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中国科学院/云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室最新进展

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Zoological Research 2012年第1期33卷 91-91页

中国科学院/云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室（以下简称实验室）的前身是中国科学院昆明动物研究所所级重点实验室,成立于2005年12月20日。2011年,该实验室在学术委员会的指导下,全体人员抢抓机遇、开拓进取,积极发挥资源优势... 详细信息

中国科学院/云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室（以下简称实验室）的前身是中国科学院昆明动物研究所所级重点实验室,成立于2005年12月20日。2011年,该实验室在学术委员会的指导下,全体人员抢抓机遇、开拓进取,积极发挥资源优势和研究特色,在科学研究、平台建设、经费申请、队伍建设与人才培养等方面均取得了较大进展,实现了＂十二五＂开门红。

关键词：重点实验室中国科学院人类疾病动物模型云南省机理动物研究所学术委员会

cAMP差异调控CD39、CTLA-4、PD-1T细胞亚群产生

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中国免疫学杂志 2024年

作者：蔡雨俊郝振平郑永唐田仁荣大理大学药学院中国科学技术大学生命科学学院中国科学院昆明动物研究所中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室

目的分析CD39、CTLA-4及PD-1在T细胞上的表达及表达模型，探讨环磷酸腺苷(cAMP)对其表达影响，解析调控其表达的关键通路。方法通过腺苷酸环化酶(ACs)激活剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、蛋白激酶A(PKA)抑制剂以及PKA-CREB抑制剂等小分... 详细信息

目的分析CD39、CTLA-4及PD-1在T细胞上的表达及表达模型，探讨环磷酸腺苷(cAMP)对其表达影响，解析调控其表达的关键通路。方法通过腺苷酸环化酶(ACs)激活剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、蛋白激酶A(PKA)抑制剂以及PKA-CREB抑制剂等小分子化合物体外刺激猕猴外周血单个核细胞，流式细胞术检测CD39、CTLA-4、PD-1阳性(CD39+、CTLA-4+、PD-1+)T细胞的比率变化，分析其表达模式，对比小分子对表达/共表达的阳性细胞比率影响，明确表达模式及调控表达的分子与通路。结果正常猕猴的CD4+T和CD8+T细胞中CD39+、CTLA-4+和PD-1+细胞比率较低，且阳性细胞仅表达其中的一种分子为主；增加胞内cAMP浓度，不影响CD39+T细胞比率，显著增加CTLA-4+T细胞比率，降低PD-1+CD8+T细胞比率，涉及细胞群为CTLA-4和PD-1单表达的细胞群；抑制PKA活性可降低PDE广谱抑制剂3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)对CTLA-4表达的增效作用，但不影响PD-1的表达；交换蛋白激动剂不影响CTLA-4的表达，但下调PD-1+CD4+/CD8+T细胞比率；PDE4B选择性抑制剂对CTLA-4的上调作用与IBMX相似，而PDE3和PDE5A选择性抑制剂对PD-1表达的调控与IBMX相似。结论 CD39、CTLA-4和PD-1在T细胞上有不同表达模型，但受cAMP水平的不同调控，而且参与表达调控的cAMP下游信号通路不同。

关键词： CD39 CTLA-4 PD-1 cAMP T细胞

基因编辑技术在免疫缺陷动物模型研究中的应用进展

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中国比较医学杂志 2024年第5期34卷 134-143页

作者：马云辉王晓堂高继萍宋国华山西医科大学实验动物中心实验动物与人类疾病动物模型山西省重点实验室太原030001

免疫缺陷动物模型在临床前研究中发挥重要作用,是现代生物医学研究领域的重要实验工具,广泛应用于免疫学、遗传学、肿瘤学与微生物学等研究领域。基因编辑是针对生物体基因组进行靶向修饰的技术,从出现到应用,极大推动了生物医学研究领... 详细信息

免疫缺陷动物模型在临床前研究中发挥重要作用,是现代生物医学研究领域的重要实验工具,广泛应用于免疫学、遗传学、肿瘤学与微生物学等研究领域。基因编辑是针对生物体基因组进行靶向修饰的技术,从出现到应用,极大推动了生物医学研究领域的发展。基因编辑技术主要包括HEs、ZFNs、TALENs与CRISPR/Cas9系统。目前,研究者已利用该技术建立了多种类型的免疫缺陷动物模型,各有其优势和局限性。近年来,大量研究证实人源化免疫缺陷动物模型能够精准模拟癌细胞、药物以及免疫系统在人体内的作用,可以更好地模拟人类疾病,广泛用于研究人类免疫生物学及人类复杂疾病的潜在机制。本文对利用基因编辑技术构建免疫缺陷动物模型的研究应用进展进行综述,对基因编辑技术在免疫缺陷动物模型制备中存在的问题及优化策略深入探讨,并对其未来发展前景进行了展望,以期为研究者选用和建立免疫缺陷动物模型提供参考。

关键词：免疫缺陷动物模型基因编辑技术锌指核酸酶转录激活因子样效应核酸酶 CRISPR/Cas9

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Gli2调控Hedgehog通路活化对Tca8113细胞增殖、转移和上皮间充质转化的影响

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中国比较医学杂志 2024年第3期34卷 1-9页

作者：刘茂林王晓堂宋晓娜马云辉常潇琪宋国华山西医科大学资产管理部太原030001 山西医科大学实验动物中心实验动物与人类疾病动物模型山西省重点实验室太原030001

目的本研究通过在细胞水平检测Gli2对口腔癌细胞Tca8113增殖、生长、迁移和侵袭的影响,明确Gli2调控口腔癌细胞迁移和侵袭的分子机制。方法本研究利用siRNA抑制Tca8113细胞中Gli2的表达,通过CCK-8、平板克隆以及transwell小室实验分... 详细信息

目的本研究通过在细胞水平检测Gli2对口腔癌细胞Tca8113增殖、生长、迁移和侵袭的影响,明确Gli2调控口腔癌细胞迁移和侵袭的分子机制。方法本研究利用siRNA抑制Tca8113细胞中Gli2的表达,通过CCK-8、平板克隆以及transwell小室实验分别检测Gli2对Tca8113细胞增殖、生长、迁移与侵袭的影响。进一步利用qRT-PCR与Western blot实验探究Gli2调控Tca8113细胞恶性增殖和转移机制。结果口腔癌细胞Tca8113中Gli2的mRNA和蛋白表达升高。干扰Gli2表达可抑制Tca8113细胞增殖、生长、迁移及侵袭。进一步研究发现干扰Gli2表达可抑制Hedgehog(Hh)通路关键因子的mRNA与蛋白表达。此外,干扰Gli2表达可显著影响上皮间充质转化(epithelial mesenchymal transformation, EMT)通路关键因子的mRNA与蛋白表达。结论口腔癌病变过程中Gli2被异常激活,干扰Gli2表达显著抑制口腔癌细胞的增殖、生长、迁移和侵袭。Gli2通过调控Hh通路与EMT通路,进而影响口腔癌细胞的迁移和侵袭。本研究为阐明口腔癌的发病机制提供新思路,并为口腔癌的临床治疗提供新视角。

关键词： Tca8113细胞口腔癌 Gli2 细胞迁移细胞侵袭 Hedgehog通路上皮间充质转化

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中国地鼠口腔颊囊鳞癌组织的非靶代谢组学分析

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实用口腔医学杂志 2024年

作者：张锐虎王渊续国强高继萍宋国华陈朝阳轩瑞晶山西省实验动物与人类疾病动物模型重点实验室山西医科大学实验动物中心山西医科大学基础医学院微生物与免疫学教研室

目的:探讨口腔鳞状细胞癌(OSCC)发病的代谢基础及相关分子机制。方法:将20只中国地鼠分为模型组和对照组(n=20)采用化学诱导法建立颊囊黏膜鳞癌模型;色谱-质谱联用鉴定2组鼠颊囊的代谢物,以正交偏最小二乘判别分析模型的变量权重值>1和P... 详细信息

目的:探讨口腔鳞状细胞癌(OSCC)发病的代谢基础及相关分子机制。方法:将20只中国地鼠分为模型组和对照组(n=20)采用化学诱导法建立颊囊黏膜鳞癌模型;色谱-质谱联用鉴定2组鼠颊囊的代谢物,以正交偏最小二乘判别分析模型的变量权重值>1和P模型组地鼠颊囊有弥漫性白斑分布、乳头状突起明显,病理学诊断为高分化鳞癌;脂类和类脂质分子是癌变组织和正常组织的主要差异代谢物;不饱和脂肪酸生物合成重编程、胆固醇积累、色氨酸分解代谢增强、天冬氨酸上调、嘧啶和嘌呤合成增加等是OSCC发生发展中的重要代谢特征。结论:靶向这些代谢途径的分子干预,有望抑制OSCC发病和进展。

关键词：中国地鼠口腔颊囊鳞癌组织非靶代谢组

过表达miR-181a-5p的口腔癌皮下移植瘤小鼠模型的小肠代谢组学研究

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中国比较医学杂志 2024年第1期34卷 8-17页

作者：吴学海杨一言王晓堂陈文璐宋晓娜王恬宋国华山西医科大学口腔医学院口腔疾病防治与新材料山西省重点实验室太原030001 山西医科大学基础医学院太原030001 山西医科大学实验动物中心实验动物与人类疾病动物模型山西省重点实验室太原030001

目的通过检测口腔癌皮下移植瘤小鼠小肠中代谢物和代谢通路的变化,分析过表达miR-181a-5p对皮下移植瘤小鼠小肠中代谢物和代谢物组的影响。方法实验分为3组,空白对照(Control)组、阴性对照(negative control,NC)组以及实验(over express... 详细信息

目的通过检测口腔癌皮下移植瘤小鼠小肠中代谢物和代谢通路的变化,分析过表达miR-181a-5p对皮下移植瘤小鼠小肠中代谢物和代谢物组的影响。方法实验分为3组,空白对照(Control)组、阴性对照(negative control,NC)组以及实验(over expression of miR-181a-5p,OE)组。将不同组别处理后的细胞混悬液,通过皮下注射到M-NSG重度免疫缺陷雌性小鼠右侧腹股沟中上部,构建成口腔癌皮下移植瘤小鼠模型。按时记录小鼠体重变化,对小鼠小肠组织进行HE染色,观察各组病理变化。采用超高效液相色谱-串联飞行时间质谱联用仪和串联Orbitrap质谱联用仪检测NC组、OE组和Control组小鼠小肠中的代谢物,使用XCMS预分析原始数据,质量评价样本数据,鉴定Control组与NC组、NC组与OE组的差异代谢物,进行KEGG富集分析获取差异代谢通路。结果Control组和NC组小肠组织中共鉴定出170种差异代谢物。代谢物富集的显著性信号通路包括胆碱代谢、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、γ-氨基丁酸(GABA)神经突触代谢、甘油磷脂代谢、环磷酸腺苷(cAMP)信号通路代谢、癌症中心碳代谢以及烟酸和烟碱胺代谢通路。NC组和OE组相比,小鼠小肠中检测到VIP(variable importance in the projection)>2的差异代谢物有16种,显著性差异代谢物包括甘油磷酰胆碱、棕榈酸、3-羟基丁酰肉碱、β-羟丁酸等。代谢物富集到的显著性差异通路为胆碱代谢通路。结论口腔癌皮下移植瘤可引起小鼠小肠的代谢物发生变化,主要改变了小肠中与能量代谢相关的代谢物。过表达miR-181a-5p影响口腔癌皮下移植瘤小鼠小肠代谢物,代谢物富集通路为胆碱代谢通路。

关键词：口腔癌皮下移植瘤小肠代谢组学 miR-181a-5p

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脊椎动物体节形成的分节时钟调控机制

生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 731-742页

作者：孙青王宇阿尖措郝岩李岩中国科学院大学生命科学学院北京100049 中国科学院生物物理研究所表观遗传调控与干预重点实验室北京100101 北京大学第一医院北京100035 青海红十字医院西宁810099

脊椎动物胚胎发育早期中胚层细胞的分节时钟控制着体节的周期性形成。体节是沿身体轴的重复结构,最终发育形成椎骨和肋骨。如果分节时钟受到干扰,体节形成就会出现缺陷,从而导致身体发育异常,最终产生脊柱先天性疾病。参与体节发育的主... 详细信息

脊椎动物胚胎发育早期中胚层细胞的分节时钟控制着体节的周期性形成。体节是沿身体轴的重复结构,最终发育形成椎骨和肋骨。如果分节时钟受到干扰,体节形成就会出现缺陷,从而导致身体发育异常,最终产生脊柱先天性疾病。参与体节发育的主要模型是时钟和波前模型。中胚层分化由组合梯度系统调节,该系统涉及成纤维细胞生长因子(FGF)、Wnt/β-catenin和视黄酸(RA)信号通路。FGF信号和Wnt/β-catenin信号控制后中胚层处于未分化状态,RA信号则诱导前中胚层细胞分化导致体节成熟。因此相反的信号梯度在特定位点达到平衡。当分子振荡器从尾芽起始表达并以行波模式向前传播至信号平衡临界点时,将启动分节时钟程序,触发Mesp2等分化基因表达,表现为未成熟的前体节中胚层发育形成一对体节。随着细胞二维培养体系和时事报告系统的成熟,研究人员成功在体外将干细胞诱导分化至中胚层并实现了分节时钟的二维可视化振荡。研究表明,细胞通信中的耦合延迟可以保持相邻细胞之间同步振荡,因此导致体节边界和双侧对称形成。此后研究人员在体外重建了诱导多能干细胞的三维培养系统,再现了具有前-后(AP)轴特征的体节样结构的形成。这为解码分节时钟网络调控机理、探索体节双侧对称形成以及不同物种发育速率的代谢调控机制提供了一个宝贵的研究体系。同时为探索病理性体节缺陷发展中的失调机制创造了一个平台。

关键词：分节时钟体节形成信号梯度周期振荡同步振荡

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H7N4低致病性禽流感病毒感染致病及动态适应哺乳动物——小鼠的研究

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病毒学报 2024年

作者：商若雨田甜刘云孙举张瑞丰张爽杨婧段学锋毕玉海中国科学院大学中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室中国科学院流感研究与预警中心山东第一医科大学山东省医学科学院研究生部

2018年，中国江苏省首次报告人感染H7N4禽流感病毒事件，提示H7N4禽流感病毒具有跨种传播和人畜共患的风险。为评估流行的H7N4禽流感病毒感染和适应哺乳动物的能力，预警未来禽流感病毒感染致病哺乳动物甚至人类的风险，本研究利用BALB/... 详细信息

2018年，中国江苏省首次报告人感染H7N4禽流感病毒事件，提示H7N4禽流感病毒具有跨种传播和人畜共患的风险。为评估流行的H7N4禽流感病毒感染和适应哺乳动物的能力，预警未来禽流感病毒感染致病哺乳动物甚至人类的风险，本研究利用BALB/c小鼠建立H7N4禽流感病毒哺乳动物感染模型，研究H7N4禽流感病毒对哺乳动物的感染致病特性。结果显示，随着病毒感染小鼠和连续传代次数的增加，病毒对小鼠的致病力逐渐增强。野生型病毒感染小鼠后（MA1），病毒可在肺脏中复制，但小鼠体重轻微且短暂性下降；自病毒在小鼠体内传至第2代（MA2）起，感染小鼠开始全部死亡且小鼠死亡时间逐渐缩短。MA2代感染小鼠7 d内全部死亡，MA5代感染小鼠4 d内全部死亡。对每代次病毒进行全基因组测序比对分析发现，随着感染代次的增加，病毒多个基因呈现出动态适应性突变，其中PB2-E627K、PA-T97I和HA-G218E突变很可能导致病毒对小鼠的致病力增强。本研究提示：流行的H7N4禽流感病毒具有潜在感染、适应、致病哺乳动物的能力，对人类健康存在较高的公共卫生风险，其感染致病哺乳动物的机制值得深入研究。

关键词：禽流感病毒 H7N4 小鼠适应毒株哺乳动物适应性突变

H7N4低致病性禽流感病毒小鼠感染模型建立及感染致病特征研究

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病毒学报 2024年第3期40卷 546-554页

作者：商若雨田甜刘云孙举张瑞丰张爽杨婧段学锋毕玉海山东第一医科大学山东省医学科学院研究生部济南250117 中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室中国科学院流感研究与预警中心北京100101 中国科学院大学北京100049

2018年,我国江苏省首次报告人感染H7N4禽流感病毒事件,提示H7N4禽流感病毒具有跨种传播和人畜共患的风险。为评估流行的H7N4禽流感病毒感染和适应哺乳动物的能力,预警未来禽流感病毒感染致病哺乳动物甚至人类的风险,提供疫苗及药物研发... 详细信息

2018年,我国江苏省首次报告人感染H7N4禽流感病毒事件,提示H7N4禽流感病毒具有跨种传播和人畜共患的风险。为评估流行的H7N4禽流感病毒感染和适应哺乳动物的能力,预警未来禽流感病毒感染致病哺乳动物甚至人类的风险,提供疫苗及药物研发和评价的工具,本研究利用BALB/c小鼠建立了H7N4禽流感病毒感染模型并初步研究了病毒的感染致病特性。结果显示,随着病毒感染小鼠和连续传代次数的增加,病毒对小鼠的致病力逐渐增强。野生型病毒感染小鼠后(MA1),病毒可在肺脏中复制,但小鼠体重轻微且短暂性下降;自病毒在小鼠体内传至第2代(MA2)起,感染小鼠开始全部死亡且小鼠死亡时间逐渐缩短。MA2代感染小鼠7 d内全部死亡,MA5代感染小鼠4 d内全部死亡。对每代次病毒进行全基因组测序比对分析发现,随着感染代次的增加,病毒多个基因呈现出动态适应性突变,其中PB2-E627K和PA-T97I等突变很可能导致病毒对小鼠的致病力增强。研究结果提示:流行的H7N4禽流感病毒具有感染致病哺乳动物的能力和潜在风险,建立的小鼠感染模型为病毒的致病机制研究及疫苗和药物研发奠定了基础。

关键词：禽流感病毒 H7N4 小鼠感染模型突变