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肝癌外泌体在肿瘤微环境细胞间通讯中的作用

四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 6-12页

作者：冯唐杨欣蕊王琦为刘肖珩四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最致命的癌症之一。由于HCC发病隐匿、进展迅速且缺乏有效的治疗方法,预后极差,其5年平均生存率低于10%。肿瘤微环境是HCC发生发展所处的内环境,可调节HCC的起源、发展、侵袭和转移。... 详细信息

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最致命的癌症之一。由于HCC发病隐匿、进展迅速且缺乏有效的治疗方法,预后极差,其5年平均生存率低于10%。肿瘤微环境是HCC发生发展所处的内环境,可调节HCC的起源、发展、侵袭和转移。肝癌细胞在癌症进展过程中可以通过释放含有特异信号的外泌体调控肿瘤微环境中的肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞、癌相关免疫细胞等不同细胞的生物学行为,进而促进癌症进展。然而,外泌体在这些过程中对具体细胞调控的确切分子机制和作用仍不清楚。本综述首先介绍了HCC微环境的组成和肿瘤微环境中外泌体的来源和特征以及力学因素对外泌体的影响。其次,本综述重点讨论了HCC外泌体对微环境中不同类型细胞的作用。我们看到,在包括肝癌在内的临床癌症治疗中使用外泌体作为载体仍然有许多必须克服的困难。首先,外泌体的同质性很难得到保证。其次,外泌体主要通过皮下注射给药,虽然这种方法简单易行,但吸收效率并不理想。第三,外泌体提取方法有限且效率低,因此难以大量制备外泌体。特别是对于外泌体介导的肿瘤免疫治疗,确保使用的外泌体数量足以引发有效的肿瘤免疫反应非常重要。随着鉴定、分离和纯化技术的改进,外泌体有望成功运用于早期HCC的临床诊断和肝癌的临床治疗中。

关键词：外泌体肿瘤微环境肝细胞肝癌细胞间通讯综述

细胞外基质硬度通过AMPK调控干细胞线粒体的形态异质性

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 47-52页

作者：段沛言刘艺林心怡任洁何佳刘肖珩谢静四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的探讨人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)中线粒体形态对细胞外基质硬度的力学响应以及腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)对线粒体力学响应的调控作用。方法首先,通过改变丙烯酰和甲叉双丙烯... 详细信息

目的探讨人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)中线粒体形态对细胞外基质硬度的力学响应以及腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)对线粒体力学响应的调控作用。方法首先,通过改变丙烯酰和甲叉双丙烯酰胺的单体浓度,制备杨氏模量为1 kPa(软)和20 kPa(硬)两种硬度的聚丙烯酰胺水凝胶;随后,将hMSCs培养在不同硬度水凝胶上,通过激光共聚焦显微镜和Western blot检测线粒体的形态变化和线粒体稳态相关蛋白AMPK的激活情况;最后,分别利用AMPK激活剂A-769662和抑制剂Compound C改变软硬基底上细胞AMPK的激活,观察线粒体的形态变化。结果hMSCs中线粒体的形态随水凝胶硬度变化呈现异质性,在1 kPa软基质上,线粒体融合,有74%的线粒体呈现出致密的长纤维网络状结构,而在20 kPa硬基质上高达63.3%线粒体为疏松的短片段化或者点状形貌。Western blot结果显示,硬基质上p-AMPK/AMPK的比例是软基质上的1.6倍,免疫荧光染色结果显示在硬的基质p-AMPK的表达升高,并且呈现出核定位,证明随着细胞外基质硬度的提高,细胞内AMPK的激活程度也不断上升。当在软基质上添加AMPK激活剂A-769662后,线粒体形态由纤维网络状向片段化转变,纤维化程度由74%下降到9.5%,同时AMPK抑制剂Compound C可以促进硬基质上线粒体融合,降低点状线粒体占比。结论细胞外基质硬度通过AMPK的激活调控hMSCs中线粒体的形态。硬基质会促进AMPK激活,导致线粒体分裂,形成大量片段化的短线粒体。这种基质硬度对线粒体形态的影响可以通过改变AMPK的磷酸化水平进行逆转。

关键词：细胞外基质硬度干细胞 AMPK激活线粒体形态分裂和融合

流体剪切力调控血脑屏障的力学生物学机制研究

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 74-80页

作者：杜聆语许博闻程琳岳红燕张怀奕沈阳四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)主要由脑微血管内皮细胞组成。本研究以大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvascular endothelial cells,rBMECs)为模式细胞,探索正常生理、缺血低灌注和术后高灌注条件下的流体剪切力(flow she... 详细信息

目的血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)主要由脑微血管内皮细胞组成。本研究以大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvascular endothelial cells,rBMECs)为模式细胞,探索正常生理、缺血低灌注和术后高灌注条件下的流体剪切力(flow shear force,FSF)对BBB结构功能的保护、损伤和破坏的力学生物学机制。方法以1×10^(5)细胞/cm^(2)的密度接种rBMECs培养48 h,对rBMECs分别施加0.5、2和20 dyn/cm2的FSF,模拟脑血管狭窄的低灌注、正常生理和搭桥术后高剪切力作用下BBB结构的受力情况;同时设置静态培养组rBMECs作为对照(不施加力)。光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)以及激光共聚焦显微镜(LSCM)观察细胞形态和骨架的变化。透射电子显微镜(TEM)观察细胞紧密连接,免疫荧光染色检测紧密连接相关蛋白(claudin-5、occludin、ZO-1)、黏着连接相关蛋白(VE-cadherin、PECAM-1)分布的变化。Western blot检测不同强度FSF下紧密连接相关蛋白(claudin-5、ZO-1、JAM4),黏着连接相关蛋白(VE-cadherin)和Rho GTPases信号关键蛋白(Rac1、Cdc42、RhoA)的表达。结果镜下观察发现:静态培养和低剪切作用(0.5 dyn/cm2)下细胞骨架排列紊乱,取向无规律;正常生理剪切作用(2 dyn/cm^(2))下,细胞骨架顺应FSF方向重排,胞间观察到有效的紧密连接结构;高剪切作用(20 dyn/cm^(2))下,细胞间间隙增大,未观察到有效的紧密连接结构。免疫荧光染色发现低剪切作用时,细胞间距减小,但胞间连接处紧密连接相关蛋白和黏着连接相关蛋白分布较少;正常生理条件下细胞连接紧密,大部分紧密连接相关蛋白的分布集中在胞间连接处;高剪切作用时,胞间距离显著增大,连接紧密和黏着连接的结构被破坏。Western blot结果发现:低剪切作用下,claudin-5、ZO-1和VE-cadherin与对照组相比均上调(P<0.05);正常生理剪切作用下,claudin-5、ZO-1、JAM4以及VE-cadherin与对照组相比均呈现高表达(P<0.05);高剪切作用下,claudin-5、ZO-1、JAM4以及VEcadherin的表达与正常生理剪切作用组比较下调(P<0.05);生理条件下胞内的Rho GTPases(Rac1、Cdc42、RhoA)表达上调,高于其他实验组(P<0.05),而低剪切和高剪切作用下的Rho GTPases表达均较正常生理剪切作用组下调(P<0.05)。结论正常生理条件下的FSF有助于维持BBB结构的完整性,而低剪切或高剪切均会损伤或破坏血脑屏障的结构,FSF对BBB的调控与紧密连接相关蛋白和黏着连接相关蛋白的表达和分布密切相关。

关键词：血脑屏障流体剪切力大鼠脑微血管内皮细胞紧密连接相关蛋白黏着连接相关蛋白

矩形水凝胶微凹槽的空间约束调控人脐静脉内皮细胞的形态和排列

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 87-94页

作者：江文丽钟健欧阳智沈钧怡邱艳曾烨四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的本研究拟构建微米级矩形水凝胶凹槽,探究人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)在三维空间约束条件下的形态和排列规律。方法使用四臂-聚乙二醇-丙烯酸酯水凝胶制备宽度为60μm、100μm、140μm的矩形... 详细信息

目的本研究拟构建微米级矩形水凝胶凹槽,探究人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)在三维空间约束条件下的形态和排列规律。方法使用四臂-聚乙二醇-丙烯酸酯水凝胶制备宽度为60μm、100μm、140μm的矩形微凹槽,检测其尺寸和纤连蛋白(fibronectin,FN)黏附情况;在FN包被的微凹槽中接种HUVECs,培养48 h后检测细胞的形态和取向,利用鬼笔环肽标记细胞骨架和激光共聚焦显微镜观察水凝胶微凹槽中HUVECs细胞骨架取向,以无微图案平面为对照。结果构建的水凝胶微凹槽形态均一、结构完整,边缘清晰,宽度误差<3.5%,不同宽度水凝胶微凹槽的深度差异较小,FN黏附均匀,为细胞提供了微图案化的生长界面。对照组中细胞排列杂乱,取向随机,细胞取向角为(46.9±1.8)°,而水凝胶微凹槽中细胞取向角显著减小(P<0.001),但随着水凝胶微凹槽宽度增加而增大,60μm、100μm、140μm水凝胶微凹槽中细胞取向角分别为(16.4±2.8)°、(24.5±3.2)°、(30.3±3.5)°;与对照组相比较(35.7%),不同宽度水凝胶微凹槽中取向角<30°的细胞数量增多(P<0.001),但随着水凝胶微凹槽宽度增加,取向角<30°的细胞数量逐渐减少(79.9%、62.3%、54.7%),而取向角60°~90°的细胞数量逐渐增加(P<0.001)。微凹槽中细胞胞体变小、变圆,细胞沿微凹槽方向排列,细胞骨架排列发生相应改变,对照组中细胞骨架纤维丝排列方向随机,取向角为(45.5±3.7)°,各取向角内骨架纤维数量分布均匀,但60μm、100μm、140μm的水凝胶微凹槽中的细胞骨架蛋白纤维取向角显著降低,分别为(14.4±3.1)°、(24.7±3.5)°、(31.9±3.3)°,不同宽度水凝胶微凹槽中取向角<30°的骨架纤维数量明显增加(P<0.001),但随着水凝胶微凹槽宽度增加,取向角<30°的骨架纤维数量逐渐减少,而取向角60°~90°的骨架纤维数量逐渐增加(P<0.001)。结论水凝胶微凹槽可调控HUVECs形态与取向,在一定程度上可模拟血管内皮细胞的在体微环境,为研究血管内皮细胞的独特生理功能提供了更符合生理条件的实验模型,但三维空间约束影响血管内皮细胞形态和组装的分子机制有待进一步研究。

关键词：微图案血管内皮细胞细胞形态细胞取向细胞骨架

膜仿生纳米载体在肺部疾病靶向治疗中应用研究进展

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药学学报 2024年第10期59卷 2730-2740页

作者：白文静郭蓉熊淋朱冷静李嘉欣王雅施李曼何勤四川大学华西药学院靶向药物及释药系统教育部重点实验室四川成都610041 四川大学华西基础医学与法医学院四川成都610041

肺部疾病是人类健康的主要威胁之一,目前针对肺部疾病的临床治疗药物普遍存在肺部递送效率低、清除速率快及毒副作用明显等问题。近年来,膜仿生纳米载体受到越来越多的关注,因其具有靶向性高、循环时间长、生物相容性好和免疫逃逸能力... 详细信息

肺部疾病是人类健康的主要威胁之一,目前针对肺部疾病的临床治疗药物普遍存在肺部递送效率低、清除速率快及毒副作用明显等问题。近年来,膜仿生纳米载体受到越来越多的关注,因其具有靶向性高、循环时间长、生物相容性好和免疫逃逸能力强等优势,已成为肺部疾病靶向治疗的一大研究热点。本文综述了膜仿生纳米粒的主要制备方法、不同细胞来源的膜仿生纳米载体的特点及其在肺部疾病靶向治疗中的应用;此外,结合不同膜的性质特点分别讨论其缺点,并讨论当前的技术局限性及未来的展望,为膜仿生纳米载体的设计及其在肺部疾病治疗中的潜在应用提供参考。

关键词：肺部疾病肺靶向细胞膜膜仿生纳米载体药物递送系统

扰动流上调血管内皮细胞甘油磷酸胆碱促血管炎症的力学生物学机制

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医用生物力学 2024年第S1期 57-58页

作者：侯喆赵婷余泓池刘肖珩四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室

目的动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)为一种慢性炎症疾病,是多种心脑血管疾病发生的共同病理基础。扰动流(disturbed flow)诱导的血管炎症是动脉粥样硬化病变的重要生物学事件。血管内皮细胞甘油磷酸胆碱代谢异常在血管炎症的发生...

目的动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)为一种慢性炎症疾病,是多种心脑血管疾病发生的共同病理基础。扰动流(disturbed flow)诱导的血管炎症是动脉粥样硬化病变的重要生物学事件。血管内皮细胞甘油磷酸胆碱代谢异常在血管炎症的发生发展过程扮演关键角色。然而,扰动流介导血管内皮细胞甘油磷酸胆碱代谢异常从而诱发血管炎症的力学生物学机制尚不明确。方法本研究拟构建体内/外扰动流力学加载模型,通过基因组学结合代谢组学分析扰动流介导血管内皮细胞甘油磷酸胆碱代谢异常的力学生物学机制。通过分子生物学及多种基因干预手段探明甘油磷酸胆碱调控血管炎症反应的分子机理。结果 (1)左颈动脉部分结扎后的Apo E-/-小鼠甘油磷酸胆碱代谢途径发生显著变化,扰动流血管段脂质沉积增加,斑块面积增大;(2)体外扰动流剪切力可上调血管内皮细胞甘油磷酸胆碱表达,升高的甘油磷酸胆碱显著诱导血管内皮细胞炎症因子的表达,促进平滑肌细胞的表型转化和增殖能力,引起巨噬细胞极化(M2型向M1型转化);(3)扰动流激活血管内皮细胞PIEZO1并上调其表达,活化的PIEZO1激活YAP从而诱导甘油磷酰胆碱二酯酶1基因表达。结论扰动流剪切力可通过PIEZO1-YAP信号轴上调血管内皮细胞甘油磷酸胆碱水平,引发血管炎症,从而促进动脉粥样硬化发生发展。

关键词：

电离辐射对肠道胆汁酸代谢的影响:甘氨熊脱氧胆酸辐射防护作用机制的探索

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四川大学学报（医学版） 2024年第5期55卷 1195-1201页

作者：戴军高昳王坚张舒羽刘鹏飞徐州医科大学江阴临床学院无锡214400 四川大学华西基础医学与法医学院放射医学研究室成都610041

目的放射性肠道损伤是肿瘤放射治疗过程中常见并发症,本研究旨在观察电离辐射对肠道胆汁酸短期变化的影响,并探索胆汁酸对肠道细胞辐射防护作用。方法采用腹部每日照射2 Gy,连续照射4 d射线构建大鼠小肠损伤模型,并运用代谢组学技术对... 详细信息

目的放射性肠道损伤是肿瘤放射治疗过程中常见并发症,本研究旨在观察电离辐射对肠道胆汁酸短期变化的影响,并探索胆汁酸对肠道细胞辐射防护作用。方法采用腹部每日照射2 Gy,连续照射4 d射线构建大鼠小肠损伤模型,并运用代谢组学技术对胆汁酸进行定量分析。将小肠上皮细胞IEC-6分为二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)对照组(DMSO+0 Gy)、甘氨熊脱氧胆酸(glycoursodeoxycholic acid,GUDCA)实验组(GUDCA+0 Gy)、DMSO辐照组(DMSO+10 Gy)、GUDCA辐照组(GUDCA+10 Gy)。用CCK-8法检测细胞的存活率和细胞毒性;采用流式细胞术检测细胞的凋亡率;通过平板克隆形成实验检测细胞克隆形成率以及放射敏感性;利用Western blot检测与细胞死亡相关的蛋白表达水平。结果大鼠小肠组织辐照后均出现典型放射性肠损伤表现,多种胆汁酸在辐照前后发生波动,其中GUDCA在辐照后3 d显著升高,而在辐照后7 d恢复至辐照前水平;与对照组相比较,20μmol/L GUDCA作用24 h,辐照后细胞存活率高于DMSO组(P<0.05);PARP、caspase-3、RIP、GSDMD蛋白表达量明显低于对照组(P<0.05);20μmol/L GUDCA作用24 h、48 h,辐照后细胞凋亡率低于DMSO组(P<0.05);与DMSO对照组相比,GUDCA实验组在0、2、4和6 Gy剂量辐照下克隆形成能力均强于DMSO组(P<0.05),GUDCA组平均致死量D0为6.374,DMSO组平均致死量D0为4.572,与DMSO对照组相比,GUDCA药物组的D0值增大,SER为0.717。结论辐照大鼠腹部后,大鼠肠道胆汁酸代谢会产生显著变化,GUDCA可在一定程度上对肠道细胞产生辐射防护作用。

关键词：放射性肠炎胆汁酸甘氨熊脱氧胆酸凋亡辐射防护

基于机器学习和颅缝CT-MPR技术的北方成人年龄推断

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法医学杂志 2024年第2期40卷 128-134,142页

作者：魏璇陈雨珊丁杰宋长兴王俊静彭钊邓振华伊旭范飞四川大学华西基础医学与法医学院四川成都610041 秦皇岛市北戴河医院影像科河北秦皇岛066100 四川大学华西医院放射科四川成都610041

目的运用CT和多平面重组(multiplanar reformation,MPR)技术获取颅缝断层图像,建立中国北方汉族成人年龄推断模型,探讨颅缝闭合规律在中国北方汉族人群年龄推断中的适用性。方法回顾性收集29~80岁健康北方汉族成人头部CT样本132例。对... 详细信息

目的运用CT和多平面重组(multiplanar reformation,MPR)技术获取颅缝断层图像,建立中国北方汉族成人年龄推断模型,探讨颅缝闭合规律在中国北方汉族人群年龄推断中的适用性。方法回顾性收集29~80岁健康北方汉族成人头部CT样本132例。对颅骨进行容积重组(volume reconstruction,VR)和MPR,每例样本生成160张颅缝断层图像。根据颅缝闭合分级标准对颅缝MPR图像进行评分,分别计算矢状缝、左右侧冠状缝和左右侧人字缝的平均闭合等级。以上述等级为自变量,建立北方汉族成人年龄推断的线性回归模型和梯度提升回归、支持向量回归、决策树回归和贝叶斯岭回归4种机器学习模型,并评估各模型推断年龄的准确性。结果各颅缝闭合等级均与年龄呈正相关,其中矢状缝相关性最高。4种机器学习模型年龄推断的准确性均高于线性回归模型,其中支持向量回归模型的准确性最高,平均绝对误差为9.542岁。结论机器学习模型和颅骨CT-MPR技术可联合用于中国北方汉族成人的年龄推断,但在法医学实践中仍需与其他成人年龄推断指标联合使用。

关键词：法医人类学年龄推断机器学习颅缝计算机体层成像多平面重组汉族

机能实验课教学中学生创新能力培养的实践与思考

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四川生理科学杂志 2024年第5期46卷 1153-1155页

作者：熊文碧苏宓廖诗平赵健蕾周华四川大学华西基础医学与法医学院药理学教研室四川成都610041 四川大学华西基础医学与法医学院机能实验室四川成都610041 四川大学华西基础医学与法医学院生理学教研室四川成都610041

机能实验课是医学生实践能力、科学思维和创新意识等综合素质培养的重要载体。本文从我校机能实验课的教学改革实践入手,探讨提高学生创新能力及综合素质的方法,为培养新时代高素质医学人才提供思路。

关键词：机能学实验课创新能力培养教学改革