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靶向髓源性抑制细胞的叶酸循环增强肿瘤免疫治疗效果研究

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第8期44卷 1011-1022页

作者：何蕊颜克鹏王静上海交通大学基础医学院免疫学与微生物学系上海市免疫学研究所上海200025

目的·探究叶酸循环代谢对髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)免疫抑制作用的调控机制。方法·在C57BL/6小鼠骨髓细胞的培养体系中加入细胞因子粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),体外诱导MDSCs。利用流式细胞仪检测诱导MDSCs的程序性死亡受体配体1 (programmed deathligand 1,PD-L1)表达水平和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生水平。采用磁珠分选出小鼠脾脏CD8^(+)T细胞并用Celltrace violet或CFSE标记,再与MDSCs共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。通过实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)检测MDSCs中叶酸循环相关代谢酶的表达水平。采用叶酸循环代谢酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2,MTHFD2)抑制剂DS18561882(DS18)和叶酸拮抗剂培美曲塞(Pemetrexed)处理MDSCs,并用流式分析检测MDSCs产生ROS和线粒体ROS的水平。将DS18或培美曲塞处理后的MDSCs与磁珠分选出来并用Celltrace violet或CFSE标记的CD8^(+)T细胞共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。利用RNA测序(RNA-seq)检测DS18和培美曲塞处理后MDSCs在转录组水平的变化。建立小鼠结肠癌(mouse colon cancer cells,MC38)和Lewis肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)皮下瘤模型。造模后第10天开始,采用Isotype抗体、抗CD8单抗(1 mg/kg,清除CD8^(+)T细胞)、培美曲塞以及抗CD8单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;利用Isotype抗体、抗Gr1单抗(1.25 mg/kg,清除MDSCs)、培美曲塞以及抗Gr1单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;分别给予MC38和LLC荷瘤小鼠培美曲塞(50 mg/kg)、抗PD-1单克隆抗体(250μg/kg)以及培美曲塞联用抗PD-1单克隆抗体治疗;第14天收集小鼠肿瘤组织,记录肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线。结果·流式结果显示诱导后的骨髓细胞PD-L1的表达升高,ROS的产生也增加,且明显抑制CD8^(+)T细胞的增殖。qPCR结果显示MDSCs中叶酸循环相关代谢酶MTHFD2等表达升高。给予DS18和培美曲塞处理MDSCs会影响MDSCs的累积,抑制MDSCs的ROS产生,并解除对CD8 T细胞的免疫抑制。RNA-seq结果表明2种叶酸循环抑制剂处理后,与MDSCs分化相关基因S100钙结合蛋白a8 (S100 calcium binding protein a8,S100a8)等下调,与MDSCs抑制功能相关基因如与ROS产生有关的基因细胞色素b-245β链(cytochrome b-245beta chain,Cybb)等也有所下调。与对照组相比,培美曲塞处理组的小鼠肿瘤生长明显受到抑制。与培美曲塞处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展加剧;与抗CD8单抗处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展受到限制。清除MDSCs能显著抑制肿瘤生长,然而在清除MDSCs的荷瘤小鼠中,培美曲塞的抗肿瘤作用显著低于培美曲塞单独处理的小鼠。与抗PD-1抗体单独治疗相比,培美曲塞联用抗PD-1抗体治疗组的肿瘤生长限制更为显著。结论·培美曲塞依赖CD8^(+)T细胞发挥抗肿瘤作用,并通过重编程MDSCs为抗肿瘤表型,进一步阻碍肿瘤生长。通过调控MDSCs叶酸循环阻断其免疫抑制能力,可增强免疫检查点阻断剂治疗肿瘤效果。

关键词：髓源性抑制细胞叶酸循环亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 培美曲塞肿瘤免疫治疗

试论我国生物科技伦理治理现代化的问题和策略

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科学通报 2024年第13期69卷 1681-1685页

作者：王小理中国科学院上海免疫与感染研究所生物安全政策研究中心上海200031

科技伦理及其治理是当前和未来一段时期极为重要的话题[1].一方面是因为科技在当代社会的广泛渗透、作用和多重影响,特别是以生物科技、AI等为代表的新兴科技通过将原本主体的人转变为科技研发应用的对象——客体,快速影响、塑造着人与... 详细信息

科技伦理及其治理是当前和未来一段时期极为重要的话题[1].一方面是因为科技在当代社会的广泛渗透、作用和多重影响,特别是以生物科技、AI等为代表的新兴科技通过将原本主体的人转变为科技研发应用的对象——客体,快速影响、塑造着人与自身、人与他人、人与家庭和社会的关系;另一方面是因为伦理关注的是将人的价值和意义摆在首位,是对广泛的人与人、人与社会的规范化关系的持续、永恒性追求.作为社会发展进步的两种根本性力量,科技和伦理之间的相互凝视、相互碰撞、相互缠绕、相互规定和相互启发,决定着科技进步的大方向,也决定着伦理学发展的大方向,甚至影响和决定着国家的命运、人类进步的方向.

关键词：生物科技新兴科技科技进步伦理治理科技伦理问题和策略研发应用规范化

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免疫细胞的RNA表观遗传修饰

中国免疫学杂志 2024年第9期40卷 1793-1802页

作者：宋霄涵李华兵周静上海交通大学医学院上海市免疫学研究所上海交通大学医学院附属瑞金医院-上海市免疫学研究所免疫与疾病研究中心上海交通大学医学院-耶鲁免疫代谢研究院上海200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院老年医学中心上海200025 重庆国际免疫研究院重庆400038

近年来,随着生物技术的飞速发展,RNA修饰已成为表观遗传学研究的新焦点,并在多种生理和病理进程中发挥关键作用,尤其是在免疫系统中的调控功能正逐渐受到关注。免疫系统作为一个高度复杂的精密调控网络,涉及多种免疫细胞的协同作用,以... 详细信息

近年来,随着生物技术的飞速发展,RNA修饰已成为表观遗传学研究的新焦点,并在多种生理和病理进程中发挥关键作用,尤其是在免疫系统中的调控功能正逐渐受到关注。免疫系统作为一个高度复杂的精密调控网络,涉及多种免疫细胞的协同作用,以共同维护机体的免疫稳态。RNA表观遗传修饰通过影响RNA的不同代谢过程,从而在免疫细胞的发育及功能调控中发挥重要作用。本综述旨在全面概述m^(6)A、m^(1)A、m^(5)C、m^(7)G、ac^(4)C和A-to-I这6种RNA修饰在免疫细胞中的功能及相应调控机制,并深入探讨其在自身免疫性疾病和肿瘤等复杂疾病中的潜在作用,以期为免疫相关疾病的预防和治疗提供新的思路和策略。

关键词： RNA修饰免疫细胞转录后调控免疫调控

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结直肠癌中自然杀伤细胞表型及功能初探

上海交通大学学报（医学版） 2024年第6期44卷 713-722页

作者：冯昫皎刘健悦戚炀炀孙晶沈蕾上海交通大学基础医学院免疫学与微生物学系上海市免疫学研究所上海200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科上海市微创外科临床医学中心上海200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院免疫与疾病研究中心上海200025

目的·初步探究结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者肿瘤组织中免疫微环境的组成,分析自然杀伤细胞(natural killer cell,NK细胞)在CRC中的比例、表型及功能特征。方法·收集CRC患者肿瘤组织及配对的癌旁组织和匹配的CRC患者外周血样本... 详细信息

目的·初步探究结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者肿瘤组织中免疫微环境的组成,分析自然杀伤细胞(natural killer cell,NK细胞)在CRC中的比例、表型及功能特征。方法·收集CRC患者肿瘤组织及配对的癌旁组织和匹配的CRC患者外周血样本,消化组织制备成单细胞悬液,使用流式细胞术检测各类免疫细胞比例,通过t-SNE(t-distributed stochastic neighbor embedding)降维与统计学分析,描述CRC肿瘤免疫微环境的特征。运用流式细胞术检测肿瘤组织和癌旁组织中NK细胞表面活化分子的表达情况,包括CD16、CD27、CD69、晚期活化标志人类白细胞抗原-DR(human leukocyte antigen-DR,HLA-DR)、细胞耗竭标志T细胞免疫球蛋白与黏蛋白结构域3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3,TIM-3)。运用流式细胞术探究CD38分子在NK细胞上的表达水平,描述CD38highNK细胞的表型特征。利用细胞刺激试剂盒激活NK细胞,通过流式细胞术胞内染色检测NK细胞的功能,包括细胞因子γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)的表达水平。结果·收集25例CRC患者肿瘤组织及配对的癌旁组织和15例匹配的CRC患者外周血样本。CRC肿瘤组织中包含T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞及髓系细胞等免疫细胞。与癌旁组织相比,肿瘤组织中T淋巴细胞(P=0.000)和髓系细胞(P=0.026)的比例显著升高,NK细胞(P=0.007)的比例显著降低,B淋巴细胞比例差异无统计学意义。与癌旁组织相比,肿瘤组织中NK细胞表面CD27(P=0.000)、CD69(P=0.001)表达水平显著降低,同时CD16(P=0.008)、HLA-DR(P=0.000)和TIM-3(P=0.024)的表达水平显著升高,呈现晚期活化和耗竭表型。NK细胞按CD38的表达水平可分为CD38highNK和CD38lowNK 2个亚群。与癌旁组织相比,肿瘤组织CD38highNK(P=0.003)比例显著降低,CD38lowNK比例差异无统计学意义。相比CD38lowNK,CD38highNK的CD27高表达,CD16、NKp46、CD57、CD94、HLA-DR和CD158a低表达(均P=0.000),处于早期分化和未活化的状态。肿瘤浸润的NK细胞与癌旁组织相比,分泌细胞因子IFN-γ(P=0.032)、TNF-α(P=0.042)和GM-CSF(P=0.019)的水平显著降低,表明NK细胞杀伤功能受损。结论·CRC患者肿瘤组织中NK细胞浸润减少,早期分化状态的CD38highNK细胞亚群下降,分泌细胞因子的能力下降并呈现耗竭表型。这些结果提示NK细胞在CRC中功能受损,介导的抗肿瘤免疫应答下降。

关键词：自然杀伤细胞结直肠癌 CD38

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宿主细胞骨架与内膜网络重构调控病毒复制

中国科学:生命科学 2024年第3期54卷 383-395页

作者：张悦高雪笛酒亚明中国科学院上海免疫与感染研究所

病毒性疾病的日益频繁暴发严重危害全球人类健康和经济发展.病毒感染的一个共同特征是重塑宿主细胞的膜结构和细胞骨架结构,形成用于病毒基因组复制的特化亚细胞结构,称为病毒工厂.不同的病毒可能会挟持不同的宿主细胞器进行膜修饰形成... 详细信息

病毒性疾病的日益频繁暴发严重危害全球人类健康和经济发展.病毒感染的一个共同特征是重塑宿主细胞的膜结构和细胞骨架结构,形成用于病毒基因组复制的特化亚细胞结构,称为病毒工厂.不同的病毒可能会挟持不同的宿主细胞器进行膜修饰形成形态各异的复制工厂,包括病毒质体、小球体、双膜囊泡、管状体和细胞核病毒工厂.三种细胞骨架微丝、微管、中间丝形态在病毒复制过程中也会发生剧烈重塑,形成笼状结构包裹病毒工厂,包括肌动蛋白环、微管笼和中间丝笼.本文系统描述了病毒复制阶段病毒工厂的形成过程及细胞骨架组分和膜组分的形态学变化,重点阐述了三种细胞骨架及其相关蛋白在病毒工厂建立过程中的物质运输、物理支撑、和生化调控功能,简要介绍了相关研究技术手段,并讨论了病毒感染背景下病毒组分-细胞内膜-细胞骨架三者相互作用的重要性和未来研究方向.

关键词：病毒复制病毒工厂细胞骨架微丝微管中间丝内膜重构

高龄复发性流产患者体液免疫异常的单中心研究

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四川大学学报（医学版） 2024年第3期55卷 605-611页

作者：李国华邓胥晶鲍时华上海市第一妇婴保健院生殖免疫科上海200092

目的探讨高龄复发性流产(recurrent spontaneous abortion, RSA)患者体液免疫状态。方法采用回顾性研究方法,纳入2022年1月–2023年10月在本中心就诊的RSA患者,检测其多种自身抗体,采用多因素logistic回归方法,在控制体质量指数(body ... 详细信息

目的探讨高龄复发性流产(recurrent spontaneous abortion, RSA)患者体液免疫状态。方法采用回顾性研究方法,纳入2022年1月–2023年10月在本中心就诊的RSA患者,检测其多种自身抗体,采用多因素logistic回归方法,在控制体质量指数(body mass index, BMI)、既往活产史、自然流产次数三个混杂因素的基础上,比较不同年龄分组(低龄组20~34岁,高龄组35~45岁)与多种自身抗体之间的关联,进而探讨高龄RSA女性与低龄RSA女性体液免疫状态差异。结果共纳入4 008例RSA女性,其中高龄组1 158例,低龄组2 851例。高龄组和低龄组抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎、未分化结缔组织病的患病率分别为15.6%和14.1%、0.0%和0.1%、0.9%和0.9%、0.3%和0.0%、23.7%和22.6%,两组比较差异无统计学意义。高龄组和低龄组抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies, aPLs)阳性率分别为19.1%和19.5%,抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)阳性率分别为6.6%和6.6%,抗可提取核抗原(extractable nuclear antigen, ENA)抗体阳性率分别为9.2%和10.5%,抗双链DNA(anti-double stranded DNA, dsDNA)抗体阳性率分别为2.0%和2.0%,抗单链DNA(anti-single-stranded DNA, ssDNA)抗体阳性率分别为2.2%和1.2%,抗α-胞衬蛋白抗体(antibodies against alpha-fodrin, AAA)阳性率分别为5.1%和4.9%,甲状腺自身免疫(thyroid autoimmunity, TAI)分别为17.8%和16.8%,两组比较差异均无统计学意义,高龄组中狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LA)阳性率为1.6%,低龄组为2.7%,差异有统计学意义(校正的优势比=0.36,95%置信区间:0.17~0.78)。4 008例RSA患者中aPLs谱中三种抗体累计阳性778例,其中抗β2糖蛋白Ⅰ抗体(anti-β2 glycoproteinⅠantibodies, β2GPⅠAb)-IgG/IgM阳性者520例,aCL-IgG/IgM阳性者58例,LA阳性者73例,β2GPⅠAb-IgG/IgM与aCL-IgG/IgM同时阳性者105例,β2GPⅠAb-IgG/IgM与LA同时阳性者17例,aCL-IgG/IgM与LA同时阳性者2例,三种抗体均阳性者3例。结论本研究未发现高龄RSA患者与低龄RSA患者体液免疫状态存在差异。

关键词：高龄复发性流产体液免疫

利用PCR产物混池重测序检测梨褐皮关联SLAF标签多态性

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园艺学报 2024年第4期51卷 707-714页

作者：蒋爽王晓庆施春晖李水根骆军上海市农业科学院林木果树研究所上海市园艺重点实验室上海201403

在已知梨褐皮关联的SLAF标签(Marker286117)序列上存在4个SNP位点,共有4个基因型(a~d)的基础上,使用PCR加混池重测序技术鉴定该SLAF标签在64个梨品种中的多态性。共获得7.1 Gb原始数据,通过编译的SNP-rseq和Calculate程序对数据进行处理... 详细信息

在已知梨褐皮关联的SLAF标签(Marker286117)序列上存在4个SNP位点,共有4个基因型(a~d)的基础上,使用PCR加混池重测序技术鉴定该SLAF标签在64个梨品种中的多态性。共获得7.1 Gb原始数据,通过编译的SNP-rseq和Calculate程序对数据进行处理,64个梨样品获得的平均read数量为117642条,满足分析需求。在该SLAF标签上新发现2个基因型(e和f)。6个基因型中c为原始类型,在栽培种砂梨和白梨中鉴定到b、d和e基因型;a和f基因型则出现在拥有西方梨血统的样品中。对基因型和表型统计后发现,c基因型存在时,梨果皮为褐色,不含c基因型时为绿色。该规律不仅适用于东方梨,在西方梨的一些样品中也适用。混池重测序技术降低了测序成本,相关技术手段能够应用于简化重测序后续的验证和标记辅助育种。

关键词：梨 SLAF标签 SNP 多态性重测序

基于太阳能电推进的小行星动力推离方案设想及处置策略

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中国科学：技术科学 2024年第8期54卷 1485-1495页

作者：彭玉明薛璐瑶耿志卿陆希上海卫星工程研究所上海201109 上海市深空探测技术重点实验室上海201109

近地小行星对地球构成了潜在的撞击威胁,如何有效可控地实施防御方案成为近年来的热点问题.采用电推进的动力推离在轨处置方法能够以持续作用的方式改变小行星的轨道,使小行星的可控偏转成为可能.面向未来小行星防御偏转需求,本文提出... 详细信息

近地小行星对地球构成了潜在的撞击威胁,如何有效可控地实施防御方案成为近年来的热点问题.采用电推进的动力推离在轨处置方法能够以持续作用的方式改变小行星的轨道,使小行星的可控偏转成为可能.面向未来小行星防御偏转需求,本文提出了一种以太阳能电推进为基础的分布式小行星动力推离处置方案设想.通过能源与推进系统的分布式部署,实现能源供应与偏转变轨的综合效能优化.在此方案基础上,针对不同自转特性的小行星,提出了三种附着部署与偏转处置策略,对比分析了电推开机阈值角度、推力矢量调节等参数对偏转效果的影响.研究发现,基于太阳能电推进的动力推离处置策略能够使百米级尺寸的近地小行星产生偏转,该研究可为近地小行星防御提供方案参考.

关键词：小行星防御动力推离太阳能电推进轨道偏转

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美洲鲥Ⅳ、Ⅴ期卵巢营养成分、卵黄蛋白原、组织蛋白酶D及其mRNA表达的比较分析

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上海海洋大学学报 2024年第3期33卷 623-634页

作者：袁新程施永海徐嘉波于爱清邓平平张之文蒋飞上海市水产研究所上海市水产技术推广站上海200433

为探明美洲鲥(Alosa sapidissima)雌鱼发育后期卵巢内营养物质的变化规律,提高卵子受精率,采用生化分析、酶联免疫吸附及荧光定量PCR等方法,对性腺发育期Ⅳ期和Ⅴ期的卵巢内氨基酸、脂肪酸、卵黄蛋白原(VTG)和组织蛋白酶D(CTSD)含量及其... 详细信息

为探明美洲鲥(Alosa sapidissima)雌鱼发育后期卵巢内营养物质的变化规律,提高卵子受精率,采用生化分析、酶联免疫吸附及荧光定量PCR等方法,对性腺发育期Ⅳ期和Ⅴ期的卵巢内氨基酸、脂肪酸、卵黄蛋白原(VTG)和组织蛋白酶D(CTSD)含量及其mRNA表达量进行对比分析。结果显示,Ⅳ期卵巢中水分含量(75.73%)显著低于Ⅴ期(90.64%),而粗蛋白含量(16.07%)、粗脂肪含量(2.86%)和粗灰分含量(1.28%)均显著高于Ⅴ期(5.83%、1.25%、0.81%)。在Ⅳ、Ⅴ期卵巢内各检测出18种氨基酸,其中谷氨酸含量最高(8.64%和8.13%);8种必需氨基酸中,Ⅳ期苏氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸和色氨酸含量均显著高于Ⅴ期,且二者第一限制氨基酸均为色氨酸;Ⅳ期氨基酸总量(TAA)、半必需氨基酸(HEAA)和非必需氨基酸总量(NEAA)均显著高于Ⅴ期。两期卵巢内共检测出19种脂肪酸,Ⅳ期C17∶0、C20∶1n9、C20∶4n6和C20∶5n3含量显著高于Ⅴ期;其中ΣMUFA、ΣPUFA、ΣUFA、Σn3PUFA和EPA+DHA含量均大于Ⅴ期,ΣUFA(70.54%)达到显著性差异。Ⅳ期卵巢中VTG含量高于Ⅴ期,但不显著;而Ⅳ期卵巢中CTSD含量明显比Ⅴ期低。Ⅴ期卵巢VTG基因表达量是Ⅳ期的13.88倍;而Ⅴ期肝脏内VTG基因表达明显低于Ⅳ期,是Ⅳ期的25%。从Ⅳ期至Ⅴ期,卵巢中CTSD mRNA表达出现下调,肝脏中CTSD mRNA表达出现上调,但均不明显。因此,当前养殖条件下,美洲鲥雌鱼亲本后期发育过程中,卵巢内营养物质积累不均衡,建议适当调整饲料配方,提高限制性氨基酸色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸及含量较低的赖氨酸、苏氨酸比例和调高多不饱和脂肪酸C20∶3n6、C20∶4n6(AA)、C22∶6n3(DHA)和C20∶5n3(EPA)比例,降低C18∶2n6c的比例,保证卵巢后期发育所需营养的均衡。

关键词：美洲鲥卵巢营养成分卵黄蛋白原组织蛋白酶D mRNA表达