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免疫应激介导的朝藿定B协同补骨脂甲素导致特异质肝损伤的拟靶向代谢组学研究

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中国中药杂志 2024年第2期49卷 443-452页

作者：林蒙蒙李蓥滢曹波徐静肖小河李国辉李春雨国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院北京100021 解放军总医院第五医学中心北京100039

补骨脂和淫羊藿是临床常用药对,既往研究显示两药可能引起特异质肝损伤,然而其物质基础以及发生机制尚不清楚。该研究基于肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)介导的免疫应激小鼠模型,以补骨脂及淫羊藿中2个主要化学成分... 详细信息

补骨脂和淫羊藿是临床常用药对,既往研究显示两药可能引起特异质肝损伤,然而其物质基础以及发生机制尚不清楚。该研究基于肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)介导的免疫应激小鼠模型,以补骨脂及淫羊藿中2个主要化学成分补骨脂甲素和朝藿定B为研究对象,通过检测细胞上清液中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放量和小鼠血浆中丙氨酸氨基转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(aspartate transaminase,AST)含量,苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察肝脏病理学变化情况,分别在细胞及动物水平评估补骨脂甲素联合朝藿定B引起肝损伤的程度。借助拟靶向代谢组学技术和多元统计分析方法,考察给药前后小鼠血浆中内源性代谢物的影响,筛选差异代谢标志物,并进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集通路分析。结果表明,在细胞水平,使用TNF-α刺激2 h后,相较于正常组及单独给药组,补骨脂甲素可以使HepG2细胞中LDH释放量显著增加;补骨脂甲素联合朝藿定B后,LDH释放量在原来基础上进一步显著增加。在动物水平,对于正常小鼠,单独或联合补骨脂甲素均不引起肝损伤;对于免疫应激模型小鼠,单独给药补骨脂甲素或者朝藿定B均可引起肝损伤,补骨脂甲素或者朝霍定B联合给药时肝损伤进一步增强,表现为小鼠血浆中ALT、AST含量显著升高,并伴随肝脏组织大量炎性免疫细胞浸润。基于拟靶向代谢组学技术,筛选得到7个共有差异代谢物,根据受试者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析结果,其中曲线下面积(area under curve,AUC)大于0.9的包括D-氨基葡萄糖6-磷酸、N1-甲基-2-吡咯-5-甲酰胺、17β-硝基-5a-雄甾烷、葛花苷元-7-O-葡萄糖醛酸苷、N-(1-脱氧-1-果糖基)缬氨酸。因此,这5个差异代谢物可能是潜在的生物标志物。此外,烟酸盐和烟酰胺代谢及亚油酸代谢通路可能是补骨脂甲素联合朝藿定B诱导特异质肝损伤的关键代谢通路。综上,在TNF-α介导免疫应激的条件下,朝藿定B联合补骨脂甲素导致机体代谢扰动可能是二者协同导致特异质性药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)的重要机制。

关键词：中成药补骨脂甲素朝藿定B 特异质肝损伤肿瘤坏死因子-α 拟靶向代谢组学

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药学学报 2024年第3期59卷 621-632页

作者：李蓥滢林蒙蒙曹波李莹徐静肖小河李国辉李春雨国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院北京100021 解放军总医院第五医学中心北京100039

特异质药物性肝损伤(IDILI)一直是药物研究的难点和热点。囿于中药成分的复杂,中药相关IDILI物质基础的阐明已成为目前研究的瓶颈问题。本研究以淫羊藿和补骨脂为例,通过建立体外评价模型,拟为初步筛选中药相关IDILI成分提供一种高通量... 详细信息

特异质药物性肝损伤(IDILI)一直是药物研究的难点和热点。囿于中药成分的复杂,中药相关IDILI物质基础的阐明已成为目前研究的瓶颈问题。本研究以淫羊藿和补骨脂为例,通过建立体外评价模型,拟为初步筛选中药相关IDILI成分提供一种高通量的评价方法。本研究首先建立TNF-α介导的HepG2细胞易感模型,以淫羊藿和补骨脂所含指标成分为研究对象,以细胞上清液中乳酸脱氢酶(LDH)释放量为检测指标,构建浓度−毒性响应曲线,并结合协同毒性指数确定两种中药中所含成分的协同毒性作用及强弱关系。LDH测定结果表明,补骨脂甲素、补骨脂酚、补骨脂定、补骨脂乙素、异补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、淫羊藿次苷I和淫羊藿次苷II对正常细胞和易感状态下的细胞均具有毒性作用,即这些成分既是直接肝损伤成分,又是特异质肝损伤成分;其中补骨脂甲素和新补骨脂异黄酮对正常细胞无毒性作用,但是在易感状态下有明显的细胞毒性作用,即二者为潜在特异质肝损伤易感成分。随后,本研究以补骨脂甲素为代表筛选免疫促进肝损伤成分。结果显示,淫羊藿中10种成分与补骨脂中3种成分属于直接免疫促进肝损伤成分;而特异质免疫促进肝损伤成分在淫羊藿中有10种,补骨脂中有4种;其中新补骨脂异黄酮、补骨脂定和异补骨脂二氢黄酮属于潜在的特异质免疫促进肝损伤易感成分。协同毒性指数结果显示,13种特异质免疫促进肝损伤成分(除脱水淫羊藿素外)与补骨脂甲素联用具有协同增毒作用;3种特异质免疫促进肝损伤易感成分与补骨脂甲素联用具有协同增毒作用,其中与新补骨脂异黄酮联用协同毒性指数最大,而与补骨脂定联用协同毒性指数最小。综上,该方法可成功筛选淫羊藿和补骨脂中肝损伤成分及免疫促进肝损伤成分,并可以区分肝损伤成分类型、各成分的毒性强弱程度和协同作用关系,符合IDILI的特点,以期为中药相关IDILI物质基础研究提供一种有效模型工具。

关键词：淫羊藿补骨脂特异质药物性肝损伤肝损伤成分免疫促进肝损伤成分

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转录因子En1通过调控Hedgehog信号通路促进食管鳞状细胞癌细胞增殖和迁移

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中华肿瘤杂志 2024年第2期46卷 99-107页

作者：赵宁巩彤阳魏子超从计刘芝华陈洪岩国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室北京100021

目的探讨转录因子En1在食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞中的功能及机制。方法利用癌症基因组图谱数据库(TCGA)中9 397例泛癌患者的En1表达和总生存资料、4 349例泛癌患者的En1表达和无进展生存资料, 分析泛癌中En1表达水平与患者预后的关系。... 详细信息

目的探讨转录因子En1在食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞中的功能及机制。方法利用癌症基因组图谱数据库(TCGA)中9 397例泛癌患者的En1表达和总生存资料、4 349例泛癌患者的En1表达和无进展生存资料, 分析泛癌中En1表达水平与患者预后的关系。利用基因表达综合数据库(GEO)的53对和国家基因组科学数据中心-组学原始数据归档库(NGDC-GSA)的155对ESCC组织和配对癌旁组织的基因表达资料分析ESCC组织中En1的表达水平。以慢病毒系统介导ESCC细胞KYSE180和KYSE450中En1基因敲降, 采用细胞计数试剂盒8法和克隆形成实验检测细胞的增殖能力, Transwell实验检测细胞的迁移能力, 采用裸鼠皮下移植瘤实验检测En1对ESCC细胞体内肿瘤生长的影响。采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测细胞中En1及Hedgehog通路主要调控因子胶质瘤相关癌基因家族锌指1(GLI1)、GLI2和平滑蛋白(SMO)的表达。结果来自TCGA数据库的泛癌样本资料显示, En1低表达患者的总生存时间和无进展生存时间均比En1高表达患者更长(均P研究显示, 与shNC组相比, 敲降En1能显著抑制KYSE180和KYSE450细胞的增殖(均P肿瘤的生长速度减慢, shEn1#1组和shEn1#2组小鼠的移植瘤重量分别为(0.046±0.026)g和(0.047±0.025)g, 均低于shNC组[(0.130±0.038)g, 均P<0.001]。RT-qPCR检测结果显示, shEn1#1组和shEn1#2组KYSE180细胞中GLI1 mRNA表达量分别为0.326±0.162和0.322±0.133, shEn1#1组和shEn1#2组KYSE450细胞中GLI1 mRNA表达量分别为0.131±0.006和0.352±0.050, 均低于shNC组(均P<0.01)。在敲降En1的KYSE450细胞中过表达GLI1, 能减弱敲降En1对细胞增殖(P<0.001)、克隆形成[shEn1#1-GLI1组的克隆形成数为(151.00±9.54)个, 高于shEn1#1-vector组的(102.33±10.02)个(P=0.004)]和迁移[shEn1#1-GLI1组的迁移细胞数为(193.67±10.07)个, 高于shEn1#1-vector组的(109.33±11.50)个(P<0.001)]的抑制作用。ESCC组织中GLI1、GLI2、GLI3、音猬因子、SMO和补缀同源物1的表达水平均高于配对癌旁组织, Hedgehog通路被激活。结论 En1在ESCC组织中高表达, 其通过调节Hedgehog信号通路在促进ESCC细胞增殖和迁移中发挥重要作用。

关键词：食管鳞状细胞癌 En1 Hedgehog通路细胞增殖细胞迁移

基于4D-CT高通气功能肺组织避让的胸部肿瘤放疗计划可行性研究

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中华放射医学与防护杂志 2024年第2期44卷 105-110页

作者：刘志强田源门阔戴建荣国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科北京100021

目的建立基于4D-CT肺通气功能图像的胸部肿瘤高通气功能肺避让(HVFLA)的放疗计划设计流程,确定HVFLA的放疗计划策略,为胸部肿瘤患者开展HVFLA放疗临床试验提供支持。方法基于前期已经建立的4D-CT肺通气功能图像深度学习模型,搭建计算平... 详细信息

目的建立基于4D-CT肺通气功能图像的胸部肿瘤高通气功能肺避让(HVFLA)的放疗计划设计流程,确定HVFLA的放疗计划策略,为胸部肿瘤患者开展HVFLA放疗临床试验提供支持。方法基于前期已经建立的4D-CT肺通气功能图像深度学习模型,搭建计算平台将其融入放疗计划流程,进一步回顾性入组10例行4D-CT模拟定位的胸部肿瘤患者,根据建立的模型获取每位患者的4D-CT肺通气功能图像,根据肺通气量相对值高低自动将肺通气功能区域三等分为高、中和低通气功能肺,并导入Pinnacle3治疗计划系统。对于每位患者,根据靶区处方剂量和危及器官的剂量限值要求,采用容积旋转调强技术,分别设计临床计划和HVFLA计划,要求每个计划均满足临床要求,其中,HVFLA计划增加限制高功能肺的优化条件。通过比较靶区、危及器官(双肺、心脏和脊髓)和高功能肺的剂量学参数评价计划,剂量学参数包括靶区的D2、D98和平均剂量,双肺和高功能肺的V_(5)、V_(10)、V_(20)、V_(30)和平均剂量,心脏的V_(30)、V40和平均剂量,脊髓的D1 cm^(3)等。采用配对t检验的方法对两组计划统计分析。结果临床计划和HVFLA计划的靶区和危及器官均满足临床要求,HVFLA计划高功能肺的平均剂量、V_(5)、V_(10)、V_(20)和V_(30)平均分别减少1.2 Gy、5.9%、4.2%、2.6%和2.3%,均具有统计学意义(t=-8.07、4.02、-6.02、-7.06、-6.77,P0.05)。结论建立了基于4D-CT肺通气功能图像的高功能肺避让的放疗计划设计流程,HVFLA计划可以显著降低高功能肺的受照剂量,双肺、心脏和脊髓受照剂量无显著变化。HVFLA放疗计划策略可行,可以为胸部肿瘤患者开展HVFLA放疗提供支持。

关键词： 4D-CT肺通气功能肺功能避让放疗计划深度学习

晚期胃癌转化治疗后腹腔镜手术合理实施中国专家共识(第一版)

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中华医学杂志 2024年第16期104卷 1381-1390页

作者：北京市胃癌质控专家委员会田艳涛卢一鸣金鹏不详国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胰胃外科北京100021 中国医学科学院肿瘤医院胰胃外科天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科

晚期胃癌一直是临床治疗的难点,也是亟待突破的重点研究方向之一。晚期胃癌患者以非手术治疗为主,但近年来随着治疗手段的进步,部分患者经过有效的术前治疗,肿瘤灶可明显退缩,有望重新获得根治性手术机会。在外科方面,腹腔镜技术目前作... 详细信息

晚期胃癌一直是临床治疗的难点,也是亟待突破的重点研究方向之一。晚期胃癌患者以非手术治疗为主,但近年来随着治疗手段的进步,部分患者经过有效的术前治疗,肿瘤灶可明显退缩,有望重新获得根治性手术机会。在外科方面,腹腔镜技术目前作为胃癌外科治疗的常规手段之一,在初始可切除胃癌中的治疗效果已经证实,但其在晚期胃癌中的应用仍未有高级别循证医学证据。目前国内外学者广泛参与研究探索,取得了一定的进展。本共识的制订结合当下最新研究进展,采用国际通用的Delphi法经多位专家投票和修改,将晚期胃癌转化治疗后的围手术期分为术前评估、腹腔镜手术的合理实施以及术后评估与治疗三方面,并形成初步共识18条,旨在为广大临床医师提供基本参考与指导。

关键词：晚期胃癌转化治疗腹腔镜手术专家共识

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乳腺癌新辅助全身治疗后保留腋窝的研究进展

中华放射肿瘤学杂志 2024年第7期33卷 661-667页

作者：邱子涵王淑莲国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科北京100021

乳腺癌新辅助全身治疗的有效率提高,使患者的腋窝治疗朝着降低治疗强度、保留腋窝的方向发展。尤其对于新辅助治疗后腋窝淋巴结降期的患者,豁免腋窝淋巴结清扫成为可能。但腋窝放疗能否取代腋窝淋巴结清扫仍有待进一步研究。另外,如何... 详细信息

乳腺癌新辅助全身治疗的有效率提高,使患者的腋窝治疗朝着降低治疗强度、保留腋窝的方向发展。尤其对于新辅助治疗后腋窝淋巴结降期的患者,豁免腋窝淋巴结清扫成为可能。但腋窝放疗能否取代腋窝淋巴结清扫仍有待进一步研究。另外,如何对腋窝转移淋巴结能达到病理完全缓解的患者进行预测,以挑选出能够豁免腋窝手术的人群也是临床关注的焦点。本文对乳腺癌新辅助全身治疗后保留腋窝的研究进展进行综述。

关键词：乳腺肿瘤新辅助全身治疗前哨淋巴结活组织检查

利用深度学习方法预测鼻咽癌患者放疗疗程中的解剖图像

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中华放射肿瘤学杂志 2024年第4期33卷 333-338页

作者：杨碧凝刘宇翔张国梁门阔戴建荣国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科北京100021

目的利用深度学习预测鼻咽癌患者疗程中的解剖图像,用于及时发现鼻咽癌患者放疗疗程中可能发生的解剖结构变化。方法收集2020年1月1日至2022年12月31日于中国医学科学院肿瘤医院就诊的230例T 3-T 4期鼻咽癌患者的图像资料,包括计划CT(p... 详细信息

目的利用深度学习预测鼻咽癌患者疗程中的解剖图像,用于及时发现鼻咽癌患者放疗疗程中可能发生的解剖结构变化。方法收集2020年1月1日至2022年12月31日于中国医学科学院肿瘤医院就诊的230例T 3-T 4期鼻咽癌患者的图像资料,包括计划CT(pCT)和各分次的锥形线束CT(CBCT)图像。使用3D Unet神经网络预测放疗第k+1周的解剖图像,输入包括pCT、第1-3天的CBCT和第2-k周的各1次CBCT。训练了4个模型分别用于预测第3-6周的解剖图像。在预测图像和真实图像上勾画出鼻咽原发肿瘤(GTV_(nx))和左右腮腺,通过评估预测图像和真实图像上勾画结构的一致性来评估模型性能。结果本研究提出的方法能较准确预测整个放疗疗程中的解剖图像。预测与真实图像上感兴趣轮廓的一致性较高,GTV_(nx)、左腮腺、右腮腺的戴斯相似性系数平均值分别为0.96、0.90、0.92,平均豪斯多夫距离分别为3.28、4.18、3.86 mm,平均最小距离分别为0.37、0.70、0.60 mm。结论利用深度学习方法预测鼻咽癌患者疗程中解剖图像的方法准确可行,有助于提前预测和准备治疗策略,实现个性化治疗。

关键词：鼻咽肿瘤解剖结构变化人工智能深度学习放射疗法,自适应

广泛期小细胞肺癌胸部放疗的应用价值及研究进展

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中华放射肿瘤学杂志 2024年第4期33卷 365-370页

作者：张超男邓垒周宗玫国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科北京100021

小细胞肺癌(SCLC)预后极差,容易早期发生局部复发和远处转移,其中2/3的初诊患者为广泛期。对于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC),既往的标准治疗以含铂双药的全身化疗为主。在化疗时代,一些研究表明,对系统治疗有效的ES-SCLC患者行巩固胸部放... 详细信息

小细胞肺癌(SCLC)预后极差,容易早期发生局部复发和远处转移,其中2/3的初诊患者为广泛期。对于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC),既往的标准治疗以含铂双药的全身化疗为主。在化疗时代,一些研究表明,对系统治疗有效的ES-SCLC患者行巩固胸部放疗,可以带来生存获益。然而近年来随着ES-SCLC的一线治疗进入免疫时代、影像分期手段的提高、精准放疗技术的进步,胸部放疗的获益性引发了广泛关注及一定的争议。本文就现代诊疗技术下,胸部放疗在ES-SCLC中的应用价值及放疗联合免疫治疗的最新进展进行综述。

关键词：小细胞肺癌放射疗法放射免疫疗法

广泛期SCLC一线化学免疫联合治疗后放疗的疗效及不良反应

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中华放射肿瘤学杂志 2024年第8期33卷 703-710页

作者：张超男王文卿周宗玫邓垒毕楠张涛王健仰王鑫刘文扬肖泽芬吕纪马翟医蕊冯勤付国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科北京100021

目的探索一线化学、免疫联合治疗背景下,胸部放疗(TRT)用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的安全性及疗效。方法回顾性分析2018年1月至2021年12月中国医学科学院肿瘤医院收治的56例一线含铂化疗联合免疫治疗后接受胸部放疗的ES-SCLC患者的... 详细信息

目的探索一线化学、免疫联合治疗背景下,胸部放疗(TRT)用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的安全性及疗效。方法回顾性分析2018年1月至2021年12月中国医学科学院肿瘤医院收治的56例一线含铂化疗联合免疫治疗后接受胸部放疗的ES-SCLC患者的病历资料。因临床实际原因,未设置对照组。通过Kaplan-Meier法计算总生存(OS)、无进展生存(PFS)及无局部复发生存(LRFS),采用Cox比例风险回归模型进行预后的单因素及多因素分析,利用Fine-Grey竞争风险模型计算累积局部复发(LRR)率。结果在56例患者中,47例在疾病进展前接受了巩固TRT,9例在疾病进展后接受了挽救TRT,全组患者的中位随访时间为21个月(95%CI为19.8~22.2个月),中位生存期未达到,中位PFS期为9个月(95%CI为7.0~13.0个月),1年、18个月OS率分别为84.9%、62.1%。其中,巩固TRT组的1年、18个月OS率分别为84.1%,64.5%,中位PFS期达到10个月;1年、18个月LRFS率分别为73.6%、66.0%;1、2年累积LRR率分别为24.9%、30.8%。全组除6例患者出现了4级血液学不良反应外,未见其他4-5级不良事件(AE)。3例(5%)患者出现3级放射性食管炎;10例(18%)患者出现1-2级治疗相关肺炎,其中5例(9%)免疫相关肺炎、5例(9%)放射性肺炎。结论一线化学、免疫治疗联合TRT在ES-SCLC患者中具有良好的安全性,可能有潜在的生存获益。

关键词：小细胞肺癌,广泛期放射疗法免疫疗法治疗结果不良反应