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泛素特异性蛋白酶13(USP13)敲除对对乙酰氨基酚诱导的肝脏炎性应激反应的影响

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营养学报 2024年第1期46卷 56-61页

作者：李柯颖陈旭刘慧茹杨晓明任广明青岛大学基础医学院青岛266071 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京100850 安徽医科大学基础医学院合肥230032

目的研究泛素特异性蛋白酶13(ubiquitin-specific protease 13,USP13)在对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导的肝脏炎性应激反应中的作用。方法将Usp13^(+/+)小鼠和Usp13^(-/-)小鼠均设置为对照组(CON,APAP 0 h)和3个实验组(APAP 2 h、APAP 4 h和APAP 12 h),每组6对小鼠;饥饿18 h后实验组小鼠腹腔注射300 mg/kg APAP建立肝脏炎性应激反应模型,分别于2、4、12 h收集小鼠肝脏组织和血清;对照组在0 h收集小鼠肝脏组织和血清。HE染色观察肝脏组织病理变化;免疫组化观察肝脏组织中炎性细胞浸润情况;ELISA检测血清中丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平;Western blot检测肝脏细胞色素P4502E1(cytochrome p4502E1,CYP2E1)蛋白表达和谷胱甘肽(glutathione,GSH)试剂盒检测肝脏GSH变化水平;Western blot检测c-Jun N端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路的激活情况;qPCR检测炎性因子相关基因的转录水平表达。结果与对照组相比,APAP 2 h和4 h组小鼠肝脏CYP2E1蛋白表达无明显变化、GSH显著下降(P<0.0001)、JNK通路激活和炎症因子表达升高(P<0.001)。与对照组相比,APAP 12 h组小鼠肝脏发生明显坏死,F4/80^(+)细胞数量增加(P<0.001)、Ly6G^(+)细胞数量增加(P<0.01)以及血清ALT、AST水平升高(P<0.01)。但与Usp13^(+/+)小鼠相比,Usp13敲除对APAP诱导肝脏炎性应激反应的病理生理过程并无明显影响。结论USP13缺失不影响APAP诱导的肝脏炎性应激反应过程中的各种病理生理过程,这不同于USP13参与多种肝脏疾病发生发展的报道,提示USP13在肝脏疾病作用的复杂性。

关键词：泛素特异性蛋白酶13 对乙酰氨基酚小鼠肝脏炎性应激反应炎症代谢

华盛顿大学蛋白质设计研究所创新之道及其对生命科学新型研发机构建设的启示

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中国科学院院刊 2024年第7期39卷 1235-1244页

作者：赵润州倪铭法云智伯晓晨焦剑军事科学院军事医学研究院北京100850

蛋白质设计研究所是美国华盛顿大学发起,州政府、联邦政府等支持的非营利性科研机构。自2012年成立起,该研究所抢抓人工智能驱动科学研究(AI for Science)、开放科学发展机遇,提升原始创新、技术供给和产品生成能力,现已成为全球生命科... 详细信息

蛋白质设计研究所是美国华盛顿大学发起,州政府、联邦政府等支持的非营利性科研机构。自2012年成立起,该研究所抢抓人工智能驱动科学研究(AI for Science)、开放科学发展机遇,提升原始创新、技术供给和产品生成能力,现已成为全球生命科学前沿创新的关键力量。研究表明,其成功得益于深耕基础前沿先做强再做大、人工智能赋能干湿结合领跑新范式、推动创新链与产业链融合发展、发挥战略科学家定向引航作用、构建开放共享融合创新生态。借鉴其经验,中国可发挥新型举国体制优势,从聚焦顶层设计加强制度保障、立足以精立业抢占变革先机、突出市场导向集聚创新要素、坚持以人为本营造宽松环境等方面,更好地推动生命科学新型研发机构高质量发展,支撑生命科学高水平自立自强。

关键词：蛋白质设计新型研发机构生命科学科技创新

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光生物疗法对中枢神经系统的影响及机制研究进展

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军事医学 2024年第8期48卷 630-635页

作者：包可宋伦黄欣军事科学院军事医学研究院安徽医科大学基础医学院

作为重要的前沿技术领域，脑科学和类脑智能研究成为全球近年来科学研究的新方向。无创神经调控与神经功能评估技术已成为脑科学研究和临床应用的重要工具，以经颅磁刺激等技术为代表的非侵入性神经调控技术在多种神经系统疾病的治疗与... 详细信息

作为重要的前沿技术领域，脑科学和类脑智能研究成为全球近年来科学研究的新方向。无创神经调控与神经功能评估技术已成为脑科学研究和临床应用的重要工具，以经颅磁刺激等技术为代表的非侵入性神经调控技术在多种神经系统疾病的治疗与康复中具有广阔的应用前景。该文综述了光生物疗法在脑重大疾病治疗与认知科学领域应用及作用机制研究进展。

关键词：低强度光疗法光生物调节中枢神经系统脑损伤阿尔兹海默病帕金森病脑缺血认知

杜氏高生熊虫HdNINJ1基因的克隆鉴定及抗辐射功能研究

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基因组学与应用生物学 2024年第4期43卷 616-626页

作者：葛正平李磊张令强青岛大学基础医学院免疫学系青岛266071 军事科学院军事医学研究院北京102206

缓步动物(Tardigrades),俗称“熊虫”,是一类可以耐受超强辐射的小型无脊椎动物,但是目前对其抗辐射机制的认识仍十分匮乏。本研究旨在寻找潜在抗辐射基因,为研究缓步动物耐辐射提供新的认识。本研究在杜氏高生熊虫(Hypsibius dujardini... 详细信息

缓步动物(Tardigrades),俗称“熊虫”,是一类可以耐受超强辐射的小型无脊椎动物,但是目前对其抗辐射机制的认识仍十分匮乏。本研究旨在寻找潜在抗辐射基因,为研究缓步动物耐辐射提供新的认识。本研究在杜氏高生熊虫(Hypsibius dujardini)中发现了人类神经损伤诱导蛋白(nerve injury-induced protein,Ninjurin)同源的新基因,命名为HdNINJ1。本研究以杜氏高生熊虫cDNA为模板,采用PCR技术克隆得到HdNINJ1基因的编码区(coding sequence,CDS)序列,利用生物信息学方法分析其序列特征,并通过克隆形成实验、碱性彗星试验以及免疫荧光实验鉴定了该蛋白的抗辐射功能。结果显示,HdNINJ1基因CDS全长675 bp,编码224个氨基酸,包含1个Ninjurin结构域。细胞增殖实验结果表明,表达HdNINJ1基因的人U2OS细胞受4 Gy X射线辐照后其细胞存活率与对照组相比增加了50.9%;彗星试验和免疫荧光实验结果表明表达HdNINJ1基因的人U2OS细胞在分别受10 Gy和2 Gy X射线辐照后其DNA损伤分别减少了21.0%和22.9%,且结果具有统计学意义。研究结果表明,HdNINJ1可以促进人U2OS细胞的DNA损伤修复并提高其辐射耐受性。

关键词：杜氏高生熊虫 HdNINJ1基因生物信息学分析抗辐射

功能性水凝胶在创伤性脑损伤组织修复中的作用

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中国组织工程研究 2024年

作者：张彤王妍杨春佳岳庆鲲吴庆田佳木斯大学基础医学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所

背景：目前临床上传统的给药途径(口服或静脉注射)面临难以透过血脑屏障问题，对于开放性重度创伤性脑损伤的临床治疗结果往往低于预期。水凝胶是一类极为亲水的三维网络结构凝胶，在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持。目前有部分实... 详细信息

背景：目前临床上传统的给药途径(口服或静脉注射)面临难以透过血脑屏障问题，对于开放性重度创伤性脑损伤的临床治疗结果往往低于预期。水凝胶是一类极为亲水的三维网络结构凝胶，在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持。目前有部分实验应用可注射性功能水凝胶注射植入损伤部位以达到修复受损脑组织的目的，但这一治疗策略尚未应用于临床。目的：分析功能性水凝胶在创伤性脑损伤后组织修复中的作用，讨论水凝胶通过不同作用方式促进创伤性脑损伤后的神经组织再生，以期为创伤性脑损伤的临床治疗和基础研究提出新的思路。方法：以“hydrogels,functional hydrogel,composite hydrogels,traumatic brain injury,tissue repair,neural regeneration”“功能性水凝胶，创伤性脑损伤，组织修复，神经再生”为关键词在PubMed、Web of Science、中国知网和万方数据库检索2000年8月至2024年3月的相关文献。制定纳入和排除标准，通过阅读文献标题、摘要及全文内容进行筛选，最终纳入60篇相关文献进行综述。结果与结论：(1)基于分子设计的水凝胶可以模拟神经微结构，促进再生修复，模拟神经血管单元促进血管再生。(2)基于联合药物治疗原则的水凝胶可以递送内源性神经调控因子，包裹药物促进神经再生。(3)基于搭载干细胞恢复策略的水凝胶可以作为分子支架递送细胞治疗。(4)未来研究学者们还需进一步探索神经组织修复相关的功能性水凝胶，为创伤性脑损伤患者的治疗功能重建提供有效策略。

关键词：功能性水凝胶创伤性脑损伤组织修复神经再生药物递送干细胞搭载工程化水凝胶

人类红系分化相关基因对慢性炎症诱导的造血干细胞损伤的保护作用

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军事医学 2024年第8期48卷 594-600页

作者：李思雨赵珂武云强吕志春孙慧颖赵雄伟薛阳高慧英向慎思李长燕安徽医科大学基础医学院军事科学院军事医学研究院河北大学

目的探究红系分化相关基因（EDAG）在慢性炎症感染下对造血干/祖细胞（HSPC）的影响。方法将8周龄EDAG-/-小鼠与野生型小鼠分为实验组和对照组，腹腔多次注射单核细胞增生李斯特菌（LM）构建感染性慢性炎症模型，腹腔多次注射低剂量... 详细信息

目的探究红系分化相关基因（EDAG）在慢性炎症感染下对造血干/祖细胞（HSPC）的影响。方法将8周龄EDAG-/-小鼠与野生型小鼠分为实验组和对照组，腹腔多次注射单核细胞增生李斯特菌（LM）构建感染性慢性炎症模型，腹腔多次注射低剂量聚胞苷酸[Poly（I∶C）]构建无菌性慢性炎症模型，检测在2种慢性炎症刺激下，EDAG敲除对小鼠造血系统的影响。结果在LM反复感染模型下，EDAG-/-小鼠出现造血干/祖细胞以及长期造血干细胞（LT-HSC）减少，且外周血出现明显的髓系分化偏向。与此相似，EDAG-/-也可导致无菌性慢性炎症模型中HSPC数量减少，体外集落形成能力下降。结论在慢性炎症刺激下，EDAG缺失加速年轻小鼠HSPC的耗竭，提示EDAG对慢性炎症诱导的造血干祖细胞损伤具有重要保护作用。

关键词：红系分化相关基因慢性炎症造血干/祖细胞耗竭衰老

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氮芥与DNA体外加合物及其质谱裂解规律

分析测试学报 2024年第5期43卷 690-702页

作者：王朝霞刘玉龙陈佳刘艳芹徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

氮芥作为两用物质,不仅是禁止化学武器公约清单物,其衍生物至今仍是临床化疗药物。该文应用高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱法分析并鉴定了3种典型氮芥(HN1、HN2、HN3)分别与4种碱基、4种脱氧核糖核苷、4种脱氧核糖核苷酸和... 详细信息

氮芥作为两用物质,不仅是禁止化学武器公约清单物,其衍生物至今仍是临床化疗药物。该文应用高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱法分析并鉴定了3种典型氮芥(HN1、HN2、HN3)分别与4种碱基、4种脱氧核糖核苷、4种脱氧核糖核苷酸和鲑鱼精DNA孵育后形成的加合产物。所有39个孵育体系中的HN-DNA加合产物经色谱分离,采用Full MS/dd-MS2模式进行数据采集获得其质谱特征信息。结果表明,在各孵育体系中均可鉴定到3种氮芥与鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶特定碱基位点形成的单加合产物,并可鉴定到其与鸟嘌呤或腺嘌呤形成的双加合产物。在碱基孵育体系中虽可检测到3种氮芥与胸腺嘧啶形成的单加合产物,但在鲑鱼精DNA中并未检测到,表明其并非DNA的显著加合产物。通过探究各加合物的质谱裂解规律和特征加合离子,优化并给出了鉴定的系列DNA加合物的质谱多反应监测离子对,为氮芥暴露潜在生物标志物的鉴定和定量分析提供了重要的技术支撑,为复杂生物样品中氮芥DNA加合物的结构分析、准确溯源以及快速定量奠定了基础。

关键词：氮芥 DNA加合物特征加合离子高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱

表达SARS-CoV-2 Omicron突变株RBD的重组4型腺病毒的构建与鉴定

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国际病毒学杂志 2024年第2期31卷 114-118页

作者：李莎李山虎黄芳吴成君王芃大连理工大学医学部基础医学院 116033 军事科学院军事医学研究院北京100071

目的构建和鉴定表达新型冠状病毒(severe acute respiratory symptom coronavirus 2,SARS-CoV-2)Omicron株刺突蛋白受体结合域(receptor binding domain,RBD)的重组4型腺病毒。方法使用重叠延伸PCR和无缝克隆构建增强型绿色荧光蛋白和RBD双顺反子表达盒,将PCR得到的ccdB片段和pBR322-Ad4质粒进行同源重组获得中间质粒pBR322-Ad4-ccdB,使用PacI和SpeI酶切质粒pBR322-Ad4-ccdB后回收载体片段,回收片段与双顺反子表达盒在*** GB08Red中同源重组获得重组质粒pBR322-Ad4-RBD,用AsiSI线性化后转染HEK293T细胞获得重组腺病毒Ad4-RBD,RT-PCR验证RBD蛋白的转录,Western blot验证重组腺病毒中RBD蛋白的表达。结果重组腺病毒Ad4-RBD的滴度达到5×108 PFU/mL,并能在细胞中稳定表达外源基因。结论成功构建了表达SARS-CoV-2 Omicron株RBD蛋白的重组4型腺病毒,为SARS-CoV-2 Omicron株疫苗的研发提供了科学有效的依据。

关键词： SARS-CoV-2 Omicron株 RBD蛋白重组4型腺病毒

稳定表达PSMB9-eGFP-His蛋白的THP-1细胞系建立及免疫蛋白酶体活性检测

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生物工程学报 2024年第7期40卷 2282-2293页

作者：王佳豪冯利杰张瑶徐平安徽医科大学基础医学院安徽合肥230032 军事科学院军事医学研究院生命组学研究所、中国医学科学院蛋白质组学与药物研发新技术创新单元、北京蛋白质组研究中心医学蛋白质组全国重点实验室北京102206

泛素/蛋白酶体系统(ubiquitin/proteasome system,UPS)在调控细胞内蛋白质稳态过程中发挥重要功能,UPS中蛋白酶体的催化活性受β1(PSMB6)、β2(PSMB7)和β5(PSMB5)亚基调控,在干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、炎症反应、氧化应激等条件诱导下,β1、β2和β5可被相应的β1i(PSMB9)、β2i(PSMB10)和β5i(PSMB8)替换,组装形成免疫蛋白酶体(immunoproteasome)。与标准蛋白酶体相比,免疫蛋白酶体具有更强的免疫调节作用,如加工递呈MHCⅠ抗原、调节促炎细胞因子的产生及T细胞分化、增殖等。免疫蛋白酶体的异常聚集会导致帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病的发生。为探究PSMB9在细菌感染后发挥的功能,本研究通过构建过表达PSMB9-eGFP-His的慢病毒质粒,利用三质粒系统转染HEK293T包装慢病毒,嘌呤霉素筛选,获得稳定表达PSMB9融合蛋白的人髓系白血病单核细胞THP-1细胞系,利用蛋白免疫印迹(Western blotting,WB)及荧光显微镜验证了PSMB9融合蛋白的表达,通过实时荧光定量PCR(quantitative PCR,q PCR)计算了稳转细胞系中PSMB9-eGFP基因的拷贝数。免疫荧光结果发现eGFP-His不会影响PSMB9的亚细胞定位,镍柱亲和纯化实验证实PSMB9融合蛋白可组装至20S免疫蛋白酶体中,且具有底物切割活性。上述结果证明PSMB9-eGFP基因成功整合入THP-1细胞基因组并稳定表达,可用于探究PSMB9亚基在活细胞模型中不同感染条件及疾病进程中的细胞定位、动态表达和活性的变化,并为其他2个免疫蛋白酶体亚基PSMB8和PSMB10的稳转细胞系构建提供了参考。

关键词：免疫蛋白酶体慢病毒稳转细胞系 PSMB9 THP-1