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靶向TRPV1的载药超分子多肽水凝胶用于骨关节炎原位治疗

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医用生物力学 2024年第S1期 24-24页

作者：刘艺谢静任洁林心怡刘肖珩四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室

目的滑膜炎和软骨退变缺损是骨关节炎的主要病理特征。TRPV1激活可通过抑制巨噬细胞炎症和降低软骨细胞铁死亡,作为骨关节炎治疗的靶点。但其激动剂辣椒素(capsaicin, CAP)较差的水溶性和极短的半衰期严重影响了治疗效果。本研究拟开...

目的滑膜炎和软骨退变缺损是骨关节炎的主要病理特征。TRPV1激活可通过抑制巨噬细胞炎症和降低软骨细胞铁死亡,作为骨关节炎治疗的靶点。但其激动剂辣椒素(capsaicin, CAP)较差的水溶性和极短的半衰期严重影响了治疗效果。本研究拟开发两亲性超分子多肽载药水凝胶,利用疏水端和金属蛋白酶识别肽段实现CAP负载与缓释,并对亲水端进行GFOGER修饰促进软骨分化,实现骨关节炎的修复。方法 (1)通过固相合成法制备C16A3GFOGER多肽序列;(2)通过CD和TEM评价超分子多肽水凝胶的自组装能力;(3)优化辣椒素共组比例,HPLC测定辣椒素负载及释放速率;(4)通过干细胞增殖、巨噬细胞极性转化及软骨分化等检测水凝胶的生物相容性及功能性;(5)大鼠软骨缺损修复评价水凝胶对骨关节炎的治疗效果。结果成功制备了C16A3GFOGER超分子多肽水凝胶,实现了辣椒素在超分子纤维中25%的负载率和缓慢释放,同时促进巨噬细胞促炎向抗炎表型转变以及干细胞软骨分化。体内实验显示关节腔可原位形成稳定的水凝胶,显著延长CAP在关节腔的保留时间,且软骨缺损修复。结论C16A3GFOGER超分子多肽水凝胶解决了辣椒素在临床应用中溶解度低、半衰期短以及疗效欠佳问题,显著减轻滑膜炎症并促进软骨修复,为靶向TRPV1的精准长效治疗提供具临床应用前景的方案。

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工程化基质囊泡促进骨质疏松性骨再生的机制研究

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医用生物力学 2024年第S1期 305-305页

作者：杨杰段沛言任洁房飞刘肖珩四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室

目的探究工程化基质囊泡促进骨质疏松病理微环境下骨再生的作用。方法通过基因工程方法构建并收集负载膜联蛋白A6 (Anx A6)的工程化基质囊泡(Anx A6-MVs),通过TEM、NTA、Western blot对其进行表征。然后,在体外通过碱性磷酸酶(ALP)/...

目的探究工程化基质囊泡促进骨质疏松病理微环境下骨再生的作用。方法通过基因工程方法构建并收集负载膜联蛋白A6 (Anx A6)的工程化基质囊泡(Anx A6-MVs),通过TEM、NTA、Western blot对其进行表征。然后,在体外通过碱性磷酸酶(ALP)/茜素红染色评估Anx A6-MVs对成骨细胞的成骨/矿化作用。采用水凝胶负载Anx A6-MVs注射于骨质疏松小鼠骨缺损处观察骨再生效果。最后,通过Micro-CT、Goldner染色等方法评价Anx A6-MVs促进骨质疏松微环境下骨再生的能力。结果Anx A6-MVs呈典型的双层膜状结构,粒径约为110 nm,表达CD63、Alix和TSG101等标志物。Anx A6-MVs可显著提升成骨细胞的ALP、RUNX2、Col-1、p-FAK、FAK、Vinculin、Paxillin和β-catenin的表达。ALP/茜素红染色显示,Anx A6-MVs促进了成骨细胞的成骨/矿化作用。动物实验结果显示,Anx A6-MVs显著提高OVX小鼠再生骨组织的BMD指数和骨体积分数。Masson染色和激光散斑成像结果显示,Anx A6-MVs能提高再生骨组织的血管生成。Goldner染色显示,Anx A6-MVs能提高局部新生骨量。结论Anx A6-MVs促进了成骨细胞的黏附、归巢、成骨分化趋势和增殖,增加再生骨组织的血管化,促进骨质疏松情况下的骨再生。

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绿茶多酚EGCG通过调控转录因子JunB抑制血管钙化

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医用生物力学 2024年第S1期 353-353页

作者：李甜甜房飞李春丽王尔祥杨涵荞刘肖珩四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室

目的血管钙化是钙磷等羟基磷灰石晶体在血管壁的异常沉积,增加了心血管疾病的发病率和死亡率。目前,针对血管钙化还缺乏有效的治疗方法。绿茶多酚,表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对心血管系统有积极的保护作用,但补充EGCG是否会抑制...

目的血管钙化是钙磷等羟基磷灰石晶体在血管壁的异常沉积,增加了心血管疾病的发病率和死亡率。目前,针对血管钙化还缺乏有效的治疗方法。绿茶多酚,表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对心血管系统有积极的保护作用,但补充EGCG是否会抑制血管钙化还鲜有报道。本文探究了EGCG对血管钙化的影响,并阐明其潜在机制。方法使用慢性肾病相关的慢性和维生素D3(Vit D3)诱导的急性小鼠血管钙化模型、高磷高钙诱导的血管平滑肌细胞(VSMCs)和离体小鼠主动脉环钙化模型,在体内和体外水平探究EGCG对血管钙化的抑制作用。结果在体内水平EGCG显著抑制血管钙化小鼠主动脉的钙盐沉积,抑制主动脉VSMCs成骨分化。在体外,EGCG也具有抑制VSMCs和主动脉环钙化的作用。通过RNA-Seq分析及随后钙化小鼠主动脉和成骨样VSMCs样本的分析,发现转录因子Jun B是促进血管钙化的关键分子,EGCG通过失活Jun B发挥抑制血管钙化的作用。过表达Jun B能够逆转EGCG对钙化的抑制作用,而敲降Jun B显著增加EGCG的作用。此外,补充EGCG后MAPK信号通路显著失活,而且MAPK通路的抑制剂显著失活Jun B。此外,MAPK通路的抑制剂减少了过表达Jun B的VSMCs钙化。结论EGCG在体内和体外具有抑制血管钙化的作用,且依赖于MAPK-Jun B信号通路。

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流体剪切力通过MIEN1调控内皮血管生成

医用生物力学 2024年第S1期 353-353页

作者：程琳杜聆语张怀奕岳红燕刘肖珩沈阳四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室

目的动脉粥样硬化(AS)是心血管疾病主要的病理基础,流体剪切力(FSS)调控AS斑块血管生成和内皮损伤修复,对AS斑块的稳定和破裂起决定性的作用。然而,血管内皮细胞响应不同的FSS模式启动血管生成的力学生物学机制尚未阐明。方法在Matri...

目的动脉粥样硬化(AS)是心血管疾病主要的病理基础,流体剪切力(FSS)调控AS斑块血管生成和内皮损伤修复,对AS斑块的稳定和破裂起决定性的作用。然而,血管内皮细胞响应不同的FSS模式启动血管生成的力学生物学机制尚未阐明。方法在Matrigel胶上生长的血管内皮细胞(HUVECs)施加层流的剪切力(LSS,15 dyn/cm2)和扰动剪切应力(DSS,范围为0.5±4 dyn/cm2),探讨FSS对血管内皮细胞血管生成能力的影响。RNA-seq转录组分析在不同的剪切力作用中的差异表达基因,构建RNAi MIEN1细胞株。通过WB、q PCR、IF测定VEGF家族蛋白、膜蛋白MIEN1的表达、细胞骨架F-actin和MAPK信号通路上关键蛋白表达水平的变化。结果与LSS组相比,DSS组内皮细胞的血管生成能力显著下降;DSS组VEGFB和MIEN1表达下调且骨架发生紊乱。DSS通过膜蛋白MIEN1调控了血管内皮细胞的血管生成能力,依赖于MIEN1-ERK/MAPK信号通路。结论扰动流DSS通过抑制MIEN1-ERK/MAPK信号轴以及骨架重排抑制了HUVECs的血管生成能力。

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构建ROS和MMPs力学双响应脂质体纳米颗粒靶向诊疗颅内动脉瘤

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医用生物力学 2024年第S1期 196-196页

作者：岳红燕房飞张怀奕杜聆语岳振华刘肖珩沈阳四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室

目的颅内动脉瘤(IA)破裂是蛛网膜下腔出血的主要原因。由于IA发展过程中的隐匿性和复杂性,目前缺乏有效手段用于IA早期诊断和治疗。根据IA特殊的力学微环境,拟设计活性氧/基质金属蛋白酶(ROS/MMPs)双重力学响应的仿生纳米脂质体用于IA...

目的颅内动脉瘤(IA)破裂是蛛网膜下腔出血的主要原因。由于IA发展过程中的隐匿性和复杂性,目前缺乏有效手段用于IA早期诊断和治疗。根据IA特殊的力学微环境,拟设计活性氧/基质金属蛋白酶(ROS/MMPs)双重力学响应的仿生纳米脂质体用于IA早期诊疗。方法通过小鼠IA模型及体外模型,验证低剪切力涡流促进IA血管段内皮细胞和平滑肌细胞ROS和MMP2/9的高表达。通过酰胺化反应将阿司匹林(ASA)和IR-1061结合到MMPs响应性多肽。薄膜法制备可靶向到IA的IR1061-MRP-ASA和ECM修复药物PGG的仿生纳米脂质体,NTA和TEM确定纳米的粒径和分散情况,HPLC测定PGG的释放规律, IF检测细胞对脂质体的内吞情况; ELISA检测仿生脂质体的抗炎治疗效果。通过小鼠IA模型和血管芯片体外模型,验证纳米颗粒的靶向、控释、治疗和成像能力。结果成功构建PGG/IR-ASA@MNPs纳米脂质体,NTA和TEM证实脂质体分布均匀。细胞实验及在体实验证实纳米脂质体无明显毒性。过氧化氢和脂多糖(LPS)刺激血管内皮和平滑肌细胞能显著增强NPs的靶向、响应释放和抗炎能力。体内治疗效果显示,PGG/IR-ASA@MNPs纳米脂质体可显著减少血管内皮炎症,促进了IA血管壁的修复。结论PGG/IR-ASA@MNPs具有良好的靶向和抗炎能力,可有效降低IA破裂风险。

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基质应力松弛对3D图案化类肿瘤组织形成的影响

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医用生物力学 2024年第S1期 229-229页

作者：谢静林心怡刘肖珩四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室

目的 3D类肿瘤组织模型对于体外肿瘤研究具有重要意义。然而现有的类肿瘤组织模型多为球状体,不能对体内肿瘤组织复杂形貌进行精准模拟。因此,本研究将通过具有应力松弛特性的3D微空腔调控特定几何形貌的类肿瘤组织形成,揭示基质应力松...

目的 3D类肿瘤组织模型对于体外肿瘤研究具有重要意义。然而现有的类肿瘤组织模型多为球状体,不能对体内肿瘤组织复杂形貌进行精准模拟。因此,本研究将通过具有应力松弛特性的3D微空腔调控特定几何形貌的类肿瘤组织形成,揭示基质应力松弛对图案化类肿瘤组织形成的影响,实现3D图案化类肿瘤组织的体外高通量、标准化制备。方法通过软刻蚀技术结合双凝胶原位拼接策略,构建具有特定几何形貌的海藻酸钠(Alg)水凝胶基微空腔;通过Alg分子量,调节应力松弛速度;进而改变细胞基质间与细胞-细胞间相互作用力,实现类肿瘤组织对微空腔形貌的精准复刻。结果成功构建了形貌、大小可控的Alg水凝胶基微空腔,实现微空腔在横向50～500μm和纵向50～80μm的精准调控;200和75 k Da的Alg实现了应力松弛时间(τ1/2)从1 710 s到392 s的变化;应力松弛快的微空腔促进整合素蛋白激活,使细胞-基质作用力远大于钙黏蛋白介导的细胞-细胞作用力,大量细胞黏附至腔壁与底部,阻碍3D图案化微组织形成,反之较慢松弛特性的微空腔促进其形成。结论Alg水凝胶基微空腔的应力松弛特性会影响类肿瘤组织的几何形貌,只有分子量为200 k Da的Alg构建的应力松弛慢的微空腔可用于高通量、标准化、图案化的类肿瘤组织构建。

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缺血性脑卒中血管芯片的构建及再灌注内皮损伤机制研究

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医用生物力学 2024年第S1期 673-673页

作者：刘巧杜聆语张怀奕岳红燕程琳刘肖珩沈阳四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室

目的缺血再灌注损伤(IRI)是脑血管严重狭窄或堵塞后,血流恢复灌注而引发的继发性损伤。针对脑卒中患者采用的静脉溶栓(IVT)和机械取栓(MT)两种再灌注治疗均会引起脑IRI,然而这两种方法对血管内皮细胞的影响及机制研究却鲜有报道。据此...

目的缺血再灌注损伤(IRI)是脑血管严重狭窄或堵塞后,血流恢复灌注而引发的继发性损伤。针对脑卒中患者采用的静脉溶栓(IVT)和机械取栓(MT)两种再灌注治疗均会引起脑IRI,然而这两种方法对血管内皮细胞的影响及机制研究却鲜有报道。据此,设计了一种气动控制的缺血性脑卒中血管芯片,用以动态模拟并实时观察缺血再灌注过程,探讨渐进(IVT)和瞬时(MT)再灌注对内皮功能的影响。方法构建缺血性脑卒中血管芯片,采用气动法分别模拟不同再灌注过程,检测内皮细胞内皮间充质转化(End MT)、促炎因子(MCP-1、IL-1β、IL-6)、血管黏附分子(ICAM-1、VCAM-1)和紧密连接(ZO-1、Occludin)等表达变化,并评估白藜芦醇(REV)和阿司匹林(ASA)两种药物对IRI的治疗效果。结果两种再灌注方式都会导致缺血后更严重的内皮功能障碍,血管内皮细胞发生End MT,促炎因子释放增加、黏附分子表达上调、紧密连接丢失。与渐进再灌注相比,瞬时再灌注的内皮功能损伤更为严重。REV和ASA对促炎因子和黏附分子的表达均有抑制作用。结论与瞬时再灌注(MT)相比,渐进再灌注(IVT)会造成更严重的内皮细胞功能障碍,血管内皮细胞发生End MT,触发更严重的炎症反应,因此MT对内皮功能影响更小。该芯片模型可作为IRI治疗药物的初步验证平台。

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构建微流控血管芯片探索血流动力学调控颅内动脉瘤血管重塑

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医用生物力学 2024年第S1期 49-49页

作者：杜聆语房飞张怀奕刘巧姜楠应国量刘肖珩沈阳四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室

目的颅内动脉瘤(IA)是颅内血管发生的病理性膨出。本研究拟构建能连续模拟动脉瘤膨出的三维微流控血管芯片,探究IA膨出过程中血流动力学调控血管内皮细胞(VECs)炎症和血管平滑肌细胞(VSMCs)表型转化,以及IA血管重塑的力学生物学机制。...

目的颅内动脉瘤(IA)是颅内血管发生的病理性膨出。本研究拟构建能连续模拟动脉瘤膨出的三维微流控血管芯片,探究IA膨出过程中血流动力学调控血管内皮细胞(VECs)炎症和血管平滑肌细胞(VSMCs)表型转化,以及IA血管重塑的力学生物学机制。方法设计直径为2 mm,分叉角度为110°的“Y”型微流控通道,通过负压吸引连续控制IA弹性膜膨出。以Gel MA胶为支架,构建了VECs/VSMCs三维共培养体系。利用该芯片模型,采用免疫荧光标记连续观测IA不同膨出阶段的促炎因子(IL-1β、IL-6)、VSMCs表型转化,以及细胞外基质胶原成分的变化,探索IA血管重塑机制。结果IA芯片模型CFD结果证实:扩张瘤体空腔内从早期动脉分叉处高剪切力层流,逐渐发展为低剪切力涡流。VECs/VSMCs细胞共培养体系形成了多层结构的仿生IA血管段。随着膨出程度的增加,内皮炎症显著增强,VSMCs发生由收缩表型向合成表型、随后由合成表型向促炎衰老表型的转化,胶原含量在早期增加后逐渐降低,与IA动物模型观察结果一致。结论成功构建了三维微流控IA血管芯片,能够精确控制IA管壁(弹性膜)的膨出尺度并实现“弹性膜-Gel MA胶-细胞”的同尺度扩张。基于该芯片,初步阐明了血流动力学调控IA血管炎性应答介导VSMCs表型转化,血管基质降解与合成之间的时序规律。

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流体剪切力调控血管平滑肌细胞向巨噬样细胞表型转化促胸主动脉夹层形成的机制研究

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医用生物力学 2024年第S1期 614-614页

作者：高文博赵婷余泓池刘肖珩四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室

目的胸主动脉瘤(TAA)与胸主动脉夹层(TAD)是一类严重危害人们身体健康和生命安全的重大疾病。目前,TAA和TAD的发病机制尚不清楚,更不了解TAA向TAD转化的分子机制。前期研究发现,在TAA向TAD演变的进程中,VSMCs发生巨噬样细胞表型转化,...

目的胸主动脉瘤(TAA)与胸主动脉夹层(TAD)是一类严重危害人们身体健康和生命安全的重大疾病。目前,TAA和TAD的发病机制尚不清楚,更不了解TAA向TAD转化的分子机制。前期研究发现,在TAA向TAD演变的进程中,VSMCs发生巨噬样细胞表型转化,且受流体剪切力的调控。本研究旨在探明流体剪切力诱导VSMCs巨噬样细胞表型转化的力学生物分子机制,为解析TAA向TAD演变的机理提供新方向,为TAA和TAD的药物治疗提供新的分子靶标。方法对临床TAA和TAD样本进行单细胞测序及分析;基于医学影像数据模拟计算TAA和TAD病变部位的流体剪切力变化,并通过体外力学加载实验探究出合适的力学加载条件;在此基础上通过体内外力学加载实验流体剪力调控VSMCs表型转化的分子机制。结果数值模拟表明,VSMCs在TAA和TAD的血管组织中受到的流体剪力均值分别为1.0、40 dyn/cm2;流体剪切力显著下调PTCH1及上调GLI2的表达水平,该过程伴随VSMCs的巨噬样细胞表型转化;过表达PTCH1和抑制GLI2可显著阻碍流体剪力诱导的VSMCs巨噬样细胞表型转化,延缓TAA向TAD的转化进程。结论流体剪切力通过PTCH1-GLI2信号轴诱导VSMCs巨噬样细胞表型转化,从而促进TAA向TAD的演变。

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