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基于冷冻电镜无倾转成像数据的新型蛋白质原位结构解析方法

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生物化学与生物物理进展 2024年第10期 2418-2429页

作者：赵明洁曹端方章新政中国科学院生物物理研究所

与体外纯化的蛋白质复合物相比，细胞内处于工作状态的蛋白质复合物往往更为完整，并且其三维结构处于完全生理的构象，这对于理解蛋白质复合物在生命活动中发挥重要功能的结构基础尤为关键，也可以为药物设计等提供更精确的靶点信息。... 详细信息

与体外纯化的蛋白质复合物相比，细胞内处于工作状态的蛋白质复合物往往更为完整，并且其三维结构处于完全生理的构象，这对于理解蛋白质复合物在生命活动中发挥重要功能的结构基础尤为关键，也可以为药物设计等提供更精确的靶点信息。直接在细胞内解析蛋白质复合物的三维结构也被称为蛋白质的细胞原位结构解析，而冷冻电镜电子断层重构技术是原位结构解析的关键技术，但是电子断层重构技术的序列倾转数据采集通量低、数据处理较为繁琐，并且达到准原子分辨率对样品有特殊要求，这些问题成为了限制原位结构解析分辨率和实际应用的瓶颈。近年来，一种基于单张无倾转数据的蛋白质原位结构解析方法发展迅速，可以高通量的对细胞中的蛋白质复合物进行高分辨率结构解析，本综述将分析这类方法的原理，讨论这个方法较传统的断层重构方法的优缺点，并对蛋白质的细胞原位结构解析进行展望。希望可以通过这篇综述，帮助结构生物学科研人员更好的选择合适的工具。

关键词：冷冻电镜蛋白质原位结构解析 isSPA滤波无倾转数据高通量

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纳米酶:结合天然酶和人工催化的力量

中国科学院院刊 2024年第5期39卷 809-820页

作者：杜鹏高利增焦健范克龙阎锡蕴中国科学院科技战略咨询研究院北京100190 中国科学院生物物理研究所中国科学院纳米酶工程实验室北京100101 中原纳米酶实验室郑州451163 郑州大学基础医学院纳米酶医学研究中心郑州450001

纳米酶代表了一类新型人工酶和生物催化剂,打破了无机与有机生命的界限。它既有纳米材料的理化特性,也有独特的类酶催化活性。同时,这些理化特性有可能会调控催化活性,使得纳米酶跟天然酶、传统的模拟酶和化学催化剂区别开来。纳米酶有... 详细信息

纳米酶代表了一类新型人工酶和生物催化剂,打破了无机与有机生命的界限。它既有纳米材料的理化特性,也有独特的类酶催化活性。同时,这些理化特性有可能会调控催化活性,使得纳米酶跟天然酶、传统的模拟酶和化学催化剂区别开来。纳米酶有比较好的稳定性、耐高温、低温、耐酸碱、活性可调且多功能,目前受到了广泛关注,在生物医药、环境治理、绿色农业、新能源等领域展现出巨大的应用前景,并初步形成了相应的学科框架。为了更好地推动纳米酶的发展,拓展对纳米酶的认识,文章回顾了纳米酶发现,分析凝练了纳米酶的学科特点及其结构,综述了纳米酶的应用,并展望了未来的发展趋势。

关键词：纳米酶新材料天然酶催化人工酶交叉学科

古—中元古代哥伦比亚超大陆裂解的动力学过程及效应

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沉积与特提斯地质 2024年第1期44卷 205-215页

作者：卢桂梅中国科学院广州地球化学研究所广州510640

超大陆的聚合与裂解是板块构造运动的自我表达形式,其聚合过程伴随有全球性俯冲、碰撞造山活动,而裂解过程则发育大规模基性岩浆事件。哥伦比亚超大陆是地球地质历史时期第一个真正意义上的全球性超大陆,其主体于2.1~1.8Ga完成聚合,并于... 详细信息

超大陆的聚合与裂解是板块构造运动的自我表达形式,其聚合过程伴随有全球性俯冲、碰撞造山活动,而裂解过程则发育大规模基性岩浆事件。哥伦比亚超大陆是地球地质历史时期第一个真正意义上的全球性超大陆,其主体于2.1~1.8Ga完成聚合,并于1.3 Ga最终裂解。相较于其他年轻的超大陆,哥伦比亚超大陆的古地理重建模型还存在较大的不确定性,这限制了对其裂解动力学过程及效应的认识。本文以全球古—中元古代基性岩浆事件对比为主线,综合已有研究成果及全球岩浆岩地球化学数据,提出古—中元古代多期地幔柱活动主导了哥伦比亚超大陆的不彻底裂解,影响了当时大陆地壳的化学成分和地形高度。高度分异的大陆地壳与低地形导致由陆壳物质风化剥蚀进入海洋的营养物质的通量大大降低,进而限制了海洋生物的初级生产力,最终阻碍了哥伦比亚超大陆至罗迪尼亚超大陆过渡时期的生命演化进程。

关键词：哥伦比亚超大陆不彻底裂解地幔柱古—中元古代

细胞转录组学和代谢组学整合策略表征突变影响谷氨酰胺合成酶酶活的关键代谢通路

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色谱 2024年

作者：凌婷石京冯婷泽裴劭君李思怿朴海龙中国科学院大连化学物理研究所中国科学院分离分析重点实验室中国科学院大学中国医科大学生命科学学院生物化学和分子生物学教研室中国医科大学附属肿瘤医院胸外科肿瘤研究所辽宁省肿瘤医院暨研究所

谷氨酰胺合成酶（GS）是细胞中唯一可以从头合成谷氨酰胺的酶，在癌症代谢中扮演着重要角色。GS酶活缺陷突变往往导致严重的代谢疾病甚至是死亡。理解GS酶活降低对生理功能的影响可能为靶向治疗提供新的方向，同时对其内在机制的探索可... 详细信息

谷氨酰胺合成酶（GS）是细胞中唯一可以从头合成谷氨酰胺的酶，在癌症代谢中扮演着重要角色。GS酶活缺陷突变往往导致严重的代谢疾病甚至是死亡。理解GS酶活降低对生理功能的影响可能为靶向治疗提供新的方向，同时对其内在机制的探索可以为治疗干预开辟新的途径。已报道的GS酶活缺陷突变包括R324C（第324位精氨酸突变为半胱氨酸）和R341C（第341位精氨酸突变为半胱氨酸）等，本研究新发现了GS的另一个酶活缺陷突变位点K241（第241位赖氨酸）。为了探究GS酶活缺陷突变带来的影响，本研究利用双组学技术对GS的酶活缺陷突变R324C和K241R（第241位赖氨酸突变为精氨酸）在肺癌细胞中的功能进行研究，通过对转录组和代谢组数据的整合揭示了GS酶活缺陷突变对一些重要生物过程的显著影响。GS的缺陷突变阻碍了细胞周期和多种氨基酸代谢途径。除了谷氨酰胺合成受到抑制，精氨酸-脯氨酸代谢、甘氨酸-丝氨酸-酪氨酸代谢以及天冬氨酸-谷氨酸-丙氨酸代谢在GS突变的细胞中表现出更强的活力，同时，氨酰-tRNA的生物合成途径也显著被激活。进一步的研究发现，GS酶活缺陷带来氨基酸代谢的改变源自谷氨酸的重新定向和相关代谢酶的表达变化，同时，氨酰-tRNA生物合成的激活源自谷氨酰胺在GS酶活缺陷细胞中带来的能量应激激活了特定蛋白的表达，如转录因子4(ATF4)。此外，细胞表型实验表明，GS酶活缺陷细胞的迁移能力低于野生型细胞。以上结果揭示了GS酶活缺陷突变体细胞中的代谢重编程现象，突出了癌细胞代谢的复杂性和适应性。

关键词：谷氨酰胺合成酶突变转录组学代谢组学肺癌谷氨酰胺

酶介导的邻近细胞标记方法探究细胞间相互作用

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第4期40卷 424-432页

作者：沙昱彤李景超易文浙江大学生命科学学院生物化学研究所肿瘤与干细胞生物学实验室杭州310058

细胞-细胞相互作用(cell-cell interactions,CCIs)可以通过细胞表面蛋白质、聚糖、脂质等介导的细胞间突触形成而发生,以维持机体稳态和调控生理功能。这些CCIs是复杂的,涉及许多不同的细胞表面和细胞内分子的参与。随着基础研究和转化... 详细信息

细胞-细胞相互作用(cell-cell interactions,CCIs)可以通过细胞表面蛋白质、聚糖、脂质等介导的细胞间突触形成而发生,以维持机体稳态和调控生理功能。这些CCIs是复杂的,涉及许多不同的细胞表面和细胞内分子的参与。随着基础研究和转化医学的不断发展,如何准确识别细胞间相互作用并对其进行表征和定量,引起了广泛关注。近年来,研究CCIs的技术手段不断推陈出新,而邻近标记是一种十分有前景的研究细胞间相互作用的化学生物学方法。目前,主要有两种类型的标记策略。一种是依赖基因工程操作,在“诱饵”细胞表面表达外源酶,通过其与相邻细胞上的受体底物的直接结合,以便发生细胞间邻近标记。另一种是使用酶或小分子催化剂(例如光催化剂),通过基因工程重组表达或借助化学(化学酶)方法将它们偶联在“诱饵”细胞表面,在适当的刺激或激活后,靶向递送感兴趣的标记分子,实现邻近标记。其中,酶介导的邻近细胞标记方法在检测和表征CCIs上具有重要的应用价值。该综述将标记过程中涉及有酶参与的方法定义为酶介导的邻近细胞标记方法,这种方法的一个明显优势是,由于酶和受体底物之间直接的物理接触或酶催化产生高反应活性标记分子而实现小的标记半径范围。该综述旨在归纳与总结近年来开发的酶介导的邻近细胞标记方法的原理、优缺点及现有应用。

关键词：细胞-细胞相互作用酶介导的邻近细胞标记方法邻近标记方法

基于高通量测序的DNA损伤及修复检测技术研究进展

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遗传 2024年

作者：梁羽吴薇中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/生物化学与细胞生物学研究所多细胞体系结构与功能重点实验室

近十几年来，随着高通量测序技术的不断发展，越来越多针对不同类型DNA损伤的测序检测方法被开发并应用于相关研究。这些技术的发展不仅帮助解析不同损伤类型对应修复途径的动态调控过程，揭示关键作用因子及功能，发现新脆性热点，更... 详细信息

近十几年来，随着高通量测序技术的不断发展，越来越多针对不同类型DNA损伤的测序检测方法被开发并应用于相关研究。这些技术的发展不仅帮助解析不同损伤类型对应修复途径的动态调控过程，揭示关键作用因子及功能，发现新脆性热点，更极大促进了人们对于诸如减数分裂同源重组、抗体生成、胞嘧啶去甲基化等重要生命过程的理解，并有望在疾病起始机制的剖析和肿瘤药物开发中有更广大的应用前景。然而，如何理解和选择合适的实验技术成为了一个亟待解决的问题。本文综述了几类常见DNA损伤类型的主要测序检测方法，介绍了其基本原理和应用场景，期望能够为这些技术的选择、应用和进一步开发优化提供参考。

关键词： DNA损伤高通量测序基因组不稳定

基于结构信息的MHET降解酶挖掘及温和温度下的酶级联塑料降解

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生物工程学报 2024年第3期40卷 773-785页

作者：刘欣悦耿文超孙瑨原陈泽华崔颖璐吴边中国科学技术大学生命科学与医学部安徽合肥230027 中国科学院微生物研究所、微生物资源前期开发国家重点实验室、中国科学院微生物生理与代谢工程重点实验室北京100101 南开大学化学学院天津300071 中国科学院天津工业生物技术研究所、中国科学院系统微生物工程重点实验室天津300308

聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate,PET)的不规范使用和处置造成了严重的生态污染。酶法降解是一种环境友好的解决PET污染的方法。对苯二甲酸单(2-羟乙基)酯[mono(2-hydroxyethyl)terephthalate,MHET]是PET降解过程中的... 详细信息

聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate,PET)的不规范使用和处置造成了严重的生态污染。酶法降解是一种环境友好的解决PET污染的方法。对苯二甲酸单(2-羟乙基)酯[mono(2-hydroxyethyl)terephthalate,MHET]是PET降解过程中的具有竞争性抑制效果的中间产物,可由MHET降解酶催化水解。本研究采用生物信息学方法,结合序列和结构信息,发现了一种MHET水解酶,BurkMHETase。酶学性质研究表明该酶的最适pH和最适温度分别为7.5和40℃,在pH 7.5−10.0、30−45℃条件下相对稳定;以MHET为底物测定动力学参数kcat为(24.2±0.5)s^(-1),Km为(1.8±0.2)μmol/L,具有与目前最高效的IsMHETase相似的kcat值和更高的底物亲和力。BurkMHETase与PET降解酶IsPETase联用能够改善PET薄膜的降解效果。结构分析和突变实验表明,BurkMHETase可能已经进化出特定的结构特征来催化MHET的水解。对于MHET降解酶,在495位为芳香族氨基酸以及活性部位或远端氨基酸间的协同相互作用对于MHET水解活性似乎是必需的。因此,BurkMHETase有潜力应用于PET双酶降解系统,而所使用的生物信息学方法可以用来高效挖掘新的MHET降解酶。

关键词：聚对苯二甲酸乙二醇酯塑料生物降解酶挖掘丝氨酸水解酶

构造火山作用对辽西早白垩世九佛堂组沉积环境的影响——以燕山科学钻探YSDP-1钻孔为例

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地球化学 2024年

作者：蔡士玺韦刚健胡建芳曾提徐义刚中国科学院广州地球化学研究所有机地球化学国家重点实验室中国科学院广州地球化学研究所同位素地球化学国家重点实验室中国科学院大学

了解构造火山作用如何影响地表沉积环境是揭示深地过程对表层地球系统及生命演化调控作用的关键。辽西九佛堂组发育有巨厚的富有机质泥页岩，且保存有大量精美的热河生物群化石，其沉积环境受到华北克拉通破坏导致的大量构造火山作用... 详细信息

了解构造火山作用如何影响地表沉积环境是揭示深地过程对表层地球系统及生命演化调控作用的关键。辽西九佛堂组发育有巨厚的富有机质泥页岩，且保存有大量精美的热河生物群化石，其沉积环境受到华北克拉通破坏导致的大量构造火山作用的影响，是探索这一科学问题的良好研究对象。本文通过对燕山科学钻探YSDP-1钻孔中九佛堂组沉积岩主微量元素、矿物组成、有机质含量等地球化学数据的综合分析，判别其细粒沉积岩与火山碎屑岩的物源，厘清不同火山物质对沉积环境的耦合影响。结果发现，九佛堂组沉积岩段包含火山碎屑岩、凝灰岩及其经风化搬运沉积的细粒沉积岩，它们均为与中酸性火山岩有关的长英质物源，指示其来源于同一构造背景下的火山–沉积作用，主要受古太平洋板块俯冲作用控制。每次构造伸展活动启动会导致盆地加深，并伴随火山灰和火山碎屑流等物质的输入。火山灰输入为湖泊带来大量营养物质，藻类勃发导致初级生产力增大，大量有机质沉降消耗底层水的氧气从而导致缺氧环境，进而使大量有机质被保存并形成富有机质油页岩，并且促进了热河生物群化石的保存; 而在半深湖区域火山碎屑流携带大量溶解氧进入，导致湖泊底层水体氧化进而稀释甚至中断有机质的沉积。这些不同火山物质输入的差异作用形成了九佛堂组复杂的火山–沉积地层。

关键词：构造火山活动九佛堂组物源示踪沉积环境华北克拉通破坏

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原位冷冻电镜技术和可视蛋白质组学前沿

生物化学与生物物理进展 2024年

作者：李宽莹王闻雪朱赟薛亮孙飞中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室中国科学院广州生物医药与健康研究院

近年来，随着原位冷冻电镜技术和人工智能技术的不断发展，结构生物学的研究模式发生了重大转变。结构解析不再局限于分离提纯的单一生物大分子，而是在细胞甚至组织内原位直接解析生物大分子的高分辨率结构，并对亚细胞区域整体分子景... 详细信息

近年来，随着原位冷冻电镜技术和人工智能技术的不断发展，结构生物学的研究模式发生了重大转变。结构解析不再局限于分离提纯的单一生物大分子，而是在细胞甚至组织内原位直接解析生物大分子的高分辨率结构，并对亚细胞区域整体分子景观进行结构探索，从而更深刻地理解细胞与组织内生命活动的分子机制。通过展示细胞内不同蛋白质复合物的精细原位结构，可以进一步生成蛋白质组的可视化定量空间分子结构功能图谱，即可视蛋白质组学。以原位冷冻电镜技术为代表的新技术能够在空间水平阐明细胞内蛋白质组的三维相互作用网络，促进从整体上系统性地理解细胞内生物大分子结构功能与互作机制。为推动中国原位冷冻电镜技术和可视蛋白质组学的发展，本文总结了其研究模式和最新前沿进展，结合具体实例展示了新概念与新技术的先进性，并对发展前景进行了展望。

关键词：结构生物学细胞生物学系统生物学冷冻电镜冷冻电子断层成像可视蛋白质组学子断层结构分析冷冻光电关联人工智能