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基于肿瘤抗原PBK的融合蛋白疫苗的设计制备及抗肿瘤活性

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中国药科大学学报 2024年第05期 657-665页

作者：钱茜茜李国志田浤高向东中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室

PBK是一种癌症/睾丸抗原，其在人类的多种正常组织中不表达，而在癌变后的组织细胞中异常过表达，促进癌症的发生、转移甚至耐药性，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。本研究将硝基化T细胞表位与PBK蛋白融合表达，构建了以PBK为靶点的蛋白疫... 详细信息

PBK是一种癌症/睾丸抗原，其在人类的多种正常组织中不表达，而在癌变后的组织细胞中异常过表达，促进癌症的发生、转移甚至耐药性，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。本研究将硝基化T细胞表位与PBK蛋白融合表达，构建了以PBK为靶点的蛋白疫苗PBK-Nitrath；采用IFN-γ ELISpot法评估免疫小鼠脾脏中PBK抗原特异性T细胞的激活水平，并在体外进行细胞毒性T细胞杀伤效应检测评估其对H22肝癌细胞的杀伤能力；在此基础上采用H22肝癌皮下移植瘤模型对其抗肿瘤活性进行评价，并通过流式细胞术对外周血和脾脏T淋巴细胞的分化情况与肿瘤的免疫浸润情况进行分析。结果显示，PBK-Nitrath能够显著地诱导PBK抗原特异性T细胞的激活，增强细胞毒性T淋巴细胞的杀伤能力，并可显著抑制小鼠肝癌肿瘤生长，提高外周血与脾脏中CD8+CD107a+T细胞的比例，同时可促进肿瘤淋巴细胞的浸润。研究结果提示PBK-Nitrath是有潜力的肿瘤疫苗候选分子。

关键词： PBK 肿瘤免疫肿瘤疫苗肝癌

IL-27抑制小胶质细胞过度激活的作用研究

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中国药科大学学报 2024年

作者：武陵溪杜怡萱高向东中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室

小胶质细胞介导的神经炎症对阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的发生发展至关重要。通过分析GEO数据库，发现IL-27在AD患者大脑皮层和海马中表达均下降。本研究建立了Aβ1-42损伤BV-2细胞的AD细胞模型、LPS损伤BV-2细胞的炎症细... 详细信息

小胶质细胞介导的神经炎症对阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的发生发展至关重要。通过分析GEO数据库，发现IL-27在AD患者大脑皮层和海马中表达均下降。本研究建立了Aβ1-42损伤BV-2细胞的AD细胞模型、LPS损伤BV-2细胞的炎症细胞模型和炎症动物模型，给予IL-27以评估其对调节小胶质细胞表型和神经炎症的作用。在动物模型中，通过免疫组化检测海马中Iba1+小胶质细胞数量，通过qPCR、ELISA和Westernblot检测TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子表达水平；在细胞模型中，通过qPCR检测小胶质细胞M1/M2表型标志物的表达水平。为进一步探究IL-27发挥作用的机制，通过Westernblot检测给予IL-27和Aβ1-42后小胶质细胞中NF-κB、p-NF-κB、IκBα和p-IκBα的表达水平。研究结果表明，IL-27缓解了脂多糖(LPS)诱导的脑内小胶质细胞异常激活，降低TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子表达水平；将LPS或Aβ1-42诱导的小胶质细胞从神经毒性的M1型转化为神经保护的M2型，改善了Aβ1-42诱导的细胞内NF-κB和IκBα的异常磷酸化水平。本研究提示IL-27可调控Aβ1-42或LPS诱导下的小胶质细胞M1/M2极化，进而缓解神经炎症。

关键词：阿尔茨海默病小胶质细胞 LPS IL-27 极化

基于肿瘤抗原PBK的融合蛋白疫苗的设计制备及抗肿瘤活性

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中国药科大学学报 2024年

作者：钱茜茜李国志田浤高向东中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室

PBK是一种癌症/睾丸抗原，其在人类的多种正常组织中不表达，而在癌变后的组织细胞中异常过表达，促进癌症的发生、转移甚至耐药性，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。本研究将硝基化T细胞表位与PBK蛋白融合表达，构建了以PBK为靶点的蛋白疫苗PBK-Nitrath；采用IFN-γ ELISpot法评估免疫小鼠脾脏中PBK抗原特异性T细胞的激活水平，并在体外进行细胞毒性T细胞杀伤效应检测评估其对H22肝癌细胞的杀伤能力；在此基础上采用H22肝癌皮下移植瘤模型对其抗肿瘤活性进行评价，并通过流式细胞术对外周血和脾脏T淋巴细胞的分化情况与肿瘤的免疫浸润情况进行分析。结果显示，PBK-Nitrath能够显著地诱导PBK抗原特异性T细胞的激活，增强细胞毒性T淋巴细胞的杀伤能力，并可显著抑制小鼠肝癌肿瘤生长，提高外周血与脾脏中CD8＋CD107a＋T细胞的比例，同时可促进肿瘤淋巴细胞的浸润。研究结果提示PBK-Nitrath是有潜力的肿瘤疫苗候选分子。

关键词： PBK 肿瘤免疫肿瘤疫苗肝癌

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细菌聚酮合酶间的杂合方式及其生物合成逻辑

合成生物学 2024年

作者：张瑞金文铮陈依军中国药科大学生命科学与技术学院化学生物学教研室

聚酮化合物（Polyketides）是一类来源广泛、结构多样的活性天然产物，聚酮合酶（Polyketide Synthase,PKS）负责聚酮骨架的生物合成。细菌次级代谢中PKS广泛存在，不同类型的PKS在组成和生物合成机制上各为不同，从而产生截然不同的聚... 详细信息

聚酮化合物（Polyketides）是一类来源广泛、结构多样的活性天然产物，聚酮合酶（Polyketide Synthase,PKS）负责聚酮骨架的生物合成。细菌次级代谢中PKS广泛存在，不同类型的PKS在组成和生物合成机制上各为不同，从而产生截然不同的聚酮骨架。根据细菌PKS功能和生物合成途径的不同，可以将其分为I型、II型和III型。PKS通常能与其它生物合成酶系杂合以产生结构更为复杂的天然产物。同时，不同类型PKS之间也可以形成多种内部杂合，产生更多样的聚酮骨架。本文总结和比较PKS间的内部杂合，包括I型PKS内部杂合、I型/II型PKS杂合以及I型/III型PKS杂合，归纳各种杂合基因簇的形成方式及其杂合特征。通过比较杂合聚酮化合物的生物合成机制并讨论杂合聚酮工程化改造的进展，我们展望了多种潜在的聚酮杂合模式，合理假设存在合成过程相反的I型/II型PKS杂合模式，或随着化合物的挖掘发现迄今未报道的II型/III型PKS杂合模式等，指出可以充分和全面地利用细菌基因组信息，通过酶和基因的生物勘探，发现更多更特殊的PKS杂合化合物等一系列针对新颖聚酮化合物进行基因组挖掘的方向，同时也提出了工程化改造trans-AT PKS在cis-AT模块中实现不同寻常的骨架修饰等多种PKS的工程化改造想法，为后续PKS内部杂合基因簇挖掘和表征提供一些新思路。

关键词：天然产物聚酮化合物聚酮合酶聚酮内部杂合

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人工智能在核酸药物研发中的应用和进展

中国药科大学学报 2024年第3期55卷 335-346页

作者：胡子昂高利明余文颖中国药科大学孟目的学院南京211198 中国药科大学理学院南京211198 中国药科大学生命科学与技术学院南京211198

近年来核酸药物领域蓬勃发展,正逐步成为小分子和抗体类药物后的第三代药物新模式。基于机器学习的人工智能技术进步迅速,可以极大推进核酸药物研发的进程。本文概述了核酸药物研发领域的人工智能算法、数据库、表征等基础,阐述了人工... 详细信息

近年来核酸药物领域蓬勃发展,正逐步成为小分子和抗体类药物后的第三代药物新模式。基于机器学习的人工智能技术进步迅速,可以极大推进核酸药物研发的进程。本文概述了核酸药物研发领域的人工智能算法、数据库、表征等基础,阐述了人工智能在核酸结构预测、小核酸药物设计等核酸药物研发环节中的应用和进展,旨在为人工智能和核酸药物交叉学科发展提供参考。

关键词：人工智能核酸药物核酸数据库核酸表征核酸结构预测小核酸药物设计

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重组蛋白药物长效化策略

生命科学 2024年第7期36卷 951-961页

作者：夏玲慧龙睿灵赛乃外尔古丽·吾斯曼丁明中国药科大学生命科学与技术学院南京210009

与传统小分子药物相比,重组蛋白药物具有高活性、高亲和性、低毒性等显著优势,但蛋白酶降解、肾脏清除、肝脏代谢和免疫清除等因素造成的短血浆半衰期,严重限制了其临床应用,因此发展相应的长效化策略尤为重要。其中,构建突变体、环化... 详细信息

与传统小分子药物相比,重组蛋白药物具有高活性、高亲和性、低毒性等显著优势,但蛋白酶降解、肾脏清除、肝脏代谢和免疫清除等因素造成的短血浆半衰期,严重限制了其临床应用,因此发展相应的长效化策略尤为重要。其中,构建突变体、环化和钉合肽等结构修饰策略,可增加药物结构稳定性,屏蔽蛋白酶识别位点;以聚乙二醇修饰为代表的化学聚合物修饰,可增加药物流体动力学体积;以Fc融合为代表的天然蛋白融合策略,可通过相应受体介导的机制减少肝脏代谢。本文将结合实例,对一些经典的蛋白药物长效化策略如结构修饰、化学聚合物修饰、天然蛋白融合等进行总结与讨论。

关键词：蛋白药物血浆半衰期结构修饰化学聚合物非结构多肽糖基化

细菌聚酮合酶间的杂合方式及聚酮化合物生物合成逻辑

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合成生物学 2024年第3期5卷 548-560页

作者：张瑞金文铮陈依军中国药科大学生命科学与技术学院化学生物学教研室江苏南京211198

聚酮化合物(polyketide)是一类来源广泛、结构多样的活性天然产物,聚酮合酶(polyketide synthase,PKS)负责聚酮骨架的生物合成。细菌次级代谢中PKS广泛存在,不同类型的PKS在组成和生物合成机制上各不相同,从而产生截然不同的聚酮骨架。... 详细信息

聚酮化合物(polyketide)是一类来源广泛、结构多样的活性天然产物,聚酮合酶(polyketide synthase,PKS)负责聚酮骨架的生物合成。细菌次级代谢中PKS广泛存在,不同类型的PKS在组成和生物合成机制上各不相同,从而产生截然不同的聚酮骨架。根据细菌PKS功能和生物合成途径的不同,可以将其分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。PKS通常能与其他生物合成酶系杂合以产生结构更为复杂的天然产物。同时,不同类型PKS之间也可以形成多种内部杂合,产生更多样的聚酮骨架。本文总结和比较PKS间的内部杂合,包括Ⅰ型PKS内部杂合、Ⅰ型/Ⅱ型PKS杂合以及Ⅰ型/Ⅲ型PKS杂合,归纳各种杂合基因簇的形成方式及其杂合特征。通过比较杂合聚酮化合物的生物合成机制并讨论杂合聚酮工程化改造的进展,展望了多种潜在的聚酮杂合模式,合理假设存在合成过程相反的Ⅰ型/Ⅱ型PKS杂合模式,或随着化合物的挖掘发现迄今未报道的Ⅱ型/Ⅲ型PKS杂合模式等,指出可以充分和全面地利用细菌基因组信息,通过酶和基因的生物勘探,发现更多更特殊的PKS杂合化合物等一系列针对新颖聚酮化合物进行基因组挖掘的方向,同时也提出了工程化改造trans-AT PKS在cis-AT模块中实现不同寻常的骨架修饰等多种PKS的工程化改造设想,为后续PKS内部杂合基因簇挖掘和表征提供一些新思路。

关键词：天然产物聚酮化合物聚酮合酶聚酮内部杂合

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登革热疫苗研究进展与挑战

中华微生物学和免疫学杂志 2024年第7期44卷 635-640页

作者：孙益明杨会强葛永红中国药科大学生命科学与技术学院南京210000 成都生物制品研究所有限责任公司病毒性疫苗研究室成都610023

登革热是世界范围内流行最为广泛的虫媒病毒感染性疾病之一,由登革病毒(dengue virus,DENV)感染引起。每年约有3.9亿人感染DENV,其中大约有9600万人会出现临床症状,且每20例患者中就有1例患者可能出现严重的登革热并导致休克、内脏出血... 详细信息

登革热是世界范围内流行最为广泛的虫媒病毒感染性疾病之一,由登革病毒(dengue virus,DENV)感染引起。每年约有3.9亿人感染DENV,其中大约有9600万人会出现临床症状,且每20例患者中就有1例患者可能出现严重的登革热并导致休克、内脏出血和死亡。DENV包括4种血清型(1~4),均可以引起不同程度的疾病。目前,没有特定的针对登革热的治疗药物,只有2种疫苗在一些国家获批使用:CYD-TDV和TAK-003。其中适用于9~45岁人群的疫苗CYD-TDV受到抗体依赖性增强(antibody-dependent enhancement,ADE)效应的影响,可能导致更严重的感染。因此,如何减缓或消除ADE的影响成为当前登革热疫苗研究的一个重要问题。除此之外,DENV非结构蛋白对免疫系统的影响也不可忽视。目前,至少有7种登革热疫苗处于不同的研发和临床试验阶段。本综述将主要介绍3种取得重大进展的候选疫苗,并总结规避ADE效应的方法和以非结构蛋白为免疫原的登革热疫苗研发进展。

关键词：登革病毒登革热疫苗抗体依赖性增强作用非结构蛋白

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条件性激活抗体的研究进展

药学学报 2024年第9期59卷 2429-2442页

作者：陈洋洋熊爱英朱僧宋戈田浤中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京211198 上海复宏汉霖生物医药有限公司上海创新中心上海200233

抗体结合的高选择性和高亲和力使抗体被广泛应用于治疗、诊断和基础科学。然而,仍有一些抗体因毒性问题而限制使用。近十几年来,条件性激活抗体通过增加抗体的组织特异性来进一步提高抗体的安全性和有效性,拓宽或创造治疗窗口。条件性... 详细信息

抗体结合的高选择性和高亲和力使抗体被广泛应用于治疗、诊断和基础科学。然而,仍有一些抗体因毒性问题而限制使用。近十几年来,条件性激活抗体通过增加抗体的组织特异性来进一步提高抗体的安全性和有效性,拓宽或创造治疗窗口。条件性激活抗体是指在特定刺激下激活,而在循环和正常组织中具有很低或没有抗原结合活性的抗体。条件性激活抗体被设计成对内源性或外源性刺激产生响应,如光照、温度、酶活性、pH、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)、离子、效应分子和抗原组合等。目前,该领域已有两种pH激活抗体治疗药物获得上市批准,且多个条件性激活抗体已经进入临床试验阶段。本文概述了条件性激活抗体领域的现状,重点关注pH、ATP和蛋白酶激活三大类型条件性激活抗体,包括其设计原理、实现手段、相关实例和最新研究进展。此外,本文还汇总了蛋白酶激活抗体依赖的肿瘤相关蛋白酶,并讨论了几个关键蛋白酶在肿瘤发生发展中的作用,为条件性激活抗体的研发提供参考。条件性激活抗体领域还有许多机会尚未开发,等待化学和生物技术的交界处开发更有效和普遍适用的激活策略。

关键词：条件性激活抗体 pH 三磷酸腺苷肿瘤相关蛋白酶

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