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Ⅰ型神经纤维瘤病相关信号通路及微环境组分异常

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第5期40卷 610-617页

作者：路媛芳王建华赵丽娇北京工业大学环境与生命学部环境与病毒肿瘤学北京重点实验室北京100124 首都儿科研究所转化医学实验室儿童发育营养组学北京市重点实验室北京100020

Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)是一种由NF1基因突变导致的常染色体显性遗传病,以多发皮肤咖啡斑和神经纤维瘤为主要特征,国际上针对NF1尚无规范治疗策略。NF 1基因庞大,其编码的神经纤维蛋白(neurofibromin,NF)参与... 详细信息

Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)是一种由NF1基因突变导致的常染色体显性遗传病,以多发皮肤咖啡斑和神经纤维瘤为主要特征,国际上针对NF1尚无规范治疗策略。NF 1基因庞大,其编码的神经纤维蛋白(neurofibromin,NF)参与细胞增殖调控,该病发病机制复杂,为药物研发带来较大挑战。在NF1信号通路方面,丝裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶/丝裂原活化蛋白激酶的激酶/丝裂原活化蛋白激酶通路(RAF/MEK/ERK)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路(PI3K/AKT/mTOR)、无翅蛋白/β联蛋白通路(WNT/β-catenin)、河马蛋白/转录共激活子/YES相关蛋白通路(HIPPO/TAZ/YAP)等均有研究,其中针对RAF/MEK/ERK通路的MEK1/2抑制剂药物已上市,即司美替尼(selumetinib),用于治疗NF1和不能手术的丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibroma,PNF)患者。近年研究发现,NF1肿瘤微环境包括施万细胞(Schwann cells,SCs)及其前体、肥大细胞、巨噬细胞、T细胞、树突状细胞、细胞外基质和周围血管等,对NF1的发生发展发挥不可忽视的作用。现今NF1的治疗方法包括手术切除肿瘤、放射治疗和药物治疗,这些方法均有缺陷,迫切需要从NF1信号通路及肿瘤微环境等方面继续深入探索新的治疗药物。本文主要综述了NF1相关信号通路及肿瘤微环境的研究现状,重点讨论了NF1基因突变引起的信号通路改变以及肿瘤微环境的组分异常,并剖析了NF1疾病可能的发病机制,以期为临床NF1早期诊断、治疗、预防和药物研发提供新的思路。

关键词： Ⅰ型神经纤维瘤病信号通路肿瘤微环境

碳酸锂联合长春新碱促进儿童急性T淋巴细胞白血病细胞增殖抑制和凋亡

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第5期40卷 647-655页

作者：张祚杨爱云路媛芳肖志轩王建华赵丽娇北京工业大学环境与生命学部环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室北京100124 首都儿科研究所转化医学研究室儿童发育营养组学北京市重点实验室北京100020

儿童急性T淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL)是T系前体细胞发生恶性转化的一种侵袭性肿瘤,化疗药物的毒副作用及耐药性问题仍然是阻碍其治疗成功的难题。长春新碱(vincristine,VCR)是治疗儿童T-ALL疗效显著的... 详细信息

儿童急性T淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL)是T系前体细胞发生恶性转化的一种侵袭性肿瘤,化疗药物的毒副作用及耐药性问题仍然是阻碍其治疗成功的难题。长春新碱(vincristine,VCR)是治疗儿童T-ALL疗效显著的传统化疗药物,但其副作用明显。碳酸锂(Li_(2)CO_(3))可增强其它化疗药物的疗效,但其联合VCR的研究未见报道。该研究旨在探讨Li_(2)CO_(3)联合VCR对2种儿童T-ALL细胞系CCRF-CEM和Jurkat细胞增殖、凋亡及细胞周期的作用。噻唑蓝(thiazolyl blue tetrazolium bromide,MTT)比色法结果显示,与对照组比较,单用VCR或Li_(2)CO_(3),随着其浓度的增加,2种细胞存活率均逐渐降低(P实验依据,也为其药物研发提供新的思路。

关键词：白血病碳酸锂长春新碱增殖凋亡

含吡唑酮基团的喹唑啉衍生物的合成及其作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂

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合成化学 2024年第3期32卷 250-260,281页

作者：许佳敏魏洪磊李亚鑫杨磊夫莫善雁胡利明北京工业大学化学与生命科学学院环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室北京100124

双靶标酪氨酸激酶抑制剂在克服药物抗性和减少药物毒副作用方面具有重要作用,本文设计并合成了含有吡唑酮基团的喹唑啉衍生物作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物由喹唑啉中间体和吡唑酮中间体通过亲核取代反应合成。... 详细信息

双靶标酪氨酸激酶抑制剂在克服药物抗性和减少药物毒副作用方面具有重要作用,本文设计并合成了含有吡唑酮基团的喹唑啉衍生物作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物由喹唑啉中间体和吡唑酮中间体通过亲核取代反应合成。喹唑啉中间体以2,3,4-三羟基苯甲酸为原料,通过酯化、硝化、还原、氯化和环化等反应合成;吡唑酮中间体以4-取代苯基肼盐酸盐为原料,通过甲基化和氧化等反应合成。目标化合物通过^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS进行结构鉴定。分别采用ADP-Glo激酶活性检测方法和CCK-8法测定了目标化合物对EGFR和VEGFR-2的抑制活性以及对Hela细胞、A549细胞、HUVEC细胞的抗增殖活性,其对EGFR和VEGFR-2抑制活性IC_(50)值为10~899 nM,15~712 nM;对部分在分子水平测定表现出较高活性的化合物进行了抗增殖活性测定,所选定的化合物对人肺癌A549细胞的半抑制浓度IC_(50)值为10~267 nM,对人脐静脉内皮细胞HUVEC的半抑制浓度IC_(50)值为11~433 nM,对人宫颈癌细胞Hela细胞几乎没有表现出抑制活性。对在细胞和分子水平测试均表现出良好活性的化合物5l通过分子对接研究发现其能够很好地结合在EGFR激酶和VEGFR-2激酶的活性口袋中。本研究为发现EGFR和VEGFR-2双靶标小分子酪氨酸激酶抑制剂奠定了良好的基础。

关键词：二噁烷并喹唑啉吡唑酮双靶标抑制剂酪氨酸激酶抗肿瘤活性

嗜盐菌合成生物学为基础的新型生物制造:生物制造2.0

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科学通报 2024年

作者：李韶威何宏韬吴琼陈国强清华大学生命科学学院清华大学-北京大学生命科学联合中心清华大学合成与系统生物学中心清华大学化工系教育部工业生物催化重点实验室

生物制造是利用生物体机能进行物质加工与合成的绿色生产方式.目前,传统的生物制造以模式微生物为主,具有发酵技术成熟,分子改造技术成熟,但易染菌、能耗高、产率低、过程控制复杂等特点,其生产化工产品的竞争力不如化学工业.为突破传... 详细信息

生物制造是利用生物体机能进行物质加工与合成的绿色生产方式.目前,传统的生物制造以模式微生物为主,具有发酵技术成熟,分子改造技术成熟,但易染菌、能耗高、产率低、过程控制复杂等特点,其生产化工产品的竞争力不如化学工业.为突破传统生物制造的瓶颈,嗜盐菌等极端微生物近10年快速发展成为底盘细胞,成为开放无灭菌以及可以连续发酵的“下一代工业生物技术”(next generation industrial biotechnology, NGIB).嗜盐微生物是在高渗透压环境中具备正常生长能力的极端微生物,近年来,嗜盐菌的分子生物学工具种类不断增加,使得其改造和工程化发展迅速,已经完成了多种聚羟基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanoates, PHA)和小分子化合物的生物合成,包括形态学工程改造带来的下游产物回收的便利.基于嗜盐菌底盘细胞的“下一代工业生物技术”具有基因可编辑性、节能节水、无需灭菌、可连续发酵、设备和操作简单以及一个底盘,多种产物等优点,合成生物学武装的嗜盐菌打开了新型生物制造的一扇新窗口,必将引起生物制造的一场新的变革,我们将其命名为“生物制造2.0”.

关键词：嗜盐菌下一代工业生物技术合成生物学聚羟基脂肪酸酯聚羟基丁酸酯生物制造2.0

基于微流控芯片的体外血管网络模型的研究进展

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化学进展 2024年第6期36卷 840-850页

作者：王芳田赵亮郭广生汪夏燕北京工业大学环境安全与生物效应卓越中心化学与生命科学学院化学系北京100124 中央民族大学生命与环境科学学院北京100081

血管是人体维持器官特定功能和调节体内稳态的重要生理系统。随着组织工程技术和微流控技术的不断发展,基于微流控芯片技术的体外微血管系统已经成为生物医学工程领域重要的在体外重构血管模型的手段,为基础研究和转化医学研究提供了新... 详细信息

血管是人体维持器官特定功能和调节体内稳态的重要生理系统。随着组织工程技术和微流控技术的不断发展,基于微流控芯片技术的体外微血管系统已经成为生物医学工程领域重要的在体外重构血管模型的手段,为基础研究和转化医学研究提供了新的工具。微流控技术弥补了传统体外血管模型存在的缺陷,具有巨大的应用潜力。本综述中,我们总结和讨论了微流控体外血管模型的主要构建方法以及各种方法的异同点,为建立更加可靠的体外血管系统模型提供参考。我们也探讨了在这些体外微血管模型的构建过程中,微流控技术所起到的决定性作用和其独特的优势。

关键词：血管内皮细胞微生理系统微流控技术血管网络

基于结构信息的MHET降解酶挖掘及温和温度下的酶级联塑料降解

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生物工程学报 2024年第3期40卷 773-785页

作者：刘欣悦耿文超孙瑨原陈泽华崔颖璐吴边中国科学技术大学生命科学与医学部安徽合肥230027 中国科学院微生物研究所、微生物资源前期开发国家重点实验室、中国科学院微生物生理与代谢工程重点实验室北京100101 南开大学化学学院天津300071 中国科学院天津工业生物技术研究所、中国科学院系统微生物工程重点实验室天津300308

聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate,PET)的不规范使用和处置造成了严重的生态污染。酶法降解是一种环境友好的解决PET污染的方法。对苯二甲酸单(2-羟乙基)酯[mono(2-hydroxyethyl)terephthalate,MHET]是PET降解过程中的... 详细信息

聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate,PET)的不规范使用和处置造成了严重的生态污染。酶法降解是一种环境友好的解决PET污染的方法。对苯二甲酸单(2-羟乙基)酯[mono(2-hydroxyethyl)terephthalate,MHET]是PET降解过程中的具有竞争性抑制效果的中间产物,可由MHET降解酶催化水解。本研究采用生物信息学方法,结合序列和结构信息,发现了一种MHET水解酶,BurkMHETase。酶学性质研究表明该酶的最适pH和最适温度分别为7.5和40℃,在pH 7.5−10.0、30−45℃条件下相对稳定;以MHET为底物测定动力学参数kcat为(24.2±0.5)s^(-1),Km为(1.8±0.2)μmol/L,具有与目前最高效的IsMHETase相似的kcat值和更高的底物亲和力。BurkMHETase与PET降解酶IsPETase联用能够改善PET薄膜的降解效果。结构分析和突变实验表明,BurkMHETase可能已经进化出特定的结构特征来催化MHET的水解。对于MHET降解酶,在495位为芳香族氨基酸以及活性部位或远端氨基酸间的协同相互作用对于MHET水解活性似乎是必需的。因此,BurkMHETase有潜力应用于PET双酶降解系统,而所使用的生物信息学方法可以用来高效挖掘新的MHET降解酶。

关键词：聚对苯二甲酸乙二醇酯塑料生物降解酶挖掘丝氨酸水解酶

我国设施生态农业主要模式及配套技术的研究与实践

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浙江大学学报（农业与生命科学版） 2024年第2期50卷 149-160页

作者：李萍萍韩建刚陈欣高丽红南京林业大学生态与环境学院江苏南京212013 浙江大学生命科学学院浙江杭州310058 中国农业大学园艺学院北京100193

设施生态农业是指在设施种植和设施养殖中采用清洁、绿色、健康生产方式,以提高资源利用效率、农产品产量与质量、环境效益为目标的生态农业模式。2002年农业部重点推广的设施生态农业模式主要有两大类:一类是种养沼三结合的“四位一体... 详细信息

设施生态农业是指在设施种植和设施养殖中采用清洁、绿色、健康生产方式,以提高资源利用效率、农产品产量与质量、环境效益为目标的生态农业模式。2002年农业部重点推广的设施生态农业模式主要有两大类:一类是种养沼三结合的“四位一体”生态模式,从最初以农户为单位的单体日光温室到以村庄为单位的种养结合生态温室群模式,拓展到在一个大区域内将大型猪场的粪污进行工业化沼气并网发电,沼液通过管道输送到农田来减少化肥施用和改良土壤的宏观生态农业模式,相关的结构配置、配套的种养殖技术和装备也在不断研发和提升中。另一类是采用综合性生态农业技术的设施生态农业模式,包括:采用各类立体/垂直栽培技术提高土地资源利用率;通过各种轮作栽培技术减少设施蔬菜土壤连作障碍和降低农药使用量;采用土壤健康栽培技术,通过有机肥的合理施用改善土壤性状;采用有机基质栽培技术,用农林废弃物发酵后的物料作为栽培基质为作物提供养分;采用覆盖防虫网、色板诱杀、灯光诱杀、高温封棚、蒸气消毒、有色膜覆盖土壤、天敌昆虫生物防治等病虫草害生态防治技术来减少有害生物发生。期望通过相关配套装备技术的进一步研发提高设施生态农业的信息化、自动化水平,实现设施农业的可持续发展。

关键词：设施生态农业 “四位一体”生态模式种养沼结合立体栽培轮作栽培有机基质栽培生态防治

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四氢嘧啶生物合成及其关键酶生化特性研究进展

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生物工程学报 2024年第6期40卷 1620-1643页

作者：许慧娴陈永涛黄建忠陶勇柯崇榕杨欣伟福建师范大学生命科学学院工业微生物发酵技术国家地方联合工程研究中心工业微生物教育部工程研究中心福建福州350108 中国科学院微生物研究所中国科学院微生物生理与代谢工程重点实验室北京100101

相容性溶质是微生物分泌的一类高水溶性有机渗透物,以适应高盐度和高渗透压等极端环境。四氢嘧啶(ectoine)作为一种重要的相容性溶质,对核酸、蛋白、生物膜以及细胞具有修复和保护作用,广泛应用于化妆品、生物制剂、酶工业和医疗等领域... 详细信息

相容性溶质是微生物分泌的一类高水溶性有机渗透物,以适应高盐度和高渗透压等极端环境。四氢嘧啶(ectoine)作为一种重要的相容性溶质,对核酸、蛋白、生物膜以及细胞具有修复和保护作用,广泛应用于化妆品、生物制剂、酶工业和医疗等领域,每公斤市场售价约为1000美元,全球每年需求量高达1.5万t。嗜盐菌是四氢嘧啶天然合成的微生物来源,但其需在高盐培养基中生长,工业化生产存在设备腐蚀以及成本高昂等问题。随着功能基因组学、系统生物学和合成生物学的快速发展,利用代谢工程等手段构建四氢嘧啶高产细胞工厂成为当前重要的研究方向,工程化大肠杆菌的四氢嘧啶最高产量已达131.8g/L,产率为1.37g/(L·h)。本文主要围绕四氢嘧啶的合成途径、关键酶的生化特性以及四氢嘧啶生物合成等方面进行综述,以期阐明其研究现状并为四氢嘧啶的工业生产提供思路和方向。

关键词：四氢嘧啶相容性溶质生物合成代谢工程

SARS-CoV-2主蛋白酶的表达、纯化和一种新型晶体结构的研究

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生物医学 2024年第2期14卷 229-239页

作者：刘雪静赵文聪高欣欣陈思旭张博涛王君帅李朝阳温一帆高靓曹鹏北京工业大学材料科学与工程学院北京北京工业大学化学与生命科学学院北京

新型冠状病毒SARS-CoV-2的主蛋白酶(Main Protease, Mpro),也称为3-糜蛋白酶样蛋白酶(3CLpro),在病毒复制的过程中发挥核心作用。Mpro的结构和功能在β-冠状病毒中相对保守,在人体内没有同源蛋白,因此是抗病毒药物开发的关键靶点。本研... 详细信息

新型冠状病毒SARS-CoV-2的主蛋白酶(Main Protease, Mpro),也称为3-糜蛋白酶样蛋白酶(3CLpro),在病毒复制的过程中发挥核心作用。Mpro的结构和功能在β-冠状病毒中相对保守,在人体内没有同源蛋白,因此是抗病毒药物开发的关键靶点。本研究完成了SARS-CoV-2 Mpro的原核表达与纯化,获得具有高纯度和高均一性的蛋白质样品。利用气相扩散坐滴法开展了Mpro的结晶筛选,获得单晶体后将其浸泡在由谷胱甘肽包裹的金团簇纳米材料溶液中,成功解析了仅有第156位半胱氨酸结合一个金离子的一个新型X射线衍射晶体结构。结构分析发现,Mpro蛋白的Cys156结合金离子后Asp153~Cys156区域的构象发生了~0.6 Å的偏移,推测该构象变化进一步通过变构效应抑制Mpro的生物功能,为新冠病毒的纳米型抑制剂的研发提供了新的信息。

关键词： SARS-CoV-2 Mpro 金团簇蛋白质表达与纯化 X射线晶体结构