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儿童重症监护病房234例怀疑遗传病的死亡病例遗传病因分析

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中华儿科杂志 2024年第8期62卷 741-746页

作者：王瑶王一雪钱琰琰徐素珍陈伟明闫钢风王慧君吴冰冰陆国平国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院分子医学中心上海201102 国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院重症医学科上海201102

目的探索儿童重症监护病房(PICU)死亡病例的遗传病因并总结其临床特征。方法回顾性队列研究。选择2017年1月至2021年12月复旦大学附属儿科医院PICU怀疑遗传病入院后7 d内死亡的234例患儿为研究对象,收集临床诊断、实验室检查等临床信息... 详细信息

目的探索儿童重症监护病房(PICU)死亡病例的遗传病因并总结其临床特征。方法回顾性队列研究。选择2017年1月至2021年12月复旦大学附属儿科医院PICU怀疑遗传病入院后7 d内死亡的234例患儿为研究对象,收集临床诊断、实验室检查等临床信息和基因检测结果,根据基因检测结果分为致病性基因变异阳性(PGVP)组和致病性基因变异阴性(PGVN)组,采用Mann-WhitneyU检验和Pearsonχ^(2)检验或Fisher确切概率法比较组间的临床特征差异。结果234例死亡病例中男139例(59.4%)、女95例(40.6%),死亡年龄为1.0(0.4,3.7)岁,住院时长为16(6,33)d。其中PGVP组62例(26.5%),变异的致病性基因包括免疫基因[23例(37.1%)]、代谢基因[11例(17.7%)]、神经肌肉基因[11例(17.7%)]、心血管基因[4例(6.5%)]和其他系统基因[13例(21.0%)]。PGVP组的死亡年龄低于PGVN组[0.6(0.3,1.4)比1.3(0.5,4.3)岁,Z=3.85,P<0.001];存在家族史和慢性复杂疾病(CCC)的情况均多于PGVN组[6.5%(4/62)比0.6%(1/172)、93.5%(58/62)比76.2%(131/172),χ^(2)=8.87,P=0.018、0.003]。PGVP组患儿入院存在重症感染、精神反应差或昏迷、中重度贫血、血小板减少、迁延性腹泻、肌力或肌张力异常的比例均高于PGVN组[74.2%(46/62)比45.9%(79/172)、50.0%(31/62)比35.5%(61/172)、32.3%(20/62)比18.0%(31/172)、21.0%(13/62)比10.5%(18/172)、25.8%(16/62)比4.1%(7/172)、16.1%(10/62)比5.2%(9/172),χ^(2)=14.63、4.04、5.41、4.37、24.30、7.25,均P<0.05]。出现2次以上的致病基因包括IL2RG(5例)、SMN1(4例)、SH2D1A(3例,包括2例单基因变异和1例拷贝数变异)。结论PICU死亡病例的遗传基因主要为免疫、代谢和神经肌肉遗传病基因。对存在家族史、CCC和入院时存在重症感染、精神反应差或昏迷、中重度贫血、血小板减少、迁延性腹泻、肌力或肌张力异常等特征的患儿应重点关注并尽早行基因检测。

关键词：重症监护病房儿科死亡基因遗传性疾病先天性

转录因子En1通过调控Hedgehog信号通路促进食管鳞状细胞癌细胞增殖和迁移

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中华肿瘤杂志 2024年第2期46卷 99-107页

作者：赵宁巩彤阳魏子超从计刘芝华陈洪岩国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室北京100021

目的探讨转录因子En1在食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞中的功能及机制。方法利用癌症基因组图谱数据库(TCGA)中9 397例泛癌患者的En1表达和总生存资料、4 349例泛癌患者的En1表达和无进展生存资料, 分析泛癌中En1表达水平与患者预后的关系。... 详细信息

目的探讨转录因子En1在食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞中的功能及机制。方法利用癌症基因组图谱数据库(TCGA)中9 397例泛癌患者的En1表达和总生存资料、4 349例泛癌患者的En1表达和无进展生存资料, 分析泛癌中En1表达水平与患者预后的关系。利用基因表达综合数据库(GEO)的53对和国家基因组科学数据中心-组学原始数据归档库(NGDC-GSA)的155对ESCC组织和配对癌旁组织的基因表达资料分析ESCC组织中En1的表达水平。以慢病毒系统介导ESCC细胞KYSE180和KYSE450中En1基因敲降, 采用细胞计数试剂盒8法和克隆形成实验检测细胞的增殖能力, Transwell实验检测细胞的迁移能力, 采用裸鼠皮下移植瘤实验检测En1对ESCC细胞体内肿瘤生长的影响。采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测细胞中En1及Hedgehog通路主要调控因子胶质瘤相关癌基因家族锌指1(GLI1)、GLI2和平滑蛋白(SMO)的表达。结果来自TCGA数据库的泛癌样本资料显示, En1低表达患者的总生存时间和无进展生存时间均比En1高表达患者更长(均P<0.001)。来自GEO和NGDC-GSA数据库的资料显示, ESCC组织中En1的表达水平高于配对癌旁组织(均P<0.001)。功能研究显示, 与shNC组相比, 敲降En1能显著抑制KYSE180和KYSE450细胞的增殖(均P<0.001)、抑制克隆形成[KYSE180细胞:shEn1#1组和shEn1#2组的克隆形成数分别为(138.33±23.07)个和(127.00±19.70)个, 均低于shNC组的(340.67±12.06)个(均P<0.001);KYSE450细胞:shEn1#1组和shEn1#2组的克隆形成数分别为(65.33±2.52)个和(9.00±3.00)个, 均低于shNC组的(139.00±13.00)个(均P<0.001)]、抑制迁移[KYSE180细胞:shEn1#1组和shEn1#2组的迁移细胞数分别为(66.67±12.66)和(71.33±11.02)个, 均低于shNC组的(334.67±16.56)个(均P<0.001);KYSE450细胞:shEn1#1组和shEn1#2组的迁移细胞数分别为(112.33±14.57)和(54.33±5.51)个, 均低于shNC组的(253.33±21.03)个(均P<0.001)]。裸鼠皮下移植瘤实验显示, 敲降En1肿瘤的生长速度减慢, shEn1#1组和shEn1#2组小鼠的移植瘤重量分别为(0.046±0.026)g和(0.047±0.025)g, 均低于shNC组[(0.130±0.038)g, 均P<0.001]。RT-qPCR检测结果显示, shEn1#1组和shEn1#2组KYSE180细胞中GLI1 mRNA表达量分别为0.326±0.162和0.322±0.133, shEn1#1组和shEn1#2组KYSE450细胞中GLI1 mRNA表达量分别为0.131±0.006和0.352±0.050, 均低于shNC组(均P<0.01)。在敲降En1的KYSE450细胞中过表达GLI1, 能减弱敲降En1对细胞增殖(P<0.001)、克隆形成[shEn1#1-GLI1组的克隆形成数为(151.00±9.54)个, 高于shEn1#1-vector组的(102.33±10.02)个(P=0.004)]和迁移[shEn1#1-GLI1组的迁移细胞数为(193.67±10.07)个, 高于shEn1#1-vector组的(109.33±11.50)个(P<0.001)]的抑制作用。ESCC组织中GLI1、GLI2、GLI3、音猬因子、SMO和补缀同源物1的表达水平均高于配对癌旁组织, Hedgehog通路被激活。结论 En1在ESCC组织中高表达, 其通过调节Hedgehog信号通路在促进ESCC细胞增殖和迁移中发挥重要作用。

关键词：食管鳞状细胞癌 En1 Hedgehog通路细胞增殖细胞迁移

正常线粒体移植对三阴性乳腺癌细胞增殖凋亡及干性的影响

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中华肿瘤杂志 2024年第9期46卷 878-888页

作者：马亮亮张柯陆江宁孙立新遇珑冉宇靓孙力超国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室北京100021

目的观察正常细胞和三阴性乳腺癌细胞线粒体形态,提取正常细胞线粒体,探讨线粒体移植对三阴性乳腺癌细胞增殖、凋亡和干性的影响。方法使用透射电子显微镜观察细胞线粒体形态,用线粒体提取试剂盒提取线粒体,Western blot鉴定线粒体蛋白... 详细信息

目的观察正常细胞和三阴性乳腺癌细胞线粒体形态,提取正常细胞线粒体,探讨线粒体移植对三阴性乳腺癌细胞增殖、凋亡和干性的影响。方法使用透射电子显微镜观察细胞线粒体形态,用线粒体提取试剂盒提取线粒体,Western blot鉴定线粒体蛋白,线粒体膜电位检测试剂盒检测线粒体活性。用MitoTracker Green或MitoTracker Deep Red荧光探针标记活细胞线粒体,在12、24、96 h用激光共聚焦显微镜观察线粒体进入三阴性乳腺癌LTT细胞的程度;线粒体移植24 h后利用细胞计数试剂盒8(CCK-8)、平板克隆、流式细胞术、细胞成球实验检测线粒体移植对三阴性乳腺癌细胞增殖、凋亡和干性的影响。结果透射电子显微镜观察到正常细胞线粒体为长杆状、棒状,三阴性乳腺癌细胞线粒体肿胀及基质空泡样。Western blot结果显示,线粒体编码的细胞色素C氧化酶I蛋白存在于提取的线粒体中,线粒体中热休克蛋白60的含量高于细胞质。多模式微孔板检测仪结果显示,提取的线粒体JC-1聚合物/单体为1.67±0.06,高于对照组(0.35±0.04,P<0.001)。线粒体移植后,12、24、96 h在LTT细胞中可观察到外源性线粒体。CCK-8实验结果显示,在移植48 h后,LTT细胞A值为0.27±0.13,低于对照组(0.62±0.36,P=0.023)。线粒体移植120 h时,LTT细胞A值仍低于对照组(均P<0.01)。经线粒体移植处理的LTT细胞形成的克隆细胞数为(21.33±7.31)个,低于对照组(35.22±13.59,P=0.016)。流式细胞术结果显示,线粒体移植24 h后,LTT细胞早期凋亡比例为(30.07±2.15)%,高于对照组[(2.07±1.58)%,P<0.001],在MDA-MB-468细胞中,早期凋亡比例是(24.47±5.22)%,高于对照组[(7.83±2.06)%,P=0.007]。此外,细胞成球实验中,线粒体移植的LTT细胞成球数量为(46.25±5.40)个,低于对照组[(62.58±6.43)个,P<0.001]。结论正常线粒体可以通过共培养方式进入到三阴性乳腺癌细胞中,抑制三阴性乳腺癌细胞增殖和干性,促进三阴性乳腺癌细胞凋亡。

关键词：乳腺肿瘤三阴性乳腺癌线粒体移植细胞增殖细胞凋亡细胞干性

临床ⅠA期肺腺癌的基因突变特征及其与患者长期预后的关系

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中华肿瘤杂志 2024年第8期46卷 755-763页

作者：张丽刘梦雯李琳赵爽吴丽虹尹朝华李蒙高燕宁吴宁国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究、中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科北京100021 国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科北京100021 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心儿科转化医学研究所上海200127 嘉华药锐科技(北京)有限公司北京102206 国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室病因及癌变研究室北京100021

目的探讨临床ⅠA期肺腺癌的基因突变特征及其与患者预后的关系,为早期肺腺癌患者的个体化治疗提供依据。方法收集2007年1月至2012年10月在中国医学科学院肿瘤医院接受手术切除且随访达10年以上或随访期间出现复发或转移的临床ⅠA期肺腺... 详细信息

目的探讨临床ⅠA期肺腺癌的基因突变特征及其与患者预后的关系,为早期肺腺癌患者的个体化治疗提供依据。方法收集2007年1月至2012年10月在中国医学科学院肿瘤医院接受手术切除且随访达10年以上或随访期间出现复发或转移的临床ⅠA期肺腺癌患者63例,采用全外显子组测序(WES)技术分析肺癌组织的基因突变谱,采用单因素和多因素Cox回归分析明确患者预后影响因素。结果在随访期间,63例患者中13例(20.6%)出现复发或转移。WES技术分析显示,肺癌组织中表皮生长因子受体突变频率最高,达65.1%(41/63),其次为肿瘤蛋白p53、异常类脂肪酸1、低密度脂蛋白受体相关蛋白1B、雷帕霉素机械靶点、磷脂酰肌醇4,5-双磷酸3-激酶催化亚单位γ(PIK3CG)及与SWI/SNF相关基质相关的依赖于肌动蛋白的染色质调节因子亚家族A成员4,突变频率分别为30.2%(19/63)、20.6%(13/63)、15.9%(10/63)、15.9%(10/63)、15.9%(10/63)和15.9%(10/63)。多因素Cox回归分析显示,PIK3CG突变(HR=21.52,95%CI:3.19~145.01)、平滑蛋白(SMO)突变(HR=35.28,95%CI:3.12~398.39)、β-连环蛋白1(CTNNB1)突变(HR=332.86,95%CI:15.76~7029.05)、集落刺激因子1受体(CSF1R)突变(HR=8109.60,95%CI:114.19~575955.17)、v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源B(BRAF)突变(HR=23.65,95%CI:1.86~300.43)为临床ⅠA期肺腺癌患者预后的独立危险因素。结论PIK3CG、SMO、CTNNB1、CSF1R、BRAF基因突变与临床ⅠA期肺腺癌的远期复发和转移密切相关,应给予具有这些基因突变的肺腺癌患者更为密切的临床关注。

关键词：肺肿瘤腺癌基因突变预后

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机械应力对巨噬细胞的功能调节作用及机制

生物化学与生物物理进展 2024年第5期51卷 1010-1022页

作者：张亚宁张艺扉天津大学医学工程与转化医学研究院天津300072

巨噬细胞作为先天免疫系统识别外界环境刺激的先锋,能够响应环境细微变化对自身功能实现适应性调节,在维持体内稳态和抵抗感染方面起关键作用。生理或病理组织微环境存在多种机械应力刺激,对巨噬细胞的免疫功能具有重要影响。本文围绕... 详细信息

巨噬细胞作为先天免疫系统识别外界环境刺激的先锋,能够响应环境细微变化对自身功能实现适应性调节,在维持体内稳态和抵抗感染方面起关键作用。生理或病理组织微环境存在多种机械应力刺激,对巨噬细胞的免疫功能具有重要影响。本文围绕机械应力对巨噬细胞的功能调节,从影响细胞行为和极化的角度综述,总结巨噬细胞机械应力感知及转导的分子机制,展望巨噬细胞力学生物学研究在组织工程、再生医学以及肿瘤免疫治疗领域的应用前景,为深入理解巨噬细胞功能可塑性提供有力支持。

关键词：力学生物学巨噬细胞机械力感知与转导

去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)在N-二硝基亚乙胺诱导原位肝癌模型、原位移植肝癌模型大鼠体内的表达与分布

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药物评价研究 2024年第2期47卷 302-308页

作者：杨文川张发斌胡春晖孔宪梅都涛赵振文青海大学医学院青海西宁810001 厦门大学公共卫生学院分子影像暨转化医学研究中心福建厦门361000

目的测定去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)在N-二硝基亚乙胺(DEN)诱导大鼠原位肝癌模型(DEN-HCC-Rat)和原位移植大鼠肝癌模型(OTT-HCC-Rat)中的表达。方法 DEN-HCC-Rat造模:模型组SD大鼠按照20 mg·kg^(-1) ig 0.25%DEN水溶液,每周1次,0.025%... 详细信息

目的测定去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)在N-二硝基亚乙胺(DEN)诱导大鼠原位肝癌模型(DEN-HCC-Rat)和原位移植大鼠肝癌模型(OTT-HCC-Rat)中的表达。方法 DEN-HCC-Rat造模:模型组SD大鼠按照20 mg·kg^(-1) ig 0.25%DEN水溶液,每周1次,0.025%DEN水溶液供动物饮用;对照组每周ig 1次0.9%氯化钠溶液,灭菌水供动物饮用,于造模第4、10、18、22周取材。OTT-HCC-Rat造模:模型组SD大鼠肝叶注射N1-S1细胞,假手术组大鼠麻醉后给予微创缝合处理,于注射后14 d取材。HE染色观察肝组织病变;通过免疫组化、免疫荧光、Western blotting和实时荧光定量PCR(qRT-PCR)实验检测各组ASGPR表达及分布。结果通过HE染色确定DEN-HCC-Rat和OTT-HCC-Rat造模成功。在DEN-HCC-Rat中,免疫组化、免疫荧光、Western blotting、qRT-PCR结果均显示,与对照组比较,模型组大鼠肝组织ASGPR表达显著上调(P<0.05、0.01),且呈时间相关性;在OTT-HCC-Rat中,免疫组化结果显示模型组ASGPR表达显著高于假手术组(P<0.05),免疫荧光、Western blotting、qRT-PCR结果显示ASGPR在模型组与假手术组之间无显著性差异。结论DEN-HCC-Rat模型更好地模拟肿瘤微环境改变,且ASGPR在肝癌区域表达高于对照组大鼠肝脏,故可利用ASGPR介导肝靶向制剂的转运,提高肝靶向药物治疗效果。

关键词：去唾液酸糖蛋白受体 N-二硝基亚乙胺大鼠诱导原位肝癌模型大鼠移植肝癌模型靶向

局部进展期直肠癌新辅助放化疗后病理完全缓解的复发模式

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中华胃肠外科杂志 2024年第4期27卷 365-371页

作者：孙志刚张海增国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院结直肠外科北京100021 国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院、分子肿瘤学全国重点实验室北京100021

中低位局部进展期直肠癌接受新辅助同步放化疗后,部分患者可实现病理完全缓解(pCR),pCR后出现复发的概率较小,其术后治疗及随访策略尚未统一。本文总结pCR患者的复发模式,包括远处转移率、远处转移时间与转移的部位特点、局部复发率及... 详细信息

中低位局部进展期直肠癌接受新辅助同步放化疗后,部分患者可实现病理完全缓解(pCR),pCR后出现复发的概率较小,其术后治疗及随访策略尚未统一。本文总结pCR患者的复发模式,包括远处转移率、远处转移时间与转移的部位特点、局部复发率及局部复发时间特点等,以期对pCR患者的术后治疗及随访提供参考。pCR患者的总体复发比例低,局部复发少见,以远处转移为主,最多见的转移部位是肺脏,其次是区域外的淋巴结转移,复发时间推迟,故应该适当调整复查和随访方案,延长随访时间,并对易复发部位重点监测。

关键词：直肠肿瘤,局部进展期新辅助放化疗病理完全缓解复发模式

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出生缺陷分子诊断的现状与思考

中华预防医学杂志 2024年第2期58卷 166-170页

作者：祁明傅启华张晓青上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心儿科转化医学研究所、上海市儿科临床分子诊断重点实验室上海200127

出生缺陷是影响我国出生人口素质和威胁儿童健康的重大问题,遗传因素是导致出生缺陷的重要原因。对于由遗传因素所致的出生缺陷,分子诊断是其筛查、确诊与预防的关键手段。如何在临床开展大规模经济有效的分子诊断与筛查,是我国出生缺... 详细信息

出生缺陷是影响我国出生人口素质和威胁儿童健康的重大问题,遗传因素是导致出生缺陷的重要原因。对于由遗传因素所致的出生缺陷,分子诊断是其筛查、确诊与预防的关键手段。如何在临床开展大规模经济有效的分子诊断与筛查,是我国出生缺陷防治领域的重大挑战。本文将从我国出生缺陷疾病现状、分子诊断技术在出生缺陷防控中的应用及该技术在临床推广所面临的挑战等方面展开述评,以期为出生缺陷分子诊断的临床实践提供参考。

关键词：分子诊断技术出生缺陷基因组学高通量测序述评

铁死亡诱导剂咪唑酮埃拉斯汀(IKE)通过抑制IL-6、CCL5及CXCL9分泌缓解CIA小鼠的肺纤维化

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细胞与分子免疫学杂志 2024年第2期40卷 114-120页

作者：霍飞侯佳璐朱昱蒙冯转空军军医大学基础医学院细胞生物学教研室陕西西安710032 空军军医大学国家分子医学转化中心陕西西安710032

目的探索铁死亡诱导剂咪唑酮埃拉斯汀(IKE)对胶原蛋白诱发关节炎(CIA)小鼠肺纤维化的作用及潜在机制。方法选取8周龄~10周龄DBA/1小鼠,按照完全Freund佐剂(CFA)与鸡Ⅱ型胶原蛋白混合乳化方法建立CIA小鼠模型,设置对照组、 CIA组、 CI... 详细信息

目的探索铁死亡诱导剂咪唑酮埃拉斯汀(IKE)对胶原蛋白诱发关节炎(CIA)小鼠肺纤维化的作用及潜在机制。方法选取8周龄~10周龄DBA/1小鼠,按照完全Freund佐剂(CFA)与鸡Ⅱ型胶原蛋白混合乳化方法建立CIA小鼠模型,设置对照组、 CIA组、 CIA联合IKE组。每2 d进行关节评分与爪垫厚度测量,39 d后收集小鼠各脏器组织。HE染色、番红-固绿染色、甲苯胺蓝染色评价关节处组织病理改变;Masson染色评价肺部组织病理改变。免疫组织化学染色法检测肺组织α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、成纤维细胞活化蛋白α(FAPα)、转化生长因子β(TGF-β)及Ⅰ型胶原蛋白(Col1)、白细胞介素1(IL-1)、 IL-6、 IL-17及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达水平;Olink mouse exploratory panel检测小鼠血清细胞因子IL-17α、 IL-17F、 TGF-β1、整合素亚基β6(ITG-β6)、 TNF受体超家族成员11B(TNFRSF11b)、 TNF受体超家族成员12A (TNFRSF12a)、 IL-6、 IL-1α、 IL-1β、 IL-10、 TNF-α、 CC趋化因子配体5(CCL5)、 CCL2、 CXC趋化因子配体9(CXCL9)、 CXCL1、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸激酶(NADK)、促红细胞生成素(EPO)、集落刺激因子2(CSF2)、 TGF-α、 CCL20、 CCL3水平。结果与CIA组相比,CIA联合IKE组治疗后关节炎症及关节损伤明显缓解;肺组织α-SMA、 FAPα、 TGF-β和Col1表达水平均呈下降趋势,表明CIA小鼠肺部胶原蛋白聚集减少,组织病变明显缓解;IL-6、 CCL5、 CXCL9、 IL-6水平显著下降表明CIA小鼠肺部炎症显著缓解。结论 IKE除缓解CIA小鼠关节炎症及关节损伤外,还可通过抑制IL-6、 CCL5及CXCL9表达缓解CIA伴发的肺纤维化。

关键词：类风湿性关节炎(RA) 胶原蛋白诱发关节炎(CIA) 铁死亡咪唑酮埃拉斯汀(IKE) 肺纤维化