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基于WGCNA联合网络药理学探究防己地黄汤治疗类风湿关节炎的作用机制

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现代药物与临床 2023年第4期38卷 776-787页

作者：王金孟祥文陈丝梦程芷洛庆兆贾晓益安徽中医药大学药学院安徽合肥230012 安徽省中药复方重点实验室安徽合肥230012 安徽省中药研究与开发重点实验室安徽合肥230012

目的利用网络药理学和加权基因共表达网络分析(WGCNA)方法探讨防己地黄汤治疗类风湿关节炎的分子机制。方法利用TCMSP、SwissTargetPrediction、HERB数据平台及相关文献检索防己地黄汤的主要活性成分及其相关靶点,通过R软件limma包对... 详细信息

目的利用网络药理学和加权基因共表达网络分析(WGCNA)方法探讨防己地黄汤治疗类风湿关节炎的分子机制。方法利用TCMSP、SwissTargetPrediction、HERB数据平台及相关文献检索防己地黄汤的主要活性成分及其相关靶点,通过R软件limma包对GEO平台类风湿关节炎数据集GSE110169进行差异分析。基于WGCNA筛选与疾病相关的基因模块。利用R软件VennDiagram包进行交集靶点分析。通过Cytoscape的cytoHubba插件筛选核心靶点基因。采用Cytoscape软件进行“药物–活性成分–靶点–疾病”网络构建与分析。clusterProfiler包对交集靶点基因进行基因本体论(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。通过PyMOL软件对核心活性成分与核心靶点基因进行分子对接验证;并运用CIBERSOTR进行核心靶点基因的免疫浸润分析。结果共筛选出有效活性成分129个,相关靶点1 280个,基因芯片差异基因2 091个;筛选出3个与疾病相关的基因模块;获得药物与疾病共同靶点139个;KEGG通路分析显示,主要富集在T细胞受体信号通路、NOD样受体信号通路、Toll样受体信号通路等;筛选出汉黄芩素和槲皮素2个核心成分及肿瘤蛋白53(TP53)和胱氨酸蛋白酶3(CASP3)2个核心靶点基因。分子对接显示,核心成分与核心靶点之间均具有稳定的结合能力;免疫浸润分析表明,核心靶点基因与多数免疫细胞关系密切。结论防己地黄汤可能从抗炎、调节免疫细胞功能等多方面发挥对类风湿关节炎的治疗作用。

关键词：防己地黄汤类风湿关节炎加权基因共表达网络分析网络药理学汉黄芩素槲皮素肿瘤蛋白53 胱氨酸蛋白酶3

当归芍药散含药血清对ET-1诱导的HSC-T6细胞内p-MLCⅡ,MLCⅡ蛋白表达的影响

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中国实验方剂学杂志 2019年第2期25卷 14-19页

作者：蒋沙莎潘永福杨沫王运来尹丹丹许钒安徽中医药大学药学院中药复方安徽省重点实验室

目的:探究内皮素-1(endothelin-1,ET-1)对大鼠肝星状细胞HSC-T6内磷酸化肌球蛋白轻链Ⅱ(phosphorylated myosin light chainⅡ,p-MLCⅡ),肌球蛋白轻链Ⅱ(myosin light chainⅡ,MLCⅡ)蛋白表达的影响及当归芍药散(Danggui Shaoyao San)含药血清对其的干预作用。方法:将HSC-T6细胞种板后,各组每孔加入DMEM和终体积分数分别为2. 5%,5%,10%,15%,20%的空白大鼠血清,采用噻唑蓝(MTT)比色法测定HSC-T6细胞的活力,筛选出适合的大鼠血清浓度范围;将细胞分为空白血清组(5%,10%,15%)和当归芍药散含药血清组(5%,10%,15%),酶联免疫吸附测定(ELISA)检测基础状态下细胞培养上清液中ET-1的含量;细胞分为空白血清组(10%),当归芍药散含药血清低、中、高剂量组(5%,10%,15%),实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测基础状态下细胞培养上清液中ET-1 mRNA的水平;将细胞分为空白血清组(10%),模型组(10%),当归芍药散含药血清低、中、高剂量组(5%,10%,15%),Y-27632抑制剂组(100μmol·L^-1),除空白血清组外,其余各组均加入10 nmol·L^-1ET-1诱导HSC-T6细胞,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测ET-1诱导的HSC-T6细胞中p-MLCⅡ,MLCⅡ蛋白表达。结果:选用血清浓度为5%,10%,15%作为含药血清浓度。与空白血清组比较,当归芍药散含药血清组明显降低基础状态下ET-1含量,ET-1 mRNA相对含量(P <0. 05,P <0. 01)。与空白血清组比较,模型组细胞内p-MLCⅡ,MLCⅡ蛋白表达水平均显著升高(P <0. 01);与模型组比较,当归芍药散含药血清各剂量组及Y-27632抑制剂组均可明显下调p-MLCⅡ,MLCⅡ蛋白表达(P <0. 05,P <0. 01)。结论:当归芍药散含药血清可能通过下调ET-1的含量,抑制ET-1的自分泌,从而下调p-MLCⅡ,MLCⅡ蛋白表达。

关键词：当归芍药散含药血清 HSC-T6细胞内皮素-1(ET-1) 磷酸化肌球蛋白轻链Ⅱ(p-MLCⅡ)

基于cAMP/PKA通路研究当归芍药散提取液对阿霉素诱导IMCD3细胞损伤的保护作用

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中国药理学通报 2019年第12期35卷 1765-1770页

作者：欧美凤刘浩坤杨沫王运来许钒安徽中医药大学药学院中药复方安徽省重点实验室

目的观察当归芍药散(Danggui-Shaoyao-San,DSS)提取液对阿霉素(adramycin,ADR)诱导损伤的内髓集合管(inner medullary collecting duct cell,IMCD3)细胞Na^+,K^+-ATP酶、环磷酸腺苷(cAMP)、蛋白激酶A(PKA)、cAMP反应元件结合蛋白(CREB)及水通道蛋白-2(aquaporin 2,AQP2)的影响,从水液平衡的角度探讨其相关的保护机制。方法以IMCD3细胞为研究对象,MTT法观察不同浓度ADR对IMCD3细胞增殖的影响;将细胞分为正常组、模型组、DSS提取液低、中、高剂量组(0.8、1.6、3.2 g·L^-1)、H-89抑制剂组;ELISA法检测细胞cAMP含量;试剂盒检测Na^+,K^+-ATP酶活性变化;Real-time PCR法检测PKA、CREB、水通道蛋白2(AQP2)mRNA表达;Western blot法检测Na^+,K^+-ATP酶、PKA、CREB、AQP2蛋白表达。结果ADR对IMCD3细胞的损伤最适浓度为1×10^-8 mol·L^-1;不同浓度的DSS提取液均可有效抑制ADR诱导IMCD3细胞损伤,提高Na^+,K^+-ATP酶活性及细胞上清cAMP含量(P<0.05),DSS(1.6、3.2 g·L^-1)可上调PKA、CREB、AQP2 mRNA及蛋白表达(P<0.05,P<0.01)。结论DSS提取液对ADR诱导IMCD3细胞损伤模型具有一定的保护作用,与提高Na+,K+-ATP酶活性、激活cAMP-PKA-CREB通路有关。

关键词：当归芍药散提取液 Na^+,K^+-ATP酶环磷酸腺苷蛋白激酶A 水通道蛋白2 IMCD3细胞

基于UPLC-Q-TOF-MS/MS技术分析不同配伍比例雄黄对青黛入血成分的影响

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中国实验方剂学杂志 2020年第13期26卷 79-86页

作者：张敏吴青青李晨辉许玲玲周媛媛黄鹏黄和平俞娟汪电雷安徽中医药大学药学院中药复方安徽省重点实验室合肥230012

目的:基于青黄散的配伍组方,探讨不同比例雄黄与青黛配伍后青黛在大鼠血清中移行成分的差异。方法:采用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术对青黛供试品溶液、空白血清以及3种不同配比(青黛10 g分别配伍雄黄52.5,105,210 mg,依次记为A组,B组,C组)青... 详细信息

目的:基于青黄散的配伍组方,探讨不同比例雄黄与青黛配伍后青黛在大鼠血清中移行成分的差异。方法:采用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术对青黛供试品溶液、空白血清以及3种不同配比(青黛10 g分别配伍雄黄52.5,105,210 mg,依次记为A组,B组,C组)青黄散含药血清进行检测,结合青黛供试品溶液中鉴定的化学成分,分析3组复方中青黛在大鼠体内的移行成分差异;以3组青黄散含药血清作用于人白血病细胞HL-60细胞,采用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)法检测各含药血清对HL-60细胞活性的影响。结果:从青黄散A组,B组,C组含药血清中分别检测到了19,22,25个移行成分,且3组含药血清均含有来自青黛供试品溶液中的5个原型成分,分别为色胺酮,靛蓝,靛玉红,2-氨基苯甲酸和N-苯基-2-萘胺;CCK-8法检测结果表明青黄散C组含药血清对HL-60细胞的抑制作用最强。结论:固定青黛剂量后,随着雄黄剂量的增加,含药血清中移行成分增多,且对HL-60细胞的抑制作用也逐渐增强,提示雄黄可能会促进青黛中有效成分在体内的吸收,从而增强药效,进一步阐释了不同比例雄黄和青黛的配伍规律及药效物质基础。

关键词：青黛雄黄青黄散血清药物化学移行成分生物碱药效物质基础

UHPLC-MS/MS联用微透析法研究牛膝引栀子苷关节靶向在佐剂性关节炎大鼠体内药动学的影响

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中国中药杂志 2019年第2期44卷 364-371页

作者：占翔王文宇傅俊邓然李锋戴学静王言吴虹安徽中医药大学安徽合肥230012 新安医学教育部重点实验室安徽合肥230038 中药复方安徽省重点实验室安徽合肥230012

建立了UHPLC-MS/MS测定栀子苷(GE)和3种牛膝皂苷成分(姜状三七皂苷R1、人参皂苷Ro、竹节参皂苷Ⅳa)在大鼠关节、血液透析液中药物浓度的分析方法,并应用该法研究牛膝总皂苷-栀子苷(ABS-GE)配伍前后在佐剂性关节炎(AA)大鼠体内的药动学过... 详细信息

建立了UHPLC-MS/MS测定栀子苷(GE)和3种牛膝皂苷成分(姜状三七皂苷R1、人参皂苷Ro、竹节参皂苷Ⅳa)在大鼠关节、血液透析液中药物浓度的分析方法,并应用该法研究牛膝总皂苷-栀子苷(ABS-GE)配伍前后在佐剂性关节炎(AA)大鼠体内的药动学过程,以探讨ABS"引药下行"作用的活性部位。AA大鼠模型单用或联用ABS,GE后,微透析探针植入大鼠关节腔及颈静脉血管中收集样品,采用Waters Acquity HSS C_(18)色谱柱分离,以乙腈-0. 1%甲酸水为流动相梯度洗脱,采用电喷雾离子源(ESI),负离子模式扫描,多反应监测模式(MRM)检测上述4种成分。结果显示,大鼠关节及血液透析液中GE、姜状三七皂苷R1、人参皂苷Ro及竹节参皂苷Ⅳa,分别在2～4 000,16～4 096,14～3 584,23～5 888μg·L-1线性良好;上述4种成分精密度、准确度、稳定性及基质效应结果均符合生物样品定量分析要求。ABS与GE联用(60 mg·kg^(-1)+60 mg·kg^(-1))后,使GE的AUCjoint/AUCplasm达到GE单用(60 mg·kg^(-1))的2倍,表明ABS可以提高GE向关节腔靶向分布的程度。同时3种牛膝皂苷成分在关节腔的药动学变化趋势与配伍后GE的变化趋势无显著差别。此外,ABS与GE联用后对AA大鼠足爪肿胀、关节炎指数及关节滑膜病理组织的改善作用均强于GE单用。表明ABS对GE具有靶向引导作用,增加GE在关节腔浓度,并在药效上协同增强。

关键词：牛膝总皂苷栀子苷 UHPLC-MS/MS 微透析药动学

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肾病综合征大鼠体内钠离子分布研究

安徽医科大学学报 2022年第7期57卷 1054-1059页

作者：倪良厚杨沫李曼曼王运来宣自华许钒安徽中医药大学药学院合肥230012 中药复方安徽省重点实验室合肥230012

目的探讨阿霉素肾病综合征模型大鼠的潴留钠存储位置及其发生机制。方法采用两次尾静脉注射阿霉素(第1周4 mg/kg、第2周2 mg/kg)方法建立肾病综合征模型。检测尿液及血液生化指标;干燥法检测大鼠皮肤含水量;原子吸收光谱法检测皮肤钠含... 详细信息

目的探讨阿霉素肾病综合征模型大鼠的潴留钠存储位置及其发生机制。方法采用两次尾静脉注射阿霉素(第1周4 mg/kg、第2周2 mg/kg)方法建立肾病综合征模型。检测尿液及血液生化指标;干燥法检测大鼠皮肤含水量;原子吸收光谱法检测皮肤钠含量;ELISA法检测糖胺聚糖含量;Western blot检测肾皮质张力反应性增强因子结合蛋白(TonEBP),血管内皮生长因子C(VEGFC),血管内皮生长因子受体3(VEGFR3),淋巴管内皮细胞受体-1(LYVE-1)表达;免疫荧光法检测肾皮质淋巴管分布。结果模型组大鼠尿蛋白排泄增高(P<0.05或0.01),且肾功能、血脂指标异常,提示模型建立成功。尿Na+排泄下降(P<0.05或0.01),皮肤钠含量(P<0.01)、糖胺聚糖含量升高(P<0.01),肾皮质TonEBP,VEGFC,VEGFR3,LYVE-1蛋白表达升高(P<0.05或0.01),肾皮质淋巴管密度增加(P<0.01)。结论肾病综合征大鼠机体发生钠潴留,且潴留的钠存储在皮肤的机制可能与TonEBP/VEGFC/VEGFR3有关。

关键词：肾病综合征钠潴留淋巴皮肤钠离子

地奥心血康治疗大鼠非酒精性单纯性脂肪肝的实验研究

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中国现代应用药学 2022年第10期39卷 1275-1282页

作者：汪丹丹何祥贾步云李国莺陈光亮安徽中医药大学中西医结合学院中药复方安徽省重点实验室合肥230012

目的研究地奥心血康对大鼠非酒精性单纯性脂肪肝的治疗作用。方法将SD大鼠(♂)随机分为正常组和造模组,高脂高胆固醇饲料饲喂造模组大鼠8周,待造模成功后将造模组大鼠随机分为模型组、阿托伐他汀组(2.0 mg·kg^(–1)),地奥心血康高、... 详细信息

目的研究地奥心血康对大鼠非酒精性单纯性脂肪肝的治疗作用。方法将SD大鼠(♂)随机分为正常组和造模组,高脂高胆固醇饲料饲喂造模组大鼠8周,待造模成功后将造模组大鼠随机分为模型组、阿托伐他汀组(2.0 mg·kg^(–1)),地奥心血康高、中、低(100,30,10 mg·kg^(–1))剂量组,每组10只,灌胃给药连续8周。油酸-棕榈酸(oleic acid-palmitic acid,OA-PA)刺激HepG2细胞建立脂质蓄积模型,阿托伐他汀和地奥心血康干预。测定血脂、肝脂质、肝功能、肝脏指数;测定细胞脂质和转氨酶水平;HE染色、透射电镜、油红O染色观察肝脏与肝细胞超微结构形态学变化及脂质沉积情况。结果与正常组比较,模型组大鼠肝脏指数、血脂、肝脂质及肝脏病理评分显著升高,肝功能异常,HepG2细胞脂质蓄积、转氨酶升高;与模型组比较,地奥心血康组及阿托伐他汀组肝脏指数和转氨酶降低,脂质代谢和脂质蓄积明显改善,肝细胞脂肪变性明显减轻(P<0.05或P<0.01)。结论地奥心血康可有效治疗大鼠非酒精性单纯性脂肪肝。

关键词：地奥心血康非酒精性单纯性脂肪肝脂质代谢紊乱肝损伤实验研究

萆薢总皂苷调控AMPK/SREBP-1c/ACC信号通路改善小鼠非酒精性脂肪性肝炎

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中国实验方剂学杂志 2024年第8期30卷 41-48页

作者：刘玉嫣汪丹丹王昕李国莺陈光亮安徽中医药大学中西医结合学院合肥230012 安徽省中药复方研究重点实验室合肥230012

目的:研究萆薢总皂苷(TSD)改善小鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的作用及机制。方法:将48只C57BL/6J小鼠随机分为正常组和造模组,采用高脂高胆固醇饲料+20%果糖水喂养16周,将造模组小鼠随机分为模型组、阿托伐他汀组(4 mg·kg^(-1)·d^(-1)... 详细信息

目的:研究萆薢总皂苷(TSD)改善小鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的作用及机制。方法:将48只C57BL/6J小鼠随机分为正常组和造模组,采用高脂高胆固醇饲料+20%果糖水喂养16周,将造模组小鼠随机分为模型组、阿托伐他汀组(4 mg·kg^(-1)·d^(-1))、TSD高、中、低剂量组(200、60、20 mg·kg^(-1)·d^(-1)),灌胃给药,连续8周。测定小鼠活动度、肝脏系数、肝脏总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)及血清TC、TG、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;苏木素-伊红(HE)染色、Masson染色、油红O染色和透射电子显微镜观察肝组织和肝细胞病理变化、脂质蓄积情况和肝脏超微结构形态学变化;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测肝脏组织AMP活化蛋白激酶(AMPK)、固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)及其磷酸化形式的蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组小鼠活动度明显降低(P<0.05,P<0.01),小鼠肝脏TC、TG、FFA和血清TC、TG、ALT、AST、GGT、IL-1β、TNF-α水平、肝脏系数、肝脏病理评分均明显升高,肝脏组织p-AMPK/AMPK、p-ACC蛋白表达明显降低,SREBP-1c、ACC蛋白表达明显升高(P<0.05,P<0.01)。与模型组比较,阿托伐他汀组小鼠活动度明显增加(P<0.05),TSD各剂量组小鼠活动度无明显改变;TSD及阿托伐他汀组小鼠肝脏TC、TG、FFA和血清TC、TG、ALT、AST、GGT、IL-1β、TNF-α水平、肝脏系数、肝脏病理评分均明显降低,肝脏组织p-AMPK/AMPK、p-ACC蛋白表达明显升高,SREBP-1c、ACC蛋白表达明显降低(P<0.05,P<0.01)。结论:TSD可能通过调控AMPK/SREBP-1c/ACC信号通路减少脂质合成,从而改善小鼠NASH。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎萆薢总皂苷 AMP活化蛋白激酶(AMPK)/固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)/乙酰辅酶A羧化酶(ACC)信号通路脂质合成实验研究

八宝五胆药墨长期用药对大鼠肝肾功能、血糖、血脂的影响

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中成药 2019年第1期41卷 211-214页

作者：高华武龙子江王舒舒王靓陈明安徽中医药大学中药复方安徽省重点实验室安徽合肥230012

目的考察八宝五胆药墨长期用药对大鼠肝肾功能、血糖、血脂的影响。方法 120只大鼠随机分为正常对照组及八宝五胆药墨低、中、高剂量组,各组给药24周后再停药2周。于给药12、24周及停药2周后,大鼠腹主动脉取血,检测肝肾功能、血糖、血... 详细信息

目的考察八宝五胆药墨长期用药对大鼠肝肾功能、血糖、血脂的影响。方法 120只大鼠随机分为正常对照组及八宝五胆药墨低、中、高剂量组,各组给药24周后再停药2周。于给药12、24周及停药2周后,大鼠腹主动脉取血,检测肝肾功能、血糖、血脂指标水平及脏器组织。结果与正常对照组比较,给药12、24周及停药2周后,大鼠肝肾功能、血糖、血脂指标水平均未见与药物相关的毒性反应,脏器组织也无明显变化。结论八宝五胆药墨长期用药(24周)对大鼠肝肾功能、血糖、血脂无明显影响,毒性较小,安全性良好。

关键词：八宝五胆药墨长期用药肝肾功能血糖血脂