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缓和医疗中的伦理学问题

协和医学杂志 2024年第1期15卷 24-31页

作者：张迪毕可嘉徐士婷中国医学科学院北京协和医学院人文和社会科学学院北京100730 中国医学科学院北京协和医学院生命伦理学研究中心北京100730 中国医学科学院北京协和医学院护理学院北京100730

随着医疗理念的更新,缓和医疗已成为生命终末期患者照护的重要组成部分,与此同时,其所涉及的伦理学问题日益凸显。本文通过综述国内外缓和医疗伦理学相关研究,旨在梳理缓和医疗中5个关键的伦理学问题,包括讲真话、预立照护计划、维生干... 详细信息

随着医疗理念的更新,缓和医疗已成为生命终末期患者照护的重要组成部分,与此同时,其所涉及的伦理学问题日益凸显。本文通过综述国内外缓和医疗伦理学相关研究,旨在梳理缓和医疗中5个关键的伦理学问题,包括讲真话、预立照护计划、维生干预的使用、缓和镇静、安乐死和协助死亡与缓和医疗的关系,为缓和医疗实践提供了伦理学视角,以期帮助从事缓和医疗的专业人员加深认知,更好地为患者及其家属提供高质量照护,同时为相关法律法规和政策的制定提供参考。

关键词：缓和医疗伦理维生干预缓和镇静生前预嘱

高原低氧环境暴露所致机体损伤对肠道微生态的影响及其关联性研究进展

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军事医学 2024年第9期 690-694页

作者：丁渝钒王亚婷刘伟丽谌志强军事科学院军事医学研究院

高原环境具有低氧、低压、低气温等特点，暴露于高原环境往往引起机体损伤，导致急慢性高原病的发生。研究表明，急慢性高原环境暴露会引起全身器官（如心脏、胃肠道等）功能受损，高原环境暴露所致机体损伤与急慢性缺氧密切相关。当机... 详细信息

高原环境具有低氧、低压、低气温等特点，暴露于高原环境往往引起机体损伤，导致急慢性高原病的发生。研究表明，急慢性高原环境暴露会引起全身器官（如心脏、胃肠道等）功能受损，高原环境暴露所致机体损伤与急慢性缺氧密切相关。当机体处于生理调节失代偿或疾病状态时，往往伴随肠道菌群结构的改变，目前肠道菌群与高原暴露所致机体损伤间的联系已有报道，但具体优劣菌种及作用机制仍待探讨。该文从低氧所致肠道组织损伤、免疫激活、菌群结构改变和差异代谢产物等方面进行综述，探讨高原暴露机体损伤与肠道微生态间的关联性及相关作用机制，旨在为高原环境暴露致机体损伤的防控与治疗提供潜在思路。

关键词：高原环境低氧肠道微生态代谢产物

取代2H-苯并吡喃-3-甲酰苯胺化合物的合成及抗辐射活性评价

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军事医学 2024年第1期48卷 20-29页

作者：彭涛李旭平徐菁张首国王林军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京100850

目的发现新结构的活性分子,为抗辐射药物研究提供候选化合物。方法使用构象固定和官能团转换策略对Ex-RAD进行结构改造,设计并合成取代2H-苯并吡喃-3-甲酰苯胺化合物。通过照射细胞存活模型进行抗辐射活性筛选,并考察活性化合物的细胞... 详细信息

目的发现新结构的活性分子,为抗辐射药物研究提供候选化合物。方法使用构象固定和官能团转换策略对Ex-RAD进行结构改造,设计并合成取代2H-苯并吡喃-3-甲酰苯胺化合物。通过照射细胞存活模型进行抗辐射活性筛选,并考察活性化合物的细胞毒性。优选活性化合物进行Western印迹实验,考察对照射细胞凋亡相关蛋白表达的影响,并通过照射小鼠模型评价其抗辐射活性。结果合成目标化合物21个,通过筛选发现8个化合物可以显著提高照射细胞的存活,选择4个化合物进行复筛和细胞毒性评价。优选化合物D19进行Western印迹实验,发现D19可以影响照射AHH-1细胞凋亡相关蛋白的表达。与辐射组相比,D19可以使全身8.6 Gy照射小鼠30 d存活率提高70%。D19对非致死剂量照射小鼠的血液系统具有保护作用。结论新结构的化合物D19具有明确的抗辐射活性,值得进一步深入研究。

关键词：苯并吡喃化合物合成抗辐射评价

鸟氨酸拟肽类外排泵抑制剂合成及增效抗生素对抗铜绿假单胞菌活性研究

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药学学报 2024年第6期59卷 1720-1729页

作者：朱喜马西灿张昕彤刘忆霜何宁解云英宋丹青中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

为解决铜绿假单胞菌(***)对多类抗生素耐药难题,寻找***外排泵抑制剂是一条有效途径。本研究以二肽类外排泵抑制剂PAβN为先导物,通过改变天然氨基酸侧链结构,设计合成15个全新的鸟氨酸拟肽类衍生物,评价了其协同单环β-内酰胺类抗生素... 详细信息

为解决铜绿假单胞菌(***)对多类抗生素耐药难题,寻找***外排泵抑制剂是一条有效途径。本研究以二肽类外排泵抑制剂PAβN为先导物,通过改变天然氨基酸侧链结构,设计合成15个全新的鸟氨酸拟肽类衍生物,评价了其协同单环β-内酰胺类抗生素氨曲南对抗***活性。其中,化合物12b不仅可增强β-内酰胺类抗生素,包括氨曲南、头孢他啶、美罗培南的抗菌活性,还可显著增强大环内酯类抗生素克拉霉素的抗菌作用,显示出广谱的协同增敏作用。此外,化合物12b还具有良好的安全性。初步机制显示,12b直接靶向外排转运体MexB发挥作用。研究结果为发展一类新型的对抗MDR ***的外排泵抑制剂提供了新先导化合物。

关键词：外排泵抑制剂合成铜绿假单胞菌协同活性 MexAB-OprM

不同母核结构苦豆碱衍生物合成及其抗冠状病毒活性研究

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药学学报 2024年第2期59卷 404-412页

作者：孟润泽公玥施宇龙王坤彭宗根宋丹青中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

本研究设计合成了不同母核结构的12个全新苦豆碱衍生物,其中十元大环骨架苦豆碱衍生物3通过季铵盐γ-H的霍夫曼消除后扩环获得,结构经X-单晶确证。进而采用CCK-8法评价了目标物对抗人类β-冠状病毒HCoV-OC43的活性。结果显示,季铵盐苦豆... 详细信息

本研究设计合成了不同母核结构的12个全新苦豆碱衍生物,其中十元大环骨架苦豆碱衍生物3通过季铵盐γ-H的霍夫曼消除后扩环获得,结构经X-单晶确证。进而采用CCK-8法评价了目标物对抗人类β-冠状病毒HCoV-OC43的活性。结果显示,季铵盐苦豆碱2a与化合物3均具有良好活性,2a表现出最好抗病毒活性,EC50值为3.77μmol·L-1,SI值大于53.1。Schr?dinger分子对接结果显示,化合物2a与3均可能通过直接靶向宿主TMPRSS2和SR-B1发挥抗冠状病毒作用。研究结果拓展了桥环骨架苦豆碱的结构类型及其抗冠状病毒用途,为发展一类新型抗冠状病毒化合物提供了有益科学数据。

关键词：季铵盐苦豆碱新型冠状病毒十元环苦豆碱 TMPRSS2 SR-B1

基于气质联用技术的猴头菇多糖抗辐射代谢组学研究

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中国中药杂志 2024年

作者：任卓妍肖炳坤缪潇瑶黄荣清广东药科大学中药学院军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所

基于气相色谱-质谱联用（GC-MS）的血清代谢组学分析方法探究猴头菇多糖对辐射损伤的代谢调节机制。该实验采用60Co-γ射线照射建立辐射损伤小鼠模型，设计猴头菇多糖注射液高、低剂量组，茜草提取物为阳性对照组，对猴头菇多糖治疗辐... 详细信息

基于气相色谱-质谱联用（GC-MS）的血清代谢组学分析方法探究猴头菇多糖对辐射损伤的代谢调节机制。该实验采用60Co-γ射线照射建立辐射损伤小鼠模型，设计猴头菇多糖注射液高、低剂量组，茜草提取物为阳性对照组，对猴头菇多糖治疗辐射损伤作用及代谢反应途径进行研究。通过GC-MS采集血清样本代谢物，结合主成分分析（PCA）建立各组小鼠的代谢轮廓，并通过偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)、T检验(P＜0.05)和投影中可变重要性(VIP＞1)筛选出差异代谢物；利用HMDB、METLIN等在线数据库进行代谢物的鉴定并构建相关代谢通路和代谢网络。结果表明，在6.5 Gy照射下小鼠血清中有12个差异代谢物与辐射损伤模型有关，分别为乳酸、丙氨酸、尿素、丝氨酸、苏氨酸、甘油、L-5-氧代脯氨酸、L-赖氨酸、软脂酸、硬脂酸、油酸、1-单棕榈糖素；富集了甘油脂代谢和甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢这2条代谢通路；8.5 Gy照射下小鼠血清中有18个差异性代谢物与辐射损伤模型相关，分别为乳酸、丙氨酸、尿素、L-亮氨酸、甘油、壬酸、丝氨酸、苏氨酸、L-5-氧代脯氨酸、苯丙氨酸、L-鸟氨酸、1，5-脱氢山梨糖醇、L-赖氨酸、L-酪氨酸、软脂酸、油酸、硬脂酸、胆固醇。富集了苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸合成、苯丙氨酸代谢、甘油酯代谢以及甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢这4条代谢通路。提示猴头菇多糖可通过改变小鼠体内氨基酸、脂肪酸合成等途径干预辐射损伤。推测猴头菇多糖是经脂质代谢和氨基酸代谢来调控代谢途径水平，从而影响能量代谢及氨基酸代谢，进而发挥治疗辐射损伤的作用。

关键词：猴头菇多糖抗辐射气相色谱-质谱联用(GC-MS) 代谢组学

汉防己甲素抑制ROS介导的成纤维细胞活化治疗肺纤维化

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药学学报 2024年第8期59卷 2216-2226页

作者：严业超郭春佚张家铭李云炫李珂中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

肺纤维化是一种威胁人类健康的慢性进展性肺部疾病,目前临床治疗方法有限,迫切需要研究其发病机制并开发有效治疗策略。汉防己甲素(tetrandrine, TET)是一种从粉防己中提取的双苄基异喹啉生物碱,具有一定的抗炎和抗纤维化作用,但具体机... 详细信息

肺纤维化是一种威胁人类健康的慢性进展性肺部疾病,目前临床治疗方法有限,迫切需要研究其发病机制并开发有效治疗策略。汉防己甲素(tetrandrine, TET)是一种从粉防己中提取的双苄基异喹啉生物碱,具有一定的抗炎和抗纤维化作用,但具体机制尚不明确。本研究进一步明确了TET在慢性肺纤维化疾病模型中的抗肺纤维化作用,并探索了TET抑制成纤维细胞活化的分子机制。结果显示, TET显著减轻多次博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型的病理改变,并有效抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞活化;机制上, TET主要通过抑制TGF-β/SMAD信号通路以及减少细胞内活性氧水平的方式来发挥作用。通过CRISPR-Cas9文库筛选,本研究发现血管紧张素Ⅱ 1型受体相关蛋白(angiotensin Ⅱ type 1 receptor associated protein, AGTRAP)与膜棕榈酰化蛋白6 (membrane palmitoylated protein 6, MPP6)在TET抑制活性氧水平过程中发挥重要调控作用,敲除Agtrap和Mpp6基因可以抑制TET的抗成纤维细胞活化作用。本研究所有动物实验均通过中国医学科学院医药生物技术研究所伦理审查委员会批准(IMB-20230406D507)。本研究不仅阐释了汉防己甲素的药理学作用机制,也为肺纤维化治疗提供了新的选择。

关键词：肺纤维化汉防己甲素成纤维细胞活化活性氧线粒体

组织蛋白酶L小分子抑制剂的抗SARS-CoV-2活性研究

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药学学报 2024年第3期59卷 600-607页

作者：周雯雯尤宝庆郑怡凡司书毅李妍张晶中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

新冠肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是一种由新型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的急性传染性疾病,已给社会经济造成了沉重负担。由于突变体的不断出现,疫苗和单克隆抗体仅对SARS-CoV-2部分毒株导致的感染有效,因此寻找广谱高效的小分子药物以应对SARS-CoV-2感染及未来可能暴发的疫情依然具有重要意义。组织蛋白酶L(cathepsin L,CatL)切割SARS-CoV-2刺突蛋白(spike glycoprotein,S),在病毒进入宿主细胞的过程中发挥着不可或缺的作用,因此CatL是广谱抗冠状病毒药物开发的理想靶标之一。在本研究中,以荧光标记的底物建立CatL酶抑制剂筛选模型,通过高通量筛选获得两个具有CatL抑制活性的化合物IMB 6290和IMB 8014,其半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC50)分别为11.53±0.68和1.56±1.10μmol·L-1,且细胞毒性低;聚丙烯酰胺凝胶电泳和细胞−细胞融合实验均证实了化合物浓度依赖性地抑制CatL对S蛋白的水解作用;表面等离子体共振(surface plasmon resonance,SPR)检测表明两个化合物与CatL均具有中等强度的结合力;分子对接揭示了化合物与CatL活性口袋的结合方式;假病毒实验进一步确证了化合物IMB 8014对S蛋白介导的进入过程的抑制活性;体外药代动力学评估发现,化合物可能具有良好的成药性。所有研究结果提示,这两个化合物具有治疗SARS-CoV-2感染的潜力。

关键词：新型冠状病毒组织蛋白酶L 抗病毒药物小分子抑制剂高通量筛选

D-氨基酸营养缺陷型减毒鼠伤寒沙门氏菌口服疫苗的构建与评价

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中华医院感染学杂志 2024年第14期34卷 2087-2093页

作者：宋雯歌陆璐关亦妍桑姝丽刘纯杰赵晓冬王艳春军事科学院军事医学研究院生物工程研究所北京100071 军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所北京100071

目的研究D-谷氨酸和D-丙氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌的安全性和免疫原性,探讨D-氨基酸营养缺陷株作为口服减毒活疫苗或载体的可行性.方法通过聚合酶链式反应(PCR)扩增并测序进行基因型分析,同时利用生长曲线实验、扫描电镜和透射电镜... 详细信息

目的研究D-谷氨酸和D-丙氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌的安全性和免疫原性,探讨D-氨基酸营养缺陷株作为口服减毒活疫苗或载体的可行性.方法通过聚合酶链式反应(PCR)扩增并测序进行基因型分析,同时利用生长曲线实验、扫描电镜和透射电镜观察菌株生长状态和形态,确认敲除相应基因后D-氨基酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌表型稳定;药敏试验探讨外源补充D-氨基酸后,营养缺陷株对作用于细胞壁的青霉素和氨苄青霉素的敏感性;安全性评价有设置不同免疫剂量攻毒,脏器病理切片,小鼠活体成像,菌株计数和粪便16s rRNA全长测序,以检测D-氨基酸营养缺陷型菌株的定植和侵袭能力;免疫小鼠测抗体滴度检测疫苗引起的免疫应答,免疫后攻毒测定D-氨基酸营养缺陷株的保护效力.结果D-氨基酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌生长稳定,口服有效减毒,在小鼠体内停留时间缩短,激发的炎症反应较低.尤其是D-谷氨酸营养缺陷株,即使在外源补充D-谷氨酸的条件下耐药性也明显降低,既减少了对小鼠机体的损伤又能激发有效的保护性免疫应答.结论D-谷氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌有希望作为减毒活疫苗或载体递送抗原,预防病原体感染.

关键词：鼠伤寒沙门氏菌黏膜免疫口服疫苗 D-氨基酸营养缺陷减毒活疫苗

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