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酪蛋白水解酶ClpP的结构研究与功能干预

中国科学：化学 2024年第5期54卷 703-715页

作者：王蓬宇张涛杨财广国科大杭州高等研究院药物科学与技术学院杭州310024 中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室上海201203 中科环渤海(烟台)药物高等研究院烟台264117

酪蛋白水解酶ClpP是一种高度保守的丝氨酸蛋白水解酶,通常与AAA+超家族ATP酶的伴侣蛋白形成复合物调控细胞内蛋白质稳态.化学干预ClpP蛋白水解酶的生物学功能,尤其是小分子激动剂的开发已被证明是治疗多种疾病的有效策略.近年来,本课题... 详细信息

酪蛋白水解酶ClpP是一种高度保守的丝氨酸蛋白水解酶,通常与AAA+超家族ATP酶的伴侣蛋白形成复合物调控细胞内蛋白质稳态.化学干预ClpP蛋白水解酶的生物学功能,尤其是小分子激动剂的开发已被证明是治疗多种疾病的有效策略.近年来,本课题组围绕ClpP蛋白酶在结构生物学和化学生物学等研究领域取得了一些重要进展.一方面,通过结构生物学方法解析了金黄色葡萄球菌ClpP(SaClpP)不同状态下的三种构象的晶体结构;并发现SaClpP的功能激活型突变体,增加了对ClpP激动机制的理解.另一方面,针对病原菌和人线粒体ClpP开展小分子激动剂的化学干预研究,开发多类型骨架的ClpP小分子激动剂,实现对不同物种ClpP蛋白酶功能选择性激动,推动以ClpP为靶标的抗菌和抗肿瘤研究.

关键词：酪蛋白水解酶ClpP 分子识别化学干预抗菌抗肿瘤

cGAS-STING信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展

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中国药科大学学报 2024年第1期55卷 15-25页

作者：娄方宁郑明月陈凯先张素林中国药科大学药学院南京211198 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室药物发现与设计中心上海201203

环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路感知细胞质中的异常双链DNA后,诱导Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)和促炎细胞因子表达,从而激活宿主的免疫应答,增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。但是,cGAS-STING信号... 详细信息

环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路感知细胞质中的异常双链DNA后,诱导Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)和促炎细胞因子表达,从而激活宿主的免疫应答,增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。但是,cGAS-STING信号通路的持续激活会驱动自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病。本文阐述了cGAS-STING信号通路参与调控多种免疫相关性疾病发生发展的机制,重点回顾了STING激动剂、cGAS抑制剂以及STING抑制剂的研发进展,为cGAS-STING调节剂的研发提供更多理论参考。

关键词： cGAS-STING信号通路 STING激动剂 cGAS抑制剂 STING抑制剂免疫治疗

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与核酸兼容的化学反应开发进展

合成生物学 2024年

作者：刘子健穆柏杨段志强王璇陆晓杰原创新药研究全国重点实验室中国科学院上海药物研究所中国科学院大学山东第二医科大学

DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library,DEL）技术作为一种新兴的小分子药物筛选手段已经成为新药研发中不可或缺的重要技术平台。与核酸兼容（on-DNA）的化学反应对于构建具有丰富化学空间和结构多样性的DEL具有重要意义。近年来，on-... 详细信息

DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library,DEL）技术作为一种新兴的小分子药物筛选手段已经成为新药研发中不可或缺的重要技术平台。与核酸兼容（on-DNA）的化学反应对于构建具有丰富化学空间和结构多样性的DEL具有重要意义。近年来，on-DNA化学反应的数量不断增加，极大地拓宽了可用于DEL构建的化学反应范畴。同时，一系列创新性的反应方法，诸如光催化、固相合成以及生物合成等，亦在on-DNA化学反应领域不断涌现，进一步推动了该领域的发展。本文系统综述了近年来金属催化的on-DNA化学反应，包括：C （sp2）-C（sp2）键生成反应、C （sp3）-C （sp3）键生成反应、C （sp2）-C （sp3）键生成反应以及C （sp2）-X键生成反应；采用目标导向合成策略和多样性导向合成策略合成具有单环、稠环、螺环等on-DNA优势骨架；光催化和酶催化on-DNA化学反应等的研究进展。然而，目前开发的on-DNA化学反应仍然存在诸如与核酸的兼容性、底物适用性等的问题，开发更高效、更稳定且能在温和条件下进行的on-DNA化学反应，发展新型的on-DNA化学反应类型，以及结合高通量筛选和计算机辅助的on-DNA反应开发仍然具有重要意义。

关键词： DNA编码化合物库 on-DNA化学反应合成策略生物合成

新型PARP1/2抑制剂YHP-836与替莫唑胺联用的抗脑胶质瘤研究

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药学学报 2024年第6期59卷 1656-1663页

作者：邓佳玲杜婷婷周洁徐柏玲陈晓光季鸣中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

本文研究和评价一种新型多聚(ADP-核糖)聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]-1和PARP2抑制剂YHP-836与替莫唑胺(temozolomide,TMZ)联用的抗脑胶质瘤(glioblastoma,GBM)作用。体外采用MTT、蛋白免疫印迹法、流式细胞术,测定化合物单用和与TMZ联用对多株脑胶质瘤细胞的细胞杀伤活性和DNA损伤修复标志物磷酸化组蛋白H2AX(histone H2AX phosphorylation,γH2AX)水平以及细胞周期的影响。通过脑胶质瘤异体移植模型和原位移植瘤模型,评价YHP-836与TMZ联用的体内药效。动物实验按照中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所实验动物伦理委员会操作规范严格执行(00009138)。结果显示,YHP-836与TMZ联用增加了对人脑胶质瘤细胞的细胞杀伤活性和γH2AX的表达水平,使细胞周期阻滞在S期。体内动物模型结果表明,单独使用YHP-836对U251/TMZ肿瘤的治疗作用较差,而在与TMZ联用时,发现其能显著增加TMZ的抗肿瘤作用,且未显著增加化疗药物毒性。综上所述,新型PARP1/2抑制剂YHP-836可以增敏化疗药物TMZ的作用,并为下一步研究其作用机制奠定了基础。提示PARP1/2抑制剂YHP-836可能成为TMZ耐药患者联合TMZ治疗的候选药物之一。

关键词：替莫唑胺 PARP抑制剂脑胶质瘤多聚(ADP-核糖)聚合酶药物联用

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有毒中药吴茱萸及减毒配伍研究探讨

中草药 2024年第6期55卷 1812-1838页

作者：何宁马珍珍王秋月王婷袁佳烨杨军令李川中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室上海201203 天津中医药大学天津301617 中科中山药物创新研究院广东中山528400 现代中医药海河实验室天津301617

有毒中药是中医临床用药的重要组成部分。传统中医药在使用有毒中药的过程中逐渐加深对毒性的认识,并通过炮制减毒、配伍减毒、对证用药、剂量与疗程控制等方式保障其安全使用。吴茱萸是临床常用“小毒”中药,一方面,吴茱萸的药效作用明... 详细信息

有毒中药是中医临床用药的重要组成部分。传统中医药在使用有毒中药的过程中逐渐加深对毒性的认识,并通过炮制减毒、配伍减毒、对证用药、剂量与疗程控制等方式保障其安全使用。吴茱萸是临床常用“小毒”中药,一方面,吴茱萸的药效作用明确,既是治疗肝寒气滞诸痛的主药,又是治疗脾胃阳虚、五更泄泻的常用药,现代药理研究表明吴茱萸具有抗炎、抗肿瘤和心脏保护等作用;另一方面,吴茱萸具有潜在的毒性,古代多部经典医书中对其有“小毒”的描述,现代研究也证实其具有肝毒性。为保障吴茱萸的临床安全使用,需要对吴茱萸的毒性相关研究和减毒措施进行全面了解。以吴茱萸的现代药物科学研究为中心,对吴茱萸所含的化学成分、药理作用、不良反应和毒理研究、药代特征进行系统阐述,结合已有配伍研究对吴茱萸的后续减毒配伍研究进行探讨,以期达到毒性作用明确、毒性物质明确、减毒配伍物质和机制明确的目标,明确临床安全用药的技术条件,使其能够安全有效地应用于临床治疗,由此扩大中医的用药范围和选择。

关键词：有毒中药吴茱萸吴茱萸碱吴茱萸次碱减毒配伍

基于二氟卡宾转化的芳基和烯基碘化物的三氟甲硫基化

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化学学报 2024年第2期82卷 115-118页

作者：郑剑林锦鸿肖吉昌中国科学院上海有机化学研究所先进氟氮材料重点实验室、中国科学院大学上海200032 浙江大学化学系上海200444 上海大学化学系创新药物研究中心杭州310027

二氟卡宾在有机氟化物的合成中发挥了重要作用.之前的发现,二氟卡宾能与硫单质反应产生硫代氟光气,这对二氟卡宾化学的新发现以及硫代氟光气的应用研究都具有重要价值.利用这一路径已经实现了端基炔烃和烷基卤化物的三氟甲硫基化.在此,... 详细信息

二氟卡宾在有机氟化物的合成中发挥了重要作用.之前的发现,二氟卡宾能与硫单质反应产生硫代氟光气,这对二氟卡宾化学的新发现以及硫代氟光气的应用研究都具有重要价值.利用这一路径已经实现了端基炔烃和烷基卤化物的三氟甲硫基化.在此,继续深入研究这一路径在合成上的应用,并实现了芳基和烯基碘化物的三氟甲硫基化.三氟甲硫基化是有机氟化学的一个重要研究方向,常用方法一般需要使用含CF_(3)S基团的昂贵试剂.在该方法中,CF_(3)S基团是由二氟卡宾、硫单质和氟离子现场产生的,所用试剂都廉价易得.

关键词：二氟卡宾硫代氟光气三氟甲硫基化芳基碘化物烯基碘化物

2-芳基取代苯并硫代吡喃酮类化合物的设计、合成及其抗结核活性研究

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药学学报 2024年第4期59卷 987-996页

作者：唐霞霞李文艺李鹏王彬陆宇黄海洪李刚中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所中国医学科学院抗耐药结核创新药物研究重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 北京市结核病胸部肿瘤研究所耐药结核病研究北京市重点实验室北京101149

本研究基于前期获得的具有显著抗结核活性的苯并硫代吡喃酮骨架,设计合成了一系列2位芳基取代的苯并硫代吡喃酮类化合物,并对其进行抗结核活性及初步成药性评价。结果表明,大多数化合物对结核分枝杆菌H37Rv具有良好的抑制活性,其中化合... 详细信息

本研究基于前期获得的具有显著抗结核活性的苯并硫代吡喃酮骨架,设计合成了一系列2位芳基取代的苯并硫代吡喃酮类化合物,并对其进行抗结核活性及初步成药性评价。结果表明,大多数化合物对结核分枝杆菌H37Rv具有良好的抑制活性,其中化合物8g、8h、8q和9f的抗结核活性较强(MIC=0.2~0.4μg·mL^(-1))。另外,活性化合物无明显细胞毒性和心脏毒性风险,化合物8h和8q具有良好的肝微粒体代谢稳定性,对肝药酶CYP 3A4/5和CYP 2C9无明显抑制作用,适用于结核病治疗的联合用药方案。

关键词： 2-芳基取代苯并硫代吡喃酮设计合成抗结核活性初步成药性评价

基于网络药理学及分子对接技术探究冬虫夏草干预慢性阻塞性肺疾病作用机制

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现代药物与临床 2024年第6期39卷 1398-1408页

作者：刘盈盈高雅琪豆改杰魏立新周文斌中国科学院西北高原生物研究所、中国科学院藏药研究重点实验室青海西宁810001 中国科学院西北高原生物研究所、青海省藏药药理学与安全性评价研究重点实验室青海西宁8810001 中国科学院大学北京100049 青海大学藏医学院青海西宁810016 藏药新药开发国家重点实验室青海西宁810016

目的运用网络药理学和分子对接技术探讨冬虫夏草干预慢性阻塞性肺疾病的物质基础及作用机制。方法通过TCMSP等数据库筛选冬虫夏草活性成分并预测其作用靶点。采用GeneCards、OMIM数据库筛选慢性阻塞性肺疾病靶点,合并后去重,与活性成... 详细信息

目的运用网络药理学和分子对接技术探讨冬虫夏草干预慢性阻塞性肺疾病的物质基础及作用机制。方法通过TCMSP等数据库筛选冬虫夏草活性成分并预测其作用靶点。采用GeneCards、OMIM数据库筛选慢性阻塞性肺疾病靶点,合并后去重,与活性成分靶点取交集。运用String数据库构建交集靶点的蛋白质相互作用(PPI)网络图,利用Cytoscape 3.8.2软件进行拓扑分析和可视化处理。采用Metascape数据库对核心靶点进行基因本体(GO)功能富集分析和与京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。运用SwissDock、Pymol软件进行分子对接验证。结果筛选得到冬虫夏草14个主要活性成分,包括花生四烯酸、啤酒甾醇、β-谷甾醇、麦角醇、黄豆黄素、棕榈酸胆固醇酯、胆固醇、乙酸亚油酯、豆甾醇、过氧麦角甾醇、菜油甾醇、腺苷、D-甘露醇和麦角甾醇。冬虫夏草活性成分与慢性阻塞性肺疾病相关的交集靶点有91个,核心靶点为肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤蛋白p53(TP53)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(CASP3)、表皮生长因子受体(EGFR)、基质金属蛋白酶9(MMP9)、非受体蛋白酪氨酸激酶(SRC)等。GO和KEGG分析结果显示,冬虫夏草干预慢性阻塞性肺疾病的作用机制主要涉及癌症通路、癌症相关蛋白聚糖、脂质和动脉粥样硬化通路、Ca2+信号通路、VEGF信号通路、TRP通道的炎症介质调节通路等。分子对接结果显示,冬虫夏草活性成分啤酒甾醇与核心靶点MMP9具有较高亲和力。结论本研究发现冬虫夏草可能通过其有效成分花生四烯酸、啤酒甾醇、β-谷甾醇、棕榈酸胆固醇酯、乙酸亚油酯、腺苷、麦角甾醇等作用于TNF、TP53、CASP3、EGFR、MMP9、SRC等慢性阻塞性肺疾病相关靶点,通过调控癌症通路、癌症相关蛋白聚糖等发挥干预慢性阻塞性肺疾病的作用。

关键词：冬虫夏草慢性阻塞性肺疾病网络药理学分子对接花生四烯酸啤酒甾醇 β-谷甾醇麦角醇

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肿瘤治疗性疫苗临床试验现状分析

协和医学杂志 2024年

作者：刘书鹏余孟洋吴晓霏王洪允中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心疑难重症及罕见病国家重点实验室国家药监局药物临床研究与评价重点实验室创新药物临床PK/PD北京市重点实验室

目的基于clinicaltrial平台，分析2002年至2023年肿瘤治疗性疫苗临床试验的现状及特征，探讨肿瘤治疗性疫苗目前临床转化研究中面临的问题与挑战。方法收集clinicaltrial临床试验数据库中肿瘤治疗性疫苗的临床试验信息，从总体变化趋势... 详细信息

目的基于clinicaltrial平台，分析2002年至2023年肿瘤治疗性疫苗临床试验的现状及特征，探讨肿瘤治疗性疫苗目前临床转化研究中面临的问题与挑战。方法收集clinicaltrial临床试验数据库中肿瘤治疗性疫苗的临床试验信息，从总体变化趋势、试验设计以及适应证分布等多个角度来分析肿瘤治疗性疫苗目前的临床试验现状。结果2002年至2023年肿瘤治疗性疫苗临床试验数目总体呈态势平稳，平均每年登记注册的临床试验的项目在70项上下。纳入1563的项试验中，Ⅰ 期占比62.4%（976/1563），Ⅱ 期占比30.3%（474/1563），Ⅲ 期占比4.4%（68/1563）。肿瘤治疗性疫苗的类型以细胞载体疫苗和多肽/蛋白疫苗为主。试验设计主要以单臂研究设计和平行对照研究设计为主。肿瘤治疗性疫苗临床试验在全球多个地区开展，分布广泛。适应证以黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌和白血病为主。结论目前肿瘤治疗性疫苗的临床转化难度较大。但随着组学、高通量基因测序、生物算法等高通量技术的发展，相关挑战将不断被打破，肿瘤治疗性疫苗将有更好的临床转化格局。

关键词：肿瘤免疫治疗疫苗临床试验