异的认识。

关键词：太行山猕猴性打搅性竞争繁殖行为生态