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吲哚菁绿荧光导航的侧方前哨淋巴结活检在腹腔镜直肠癌侧方淋巴结清扫中的临床意义

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中华肿瘤杂志 2024年第2期46卷 140-145页

作者：苏昊徐正包满都拉罗寿梁建伟裴炜关旭刘正姜争张明光赵志勋金伟森周海涛北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室胃肠肿瘤中心北京100142 国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院结直肠外科北京100021 国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胰胃外科北京100021 国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院深圳医院胃肠外科深圳518116 解放军总医院第三医学中心肛肠外科北京100039

目的探讨应用吲哚菁绿(ICG)荧光导航技术的直肠癌侧方前哨淋巴结活检(SLNB)在腹腔镜直肠癌侧方淋巴结清扫(LLND)中的临床意义,评估该技术预测侧方淋巴结(LPLN)状态的准确性和可行性。方法回顾性分析2017年4月至2022年10月中国医学科学... 详细信息

目的探讨应用吲哚菁绿(ICG)荧光导航技术的直肠癌侧方前哨淋巴结活检(SLNB)在腹腔镜直肠癌侧方淋巴结清扫(LLND)中的临床意义,评估该技术预测侧方淋巴结(LPLN)状态的准确性和可行性。方法回顾性分析2017年4月至2022年10月中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科在腹腔镜直肠癌LLND术中行ICG荧光导航的侧方SLNB的16例直肠癌患者的临床病理资料。入组患者未行术前新辅助放疗且LPLN可见但未明确转移(在高分辨率MRI图像中,LPLN最大短径为5.0~9.9 mm)。随访观察患者的术后并发症。结果16例患者均在腹腔镜直肠癌LLND术中成功完成ICG荧光导航的侧方SLNB。3例患者行双侧LLND,13例患者行单侧LLND。14例患者侧方前哨淋巴结(SLN)可见明显荧光显像,SLN检出率为87.5%。其中2例患者侧方SLN术中冰冻病理发现肿瘤转移,12例患者侧方SLN术中冰冻病理阴性。在14例侧方SLN荧光显像的患者中,侧方清扫的非前哨淋巴结(NSLB)均为阴性。2例无侧方SLN荧光显像的患者,所有切除的LPLN均为阴性。SLNB的特异度为85.7%,灵敏度、阴性预测值和准确性均为100%。术后1例患者出现切口感染,1例患者出现造口周围皮炎。结论ICG荧光导航的侧方SLNB在预测LPLN状态方面安全可行,并具有良好的准确性,该技术有望替代局部晚期直肠癌的预防性LLND。

关键词：直肠肿瘤侧方淋巴结清扫前哨淋巴结吲哚菁绿荧光导航

基于临床和PET/CT影像组学的机器学习模型预测Ⅲ期NSCLC患者同步放化疗预后价值

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中华肿瘤防治杂志 2024年第11期31卷 683-692页

作者：刘会岭劳咪刘广升崔永斌张亚琳尹勇王若峥滨州市人民医院肿瘤科新疆医科大学附属肿瘤医院放疗中心滨州市人民医院放疗科山东省肿瘤防治研究院(山东省肿瘤医院)放射物理技术科山东第一医科大学(山东省医学科学院)

目的探讨基于PET/CT图像的机器学习模型预测Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者同步放化疗(CCRT)预后的潜在价值。方法选取2019-01-01-2021-12-31山东省肿瘤医院诊治的100例Ⅲ期NSCLC患者为研究对象,按7:3比例随机分为训练集(70例)和验证集(30... 详细信息

目的探讨基于PET/CT图像的机器学习模型预测Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者同步放化疗(CCRT)预后的潜在价值。方法选取2019-01-01-2021-12-31山东省肿瘤医院诊治的100例Ⅲ期NSCLC患者为研究对象,按7:3比例随机分为训练集(70例)和验证集(30例),采用单因素和多因素Cox回归分析筛选临床特征,最小绝对收缩和选择算子(LASSO)算法筛选PET和CT影像组学特征,并构建临床模型、影像组学模型、联合模型以及列线图,采用受试者工作曲线、校准曲线、决策曲线分析以及Kaplan Meier曲线评价性能。结果训练集影像组学评分(RS)中位数为0.21,训练集生存曲线显示高风险组(RS≥0.21)与低风险组(RS<0.21)生存差异有统计学意义,χ^(2)=8.661,P=0.003;验证集高风险组(RS≥0.21)与低风险组(RS<0.21)生存差异有统计学意义,χ^(2)=5.833,P=0.016。多因素Cox回归分析结果显示吸烟史(HR=0.405,95%CI为0.205~0.800,P=0.009)、淋巴结分期(HR=1.717,95%CI为1.013~2.908,P=0.045)、免疫巩固治疗(HR=0.443,95%CI为0.223~0.877,P=0.019)是Ⅲ期NSCLC患者无进展生存期(PFS)的独立预后因素。采用筛选的3个临床特征构建临床模型,以免疫巩固治疗分层,单因素Cox回归分析显示肺免疫预后指数(LIPI)与Ⅲ期NSCLC序贯免疫巩固治疗患者PFS有关联(P=0.028)。临床模型、影像组学模型、联合模型在训练集中预测PFS的曲线下面积(AUC)分别为0.674、0.771和0.803;验证集中预测PFS的AUC分别为0.655、0.670和0.710。决策曲线分析表明联合模型对Ⅲ期NSCLC生存预测优于临床或影像组学模型。结论PET/CT影像组学较好地实现了Ⅲ期NSCLC患者放化疗后的生存预测,联合模型预测效能最佳,可视化的列线图可辅助临床决策。

关键词：非小细胞肺癌同步放化疗正电子发射计算机断层显像/计算机断层扫描影像组学无进展生存期

TRIP13通过同源重组通路提高肺腺癌细胞的放射抗性

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中国肺癌杂志 2024年第1期27卷 1-12页

作者：葛舒童谷润川杨雄涛许长丹王诗杰朱广迎北京大学中日友好临床医学院放射肿瘤科北京100029 中日友好临床研究所北京100029 北京市昌平区医院肿瘤科北京102202 中国医学科学院北京协和医学院中日友好医院放射肿瘤科北京100029

背景与目的放疗是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)最常用的治疗手段之一。然而,一部分肿瘤细胞对放射线的不敏感是放疗疗效差、患者预后不良的重要原因之一,探究放射抵抗背后的深层机制是解决这一临床难题的关键。本研... 详细信息

背景与目的放疗是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)最常用的治疗手段之一。然而,一部分肿瘤细胞对放射线的不敏感是放疗疗效差、患者预后不良的重要原因之一,探究放射抵抗背后的深层机制是解决这一临床难题的关键。本研究旨在寻找与肺腺癌(lungadenocarcinoma,LUAD)放射抵抗相关的分子,初步经数据库筛选锁定甲状腺素受体结合因子13(thyroid hormone receptor interactor 13,TRIP13)为主要研究对象,并探索TRIP13是否与LUAD的放射抵抗有关及具体机制,以期为临床接受放疗的LUAD患者的联合治疗提供理论依据和潜在靶点。方法选取基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)中的GSE18842、GSE19188和GSE33532共3个数据集,借助R 4.1.3软件分别筛选3个数据集中差异表达的基因(|logFC|>1.5,P研究分子。随后,采用亚致死性剂量照射法对人LUAD细胞系H292进行多次X射线照射,以构建具有放射抗性的细胞系H292DR。采用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)实验和克隆形成实验验证H292DR细胞的放射抗性能力。Western blot检测H292细胞和H292DR细胞中TRIP13蛋白的表达水平。使用小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)沉默H292DR细胞中TRIP 13蛋白的表达并进行Western blot检测。观察TRIP13沉默后H292DR细胞的克隆形成能力和迁移能力,随后检测共济失调-毛细血管扩张突变(ataxia telangiectasia mutated,ATM)蛋白等与同源重组密切相关的蛋白的表达水平变化。结果经多个GEO数据集筛选、外部数据集的验证以及生存分析发现,TRIP13在LUAD中高表达,并与接受过放疗的LUAD患者的不良预后有关;并且,TRIP13基因富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)的结果提示,TRIP13可能通过促进放疗后的同源重组修复而与LUAD放射抵抗有密切关联。经实验检测发现,TRIP13的表达在H292DR中上调,而沉默TRIP13后能够增加H292DR细胞对放射线的敏感性。结论TRIP13与接受放疗后的LUAD患者的预后不良有关,可能是通过促进同源重组修复途径来介导LUAD细胞对放射线的抵抗。

关键词：肺肿瘤放射抵抗 TRIP13蛋白同源重组

CBCT引导下对三维治疗床与六维治疗床配准放疗摆位误差的研究

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中国医疗设备 2024年第4期39卷 47-52页

作者：易良波岳海振李俊禹胡鉴颀陈吉祥毛继卢子红王钦什邡市人民医院肿瘤科放疗室四川德阳618400 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所(放疗科)/恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142 首都医科大学附属北京世纪坛医院放疗科北京100038

目的利用锥形束CT图像引导三维放射治疗床与六维放射治疗床配准精度,并分析其放疗摆位误差,为临床使用三维放射治疗床的放疗流程管理提供参考。方法选取50例鼻咽癌患者、49例食管癌患者和25例直肠癌患者治疗前的锥形束CT图像为研究对象... 详细信息

目的利用锥形束CT图像引导三维放射治疗床与六维放射治疗床配准精度,并分析其放疗摆位误差,为临床使用三维放射治疗床的放疗流程管理提供参考。方法选取50例鼻咽癌患者、49例食管癌患者和25例直肠癌患者治疗前的锥形束CT图像为研究对象,在离线配准下设置相同的感兴趣区域,分别选择三维放射治疗床的线性方向和六维放射治疗床的线性与旋转方向进行骨性配准,分析配准后产生的摆位误差。结果鼻咽癌与直肠癌患者分别采用秩和检验与方差齐性独立样本检验,升降(Vertical,Vrt)方向与左右(Lateral,Lat)方向差异均有统计学意义(P0.05);食管癌患者采用秩和检验,Vrt方向上差异有统计学意义(P0.05)。3个部位的Lng方向上差异均无统计学意义(P>0.05)。鼻咽癌、直肠癌、食管癌3种病例患者在线性方向的容差值分别为3、5、5 mm时,其中2、4、4 mm容差范围的数量占比较大;在平移方向,2种配准方式的摆位误差基本都在临床设定值的范围内。六维配准显示,鼻咽癌患者的头脚旋转方向与食管癌和直肠癌患者3个旋转方向的摆位误差较大。结论三维放射治疗床配准时反馈的摆位误差信息量低于六维放射治疗床,使用三维放射治疗床摆位时需加强放疗全流程与旋转方向摆位技术管理,提高放疗摆位效率与放疗增益比。

关键词： CBCT图像配准摆位误差三维治疗床六维治疗床

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中华肿瘤杂志 2024年第2期46卷 108-117页

作者：马刚梁寒张汝鹏孙意国家恶性肿瘤临床医学研究中心、天津市肿瘤防治重点实验室、天津市恶性肿瘤临床医学研究中心、天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科天津300060 北京大学医学部基础医学院北京100191

目的探讨Ras相关结合蛋白23(RAB23)在食管鳞状细胞癌(简称食管鳞癌)细胞侵袭和迁移中的作用和机制。方法采用实时荧光定量聚合酶链反应检测16例配对食管鳞癌及癌旁正常组织中RAB23 mRNA的表达。比较基因表达综合(GEO)数据库的GSE20347... 详细信息

目的探讨Ras相关结合蛋白23(RAB23)在食管鳞状细胞癌(简称食管鳞癌)细胞侵袭和迁移中的作用和机制。方法采用实时荧光定量聚合酶链反应检测16例配对食管鳞癌及癌旁正常组织中RAB23 mRNA的表达。比较基因表达综合(GEO)数据库的GSE20347数据集中食管鳞癌和配对癌旁正常组织RAB23 mRNA的表达水平。免疫组织化学检测106例配对食管鳞癌和癌旁正常组织、33例淋巴结阳性与10例淋巴结阴性患者原发灶与淋巴结组织中RAB23蛋白含量。在食管鳞癌KYSE30和KYSE150细胞中瞬时敲降RAB23表达(转染si-RAB23-1和si-RAB23-9)或者稳定敲降RAB23表达(转染sh-RAB23), 采用Western blot法验证RAB23敲降效率, 采用细胞计数试剂盒8法和裸鼠皮下成瘤实验检测食管鳞癌细胞的增殖能力, 采用Transwell实验和裸鼠尾静脉-肺转移实验检测食管鳞癌细胞的侵袭和迁移能力, 采用细胞黏附实验检测食管鳞癌细胞的黏附能力, 采用转录组测序技术分析RAB23敲降后对细胞转录谱的影响, 并通过Western blot检测验证相关信号通路。结果 16例食管鳞癌组织中RAB23 mRNA表达水平为0.009 7±0.008 9, 高于癌旁正常组织[0.003 2±0.003 7, P=0.006]。对GEO数据库GSE20347数据集中食管鳞癌和配对癌旁正常组织表达谱的生信分析显示, 食管鳞癌组织中RAB23 mRNA表达水平为4.30±0.25, 高于癌旁正常组织(4.10±0.17, P=0.037)。106例食管鳞癌组织中, 51例RAB23低表达, 55例RAB23高表达;而配对癌旁正常组织中, 82例RAB23低表达, 24例RAB23高表达, 食管鳞癌组织中RAB23表达水平高于配对癌旁正常组织(P<0.001)。33例淋巴结阳性食管鳞癌组织中, 1例RAB23低表达, 32例RAB23高表达;10例淋巴结阴性的食管鳞癌组织中, 3例RAB23低表达, 7例RAB23高表达。淋巴结阳性食管鳞癌组织中RAB23表达水平高于淋巴结阴性食管鳞癌组织(P=0.024)。33例阳性淋巴结组织中, 1例RAB23低表达, 32例RAB23高表达, 而10例阴性淋巴结组织中均为RAB23低表达。阳性淋巴结组织中RAB23表达水平高于阴性淋巴结组织(P<0.001)。瞬时或稳定敲降RAB23后, KYSE30细胞体外和体内的增殖能力无明显变化, KYSE30细胞的细胞侵袭和迁移能力下降, 而KYSE150细胞仅侵袭能力下降, 迁移能力无明显变化。sh-RAB23组KYSE30细胞黏附细胞的数量为(313.75±89.34)个, 少于sh-NC组[(1 030.75±134.29)个, P<0.001]。sh-RAB23组KYSE150细胞的黏附细胞数为(710.5±31.74)个, 也少于sh-NC组[(1 005.75±61.09)个, P<0.001]。转录组测序分析显示, 敲降RAB23后, si-RAB23-1组和si-RAB23-9组KYSE30细胞中黏着斑相关信号通路均被削弱, sh-RAB23组KYSE30和KYSE150细胞中p-FAK和p-paxillin表达水平降低。结论 RAB23在食管鳞癌组织中高表达, 与淋巴结转移有关。敲低RAB23表达后能够削弱黏着斑相关信号通路, 进而抑制食管鳞癌细胞的侵袭、迁移和黏附。

关键词：食管鳞状细胞癌 Ras相关结合蛋白23 黏着斑侵袭迁移

靶向及免疫药物联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌中国专家共识

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中华放射肿瘤学杂志 2024年第10期33卷 893-901页

作者：江萍刘孜魏丽春张云艳赵凤菊袁香坤宋轶鹏白静李小凡孙宝胜邹丽娟李莎高玉华卓延红高嵩徐沁周晓红朱红王俊杰北京大学第三医院肿瘤放疗科北京100191 西安交通大学第一附属医院肿瘤放疗科西安710061 空军军医大学西京医院放疗科西安710032 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科放疗病房哈尔滨150081 甘肃省妇幼保健院放疗中心兰州730050 河北沧州中西医结合医院放疗科沧州061012 烟台毓璜顶医院肿瘤中心烟台264099 包头市肿瘤医院放疗科包头014030 北京大学肿瘤医院放疗科北京100143 吉林省肿瘤医院放疗科长春130012 大连医科大学附属第二医院肿瘤放疗科大连116023 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院放疗科常州730050 辽宁省肿瘤医院妇科放疗病区沈阳110801 福建省漳州市医院肿瘤放疗科漳州363000 中国医科大学附属盛京医院妇产科沈阳110022 福建省肿瘤医院妇科福州350014 佳木斯肿瘤医院放疗科佳木斯154007 中南大学湘雅医院肿瘤科长沙410008

同步放化疗是指同时接受放射及化疗药物治疗,用小剂量化疗增加放射治疗的效果,以减少肿瘤复发与转移,改善患者预后。目前,同步化疗增加放疗敏感性的主要依据为同步化疗阻止肿瘤细胞的修复;化疗和放疗作用于肿瘤细胞的不同周期,起到协同... 详细信息

同步放化疗是指同时接受放射及化疗药物治疗,用小剂量化疗增加放射治疗的效果,以减少肿瘤复发与转移,改善患者预后。目前,同步化疗增加放疗敏感性的主要依据为同步化疗阻止肿瘤细胞的修复;化疗和放疗作用于肿瘤细胞的不同周期,起到协同杀伤作用。但即使经过同步放化疗的局部晚期宫颈癌(LACC)患者,5年生存率也仅为60%,仍不十分理想。为了提高LACC患者同步放化疗的治疗效果,研究者们进行了一系列药物探索性研究,包括联合靶向药物、免疫药物,以及新辅助治疗等。虽然靶向或免疫药物是治疗宫颈癌的有效手段,但目前仍缺少大规模的循证医学证据,尚需开展多中心的前瞻性、随机Ⅲ期临床研究,提高循证医学等级。本共识总结了已发表的若干关键循证医学证据,尤其是靶向及免疫治疗的临床研究进展,为国内同行提供参考。

关键词：宫颈肿瘤局部晚期靶向疗法免疫疗法同步放化疗

不同年龄下总前列腺特异性抗原和游离/总前列腺特异性抗原比值筛查前列腺癌的最佳切点值探讨及验证

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中华肿瘤杂志 2024年第4期46卷 354-364页

作者：刘晓敏段洪媛张东琦陈冲吉雨婷张芸萌冯卓伟刘亚李净净张钰李晨阳张雅聪杨雷吕章艳宋方方宋丰举黄育北国家恶性肿瘤临床医学研究中心、天津市恶性肿瘤临床医学研究中心、天津市肿瘤分子流行病重点实验室、天津医科大学肿瘤医院肿瘤流行病与生物统计研究室天津300060 国家恶性肿瘤临床医学研究中心、天津市恶性肿瘤临床医学研究、天津医科大学肿瘤医院信息处天津300060 国家恶性肿瘤临床医学研究中心、天津市恶性肿瘤临床医学研究、天津医科大学肿瘤医院检验科天津300060 北京市肿瘤防治研究办公室、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室、北京大学肿瘤医院北京100143

目的探讨总人群及不同年龄下总前列腺特异性抗原(tPSA)和游离前列腺特异性抗原(fPSA)与tPSA比值(fPSA/tPSA)筛查前列腺癌的最佳切点值及筛查准确性。方法基于天津市常见恶性肿瘤联合筛查项目人群及同期天津市常见恶性肿瘤队列人群,选取2... 详细信息

目的探讨总人群及不同年龄下总前列腺特异性抗原(tPSA)和游离前列腺特异性抗原(fPSA)与tPSA比值(fPSA/tPSA)筛查前列腺癌的最佳切点值及筛查准确性。方法基于天津市常见恶性肿瘤联合筛查项目人群及同期天津市常见恶性肿瘤队列人群,选取2017年以来基线未患癌且接受tPSA及fPSA检测的男性,基于Cox回归采用时间依赖的受试者工作特征曲线(tdROC)及曲线下面积(tdAUC)评价tPSA和fPSA/tPSA比值筛查2年内总体人群及年龄特异性(研究,中位随访1.48年后,共发现332例前列腺癌患者。总人群中(n=5180),tPSA和fPSA/tPSA筛查2年内新发前列腺癌的tdAUC分别为0.852和0.748,最佳切点值分别为5.08 ng/ml和0.173。按年龄分层后,<60岁、60~<70岁和≥70岁年龄组tPSA年龄特异性切点值分别为3.13、4.82、11.54 ng/ml,年龄别特异性fPSA/tPSA最佳切点值分别为0.153、0.135、0.130。相应年龄别特异性切点值下,<60岁、60~<70岁和≥70岁男性tPSA筛查前列腺癌的灵敏度分别为92.3%、82.0%和77.6%,特异度分别为84.7%、81.3%和75.4%;fPSA/tPSA筛查前列腺癌的灵敏度分别为74.4%、53.3%和55.9%,特异度分别为83.8%、83.7%和83.7%。Bootstrap内部验证及PLCO外部验证均得到类似的结果,tPSA及fPSA/tPSA联合后可进一步改善筛查的准确性。结论为提高筛查准确性,推荐在一般风险人群中,采用年龄别特异性的tPSA和fPSA/tPSA筛查切点值来筛查前列腺癌。

关键词：前列腺肿瘤总前列腺特异性抗原游离前列腺特异性抗原筛查年龄特异性筛查切点值

拉萨地区儿童临床常用生化检验项目参考区间验证

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标记免疫分析与临床 2024年第4期31卷 752-757页

作者：莫智婷王国洪陈艳美赵丽丽拉萨市人民医院检验科西藏拉萨850000 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所检验科/恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

目的验证卫生行业标准WS/T780-2021《儿童临床常用生化检验项目参考区间》,判断其是否适用于我实验室所服务的拉萨地区儿童。方法在拉萨市人民医院体检人群中筛选健康体检儿童,按照参考区间建立时的性别、年龄亚组划分标准,每亚组筛选... 详细信息

目的验证卫生行业标准WS/T780-2021《儿童临床常用生化检验项目参考区间》,判断其是否适用于我实验室所服务的拉萨地区儿童。方法在拉萨市人民医院体检人群中筛选健康体检儿童,按照参考区间建立时的性别、年龄亚组划分标准,每亚组筛选合格参考个体不少于20名,按WS/T661《静脉血液标本采集指南》采集样本,在迈瑞BS2000全自动生化分析仪上进行生化项目检测,将检测结果与行标参考区间进行比较,并对各检测参数进行年龄性别间差异比较。结果17~18岁女孩碱性磷酸酶(ALP)符合率为73.6%,未通过验证;其余的各亚组符合率均>90%,通过验证。对各项目年龄组间差异分析,除血清氯(Cl)在年龄组间差异无统计学意义,其余各项目在年龄组间差异均有统计学意义(P<0.05)。对相同年龄段性别间差异分析,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)13~18岁男女组间差异无统计学意义,无机磷(IP)15~18岁男女组间差异无统计学意义,其余各项目在相同年龄段性别间差异均有统计学意义(P<0.05)。结论《儿童临床常用生化检验项目参考区间》基本适用于拉萨地区儿童,17~18岁女孩碱性磷酸酶参考区间应单独制定;儿童生化检验项目在不同年龄及性别间有较大差异,实验室在引用或建立儿童生化项目参考区间时应重视年龄及性别划分。

关键词：卫生行业标准儿童生化检验参考区间验证

敲降低密度脂蛋白受体相关蛋白表达对肝癌血管异常化的影响及其机制

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中华肿瘤杂志 2024年第5期46卷 399-408页

作者：武强詹琳琳王宇贺钰超陈璐陈子叶李广涛刘东明包旭刘潇濛郭华宋天强天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科国家恶性肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津300060 天津医科大学肿瘤医院肿瘤细胞生物学实验室国家恶性肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津300060 北京清华长庚医院临床转化科学中心北京102218

目的探讨低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDLR)表达对肝癌血管异常化的影响及其机制。方法从Oncomine癌症基因芯片数据库提取87例肝癌组织的基因转录组信息,分析肝癌组织中LDLR的表达水平与癌胚抗原(CEA)和CD31表达水平的相关性。采用短发卡... 详细信息

目的探讨低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDLR)表达对肝癌血管异常化的影响及其机制。方法从Oncomine癌症基因芯片数据库提取87例肝癌组织的基因转录组信息,分析肝癌组织中LDLR的表达水平与癌胚抗原(CEA)和CD31表达水平的相关性。采用短发卡RNA靶基因慢病毒转染的方法,构建LDLR敲降的MHCC-97H和HLE肝癌细胞。通过转录组测序、实时荧光定量聚合酶链反应、蛋白免疫印迹法检测LDLR敲降后肝癌细胞的差异基因及其表达水平变化。通过富集分析明确LDLR参与的基因相关信号通路。通过对肝癌细胞条件培养基中CEA含量的检测评估LDLR对CEA的影响。采用血管生成实验检测LDLR对人脐静脉内皮细胞血管生成能力的影响,以及CEA在LDLR调控血管生成过程中的作用。收集2019年1月至2022年12月于天津医科大学肿瘤医院手术切除的肝癌组织标本176例,采用免疫组织化学染色检测176例肝癌组织中LDLR及146例肝癌组织中CEA和CD31的表达水平,分析肝癌组织中LDLR的表达水平与肝癌组织中CEA和CD31的表达水平、血清CEA和丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平的相关性。结果Oncomine数据库分析显示,发生门静脉转移的肝癌患者肝癌组织中LDLR和CEA的表达呈负相关(r=-0.64,P=0.001),而CEA和CD31的表达呈正相关(r=0.46,P=0.010);转录组测序结果显示,LDLR敲降组与对照组MHCC-97H细胞的差异表达基因共有1032个,其中517个基因表达上调,515个基因表达下调。CEA相关细胞黏附分子5(CEACAM5)在LDLR敲降组细胞中上调明显。基因本体论功能富集分析显示,差异基因最明显富集在血管生成的功能上。京都基因与基因组百科全书信号通路富集分析显示,涉及的相关通路主要包括细胞粘着斑、细胞外基质受体相互作用等。LDLR敲降组条件培养基中CEA含量为43.75±8.43,高于对照组(1.15±0.14,P<0.001)。血管生成实验结果显示,在5 h,用LDLR敲降组MHCC-97H细胞的条件培养基培养HUVEC细胞形成的血管主结点数、主分段数和网格总面积分别为(295.3±26.4)个、(552.5±63.8)个和(2239781.0±138211.9)平方像素,均高于对照组[分别为(113.3±23.5)个、(194.8±36.5)个和(660621.0±280328.3)平方像素,均P<0.01];用LDLR敲降组HLE细胞的条件培养基培养HUVEC细胞形成的血管主结点数、主分段数和网格总面积分别为(245.3±42.4)个、(257.5±20.4)个和(2535754.5±249094.2)平方像素,均高于对照组[分别为(113.3±23.5)个、(114.3±12.2)个和(1565456.5±219259.7)平方像素,均P<0.01];在对照组MHCC-97H细胞条件培养基中加入CEA培养HUVEC细胞形成的血管主结点数、主分段数和网格总面积分别为(178.9±12.0)个、(286.9±12.3)个和(1966990.0±126249.5)平方像素,均高于对照组[分别为(119.7±22.1)个、(202.7±33.7)个和(1421191.0±189837.8)平方像素,均P<0.01]。肝癌组织中LDLR的表达与CEA的表达无相关性,与肝癌组织中CD31的表达、血清CEA水平、血清ALT水平均呈负相关(r=-0.167,P=0.044;r=-0.061,P=0.032;r=-0.147,P=0.05)。肝癌组织中CEA的表达与CD31的表达呈正相关(r=0.192,P=0.020),血清CEA水平与血清ALT水平呈正相关(r=0.164,P=0.029)。结论肝癌细胞敲降LDLR可通过释放CEA促进肝癌血管异常化。

关键词：肝细胞癌低密度脂蛋白受体相关蛋白癌胚抗原血管生成