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uhrf1在恶性肿瘤发生和发展中的作用及其靶向治疗的研究进展

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肿瘤 2022年第2期42卷 156-164页

作者：陈锦远张恩承袁智浩王翔上海交通大学医学院附属第一人民医院泌尿外科上海200080

泛素样含PHD和环指域1(ubiquitin-like with PHD and ring finger domains 1,uhrf1)在多种肿瘤细胞中高表达,被认为是普遍的肿瘤标志物,其与肿瘤的发生和发展密切相关。在肿瘤细胞中,uhrf1通过调控细胞周期和DNA修复,以及DNA甲基化修饰... 详细信息

泛素样含PHD和环指域1(ubiquitin-like with PHD and ring finger domains 1,uhrf1)在多种肿瘤细胞中高表达,被认为是普遍的肿瘤标志物,其与肿瘤的发生和发展密切相关。在肿瘤细胞中,uhrf1通过调控细胞周期和DNA修复,以及DNA甲基化修饰沉默抑癌基因等途径促进肿瘤细胞的增殖和转移。uhrf1共有5个结构域(SRA、TTD、PHD、RING和UBL),各个结构域都具有重要功能,因此靶向uhrf1的不同结构域开发新型临床治疗方案具备相当的潜力。目前,靶向SRA结构域的潜在抑制剂已报道有NSC232003和UM63,靶向TTD结构的潜在抑制剂已报道有BPC、NV01、2,4-二甲基砒啶和小檗碱,另有多种天然化合物也能够下调uhrf1的水平。因此,本文将就uhrf1的结构与功能、uhrf1参与肿瘤的发生和发展及其靶向治疗中的研究进展作一综述,以期推动靶向uhrf1的新型肿瘤治疗的研发。

关键词：肿瘤 uhrf1 恶性肿瘤靶向治疗

uhrf1在小鼠早期妊娠子宫中的表达与激素调节

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中国兽医学报 2022年第8期42卷 1691-1696页

作者：金鑫王静孙宇李世杰马兴红东北农业大学生命科学学院黑龙江省动物细胞与遗传工程重点实验室黑龙江哈尔滨150030

泛素样PHD和含环指结构域的蛋白1(uhrf1)广泛表达在成人和胎儿的胸腺、胎儿的肝脏及骨髓中,其在胚胎发育、调节细胞周期、调控细胞的生长以及维持基因组的稳定性中发挥着重要的作用。本研究利用组织切片、原位杂交、免疫组织化学、Weste... 详细信息

泛素样PHD和含环指结构域的蛋白1(uhrf1)广泛表达在成人和胎儿的胸腺、胎儿的肝脏及骨髓中,其在胚胎发育、调节细胞周期、调控细胞的生长以及维持基因组的稳定性中发挥着重要的作用。本研究利用组织切片、原位杂交、免疫组织化学、Western blot、Real-time PCR等试验技术分析uhrf1的mRNA和蛋白的表达情况,来探究其在着床及蜕膜化过程中的表达规律。结果表明,uhrf1参与胚胎着床过程,其表达受到类固醇激素的调控,与蜕膜化过程密切相关。

关键词：着床蜕膜化小鼠子宫 uhrf1

uhrf1通过WNT/MMP9信号通路抑制结直肠癌细胞的侵袭和迁移

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肿瘤防治研究 2023年第11期50卷 1075-1083页

作者：陈志华郑艳林素勇陈绍勤福建医科大学附属第一医院胃肠外科16区福州350005 福建医科大学附属第一医院滨海院区国家区域医疗中心胃肠外科福州350212 福建省肿瘤精准诊疗重点实验室福州350005

目的探索uhrf1基因与结直肠癌(CRC)患者临床病理特性的关系,慢病毒转染过表达和敲减uhrf1对CRC细胞增殖、侵袭及迁移的影响及可能的信号通路。方法免疫组织化学和RT-PCR法检测112例CRC癌组织与癌旁组织uhrf1的表达。构建慢病毒转染过表... 详细信息

目的探索uhrf1基因与结直肠癌(CRC)患者临床病理特性的关系,慢病毒转染过表达和敲减uhrf1对CRC细胞增殖、侵袭及迁移的影响及可能的信号通路。方法免疫组织化学和RT-PCR法检测112例CRC癌组织与癌旁组织uhrf1的表达。构建慢病毒转染过表达和敲减uhrf1载体,分别转染SW480和HCT116细胞株,RT-PCR和Western blot检测转染前后及IWP-2(WNT拮抗剂)和HLY78(WNT活化剂)干预前后的uhrf1、WNT信号通路关键分子和MMP9的表达。EDU检测细胞增殖能力;Transwell实验检测细胞迁移和侵袭能力。结果(1)TCGA数据库和临床数据中,癌组织中uhrf1 m RNA和蛋白表达均高于正常组织。uhrf1表达量与TNM分期、N和M分期密切相关。TCGA中uhrf1低表达患者有更长的5年OS和疾病相关存活时间(DSS),uhrf1预测1、3和5年OS的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.634、0.652和0.771;在临床数据中3年OS也有相同生存获益,uhrf1高表达是CRC不良预后因素。(2)过表达uhrf1后,SW480中WNT3a、GSK3β和MMP9分子表达明显升高,p-β-catenin表达下降(Puhrf1后,HCT116细胞中WNT3a、GSK3β、MMP9表达下降,而p-β-catenin表达升高(Puhrf1在CRC发生发展中可能具有重要作用,uhrf1高表达可能是CRC不良预后因素,uhrf1可能通过WNT/MMP9信号通路来影响CRC的增殖、迁移和侵袭。

关键词：结直肠癌 uhrf1 WNT/MMP9信号通路增殖侵袭

双氢青蒿素通过调控uhrf1、dnmt1、p16^(ink4a)影响前列腺癌种植瘤的生长

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基因组学与应用生物学 2022年第8期41卷 1808-1816页

作者：刘思豪夏僮周驷杰罗子国重庆医科大学生命科学研究院重庆市400016

为了探讨双氢青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)对前列腺癌PC-3细胞种植瘤的影响,利用前列腺癌PC-3细胞构建经典的种植瘤模型,成瘤后每两天用DHA干预一次,第13天取材,计算抑瘤率;光镜和电镜观察瘤组织形态学改变;TUNEL染色计数凋亡细胞并... 详细信息

为了探讨双氢青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)对前列腺癌PC-3细胞种植瘤的影响,利用前列腺癌PC-3细胞构建经典的种植瘤模型,成瘤后每两天用DHA干预一次,第13天取材,计算抑瘤率;光镜和电镜观察瘤组织形态学改变;TUNEL染色计数凋亡细胞并计算凋亡率;实时荧光定量PCR检测uhrf1、dnmt1、p16^(ink4a)mRNA表达水平;蛋白印迹检测uhrf1、DNMT1、P16ink4a蛋白表达水平;免疫组化检测uhrf1、DNMT1、P16ink4a蛋白定位及表达。结果显示:DHA能够抑制前列腺癌PC-3细胞在裸鼠体内的生长,诱导PC-3细胞发生凋亡和坏死的形态学改变;RT-qPCR、蛋白印迹及免疫组化结果表明DHA能够降低PC-3细胞中uhrf1及dnmt1的表达水平,升高p16^(ink4a)的表达水平。总之,DHA能够有效地抑制裸鼠前列腺癌种植瘤的生长。这可能与下调uhrf1及dnmt1的表达,恢复抑癌基因p16^(ink4a)的表达,诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡有关。

关键词：双氢青蒿素前列腺癌 uhrf1 p16^(ink4a) dnmt1

uhrf1对前列腺癌PC-3细胞生物学特性的影响及相关机制

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基因组学与应用生物学 2022年第4期41卷 903-911页

作者：夏僮刘思豪周驷杰罗子国重庆医科大学生命科学研究院重庆400016

为了探讨泛素样含植物同源结构域和环指结构域1蛋白(ubiquitin-like with PHD and ring finger domains 1,uhrf1)对前列腺癌PC-3细胞生物学功能的影响及相关机制,我们用含有uhrf1和shRNA-uhrf1的慢病毒颗粒分别感染PC-3细胞,构建uhrf1... 详细信息

为了探讨泛素样含植物同源结构域和环指结构域1蛋白(ubiquitin-like with PHD and ring finger domains 1,uhrf1)对前列腺癌PC-3细胞生物学功能的影响及相关机制,我们用含有uhrf1和shRNA-uhrf1的慢病毒颗粒分别感染PC-3细胞,构建uhrf1沉默或过表达的稳转细胞株模型。利用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)、蛋白免疫印迹(Western blot)和细胞免疫荧光实验验证感染后uhrf1表达水平和检测uhrf1对DNMT1、p16^(INK4A)的mRNA及蛋白表达水平的影响。CCK-8实验、划痕实验、Transwell实验和流式细胞术实验研究uhrf1对PC-3细胞增殖、侵袭迁移和周期凋亡的影响。结果显示,过表达uhrf1能够显著促进前列腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力,并抑制细胞凋亡,调控细胞处于G2/M期,并且上调DNMT1表达水平,下调p16^(INK4A)表达水平,而沉默uhrf1的表达则作用相反。总之,uhrf1可能通过抑制p16^(INK4A)的表达促进前列腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移,抑制细胞凋亡,uhrf1有可能成为前列腺癌潜在的治疗靶点。

关键词： uhrf1 前列腺癌增殖凋亡

uhrf1依赖自身的甲基化修饰调控HIF-1α的蛋白水平

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中国细胞生物学学报 2023年第7期45卷 1009-1019页

作者：王迪高超王孟冬肖成路唐军兽医公共卫生安全全国重点实验室中国农业大学动物医学院北京100193

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)在低氧应答中起着关键作用。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两种亚基组成的异二聚体转录因子。该研究探讨了缺氧条件下,泛素样含PHD和环指域1(ubiquitin-like with PHD and RING finger domains 1,uhrf1)对HIF-1α蛋白水平的影响。利用uhrf1靶向小干扰RNA抑制uhrf1的表达后,分别通过Western blot和q RT-PCR检测HIF-1α蛋白及m RNA的表达水平。在He La和Hep G2细胞中过表达uhrf1,通过Western blot检测HIF-1α的蛋白表达水平。同时过表达或抑制包含SET结构域的组蛋白甲基转移酶7/9(SET domain containing histone lysine methyltransferase 7/9,SET7/9)及uhrf1,用Western blot检测HIF-1α蛋白表达水平。利用免疫共沉淀的方法检测uhrf1及其不同截短蛋白与HIF-1α蛋白之间的相互作用。将uhrf1的第385位赖氨酸突变为精氨酸,利用免疫共沉淀检测该突变蛋白与HIF-1α蛋白之间的相互作用。研究发现,在低氧条件下,抑制uhrf1的表达能够上调HIF-1α的蛋白水平,且不影响HIF-1α的m RNA水平;单独过表达uhrf1并不影响HIF-1α的蛋白水平,但是当同时过表达uhrf1和SET7/9时,HIF-1α蛋白水平降低;并且同时抑制uhrf1和SET7/9的表达会挽救单独抑制uhrf1表达时HIF-1α蛋白水平增加的现象。进一步发现,uhrf1和HIF-1α蛋白相互作用,两者之间的相互作用关系依赖于uhrf1的第385位赖氨酸甲基修饰,且该甲基化修饰受到SET7/9的调控。uhrf1可依赖SET7/9介导的自身蛋白甲基化修饰与HIF-1α相互作用,并影响HIF-1α的蛋白水平。

关键词：低氧 HIF-1α uhrf1 SET7/9

重楼皂苷Ⅰ通过uhrf1促进骨髓瘤细胞凋亡的作用机制

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中国新药与临床杂志 2023年第7期42卷 462-466页

作者：王彦敏伏瑶全艳春王丽娟锦州医科大学临沂市人民医院培养基地山东临沂276000 临沂市人民医院中心实验室山东临沂276000 临沂市肿瘤生物学重点实验室山东临沂276000 临沂市人民医院血液科山东临沂276000

目的探索重楼皂苷Ⅰ对骨髓瘤细胞凋亡的作用及其机制。方法采用人骨髓瘤细胞株RPMI-8226、U266,分为对照组和0.25、0.5、1μmol·L^(-1)重楼皂苷Ⅰ组,MTT法检测细胞存活率,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western blot法检测凋亡相关蛋白表达... 详细信息

目的探索重楼皂苷Ⅰ对骨髓瘤细胞凋亡的作用及其机制。方法采用人骨髓瘤细胞株RPMI-8226、U266,分为对照组和0.25、0.5、1μmol·L^(-1)重楼皂苷Ⅰ组,MTT法检测细胞存活率,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western blot法检测凋亡相关蛋白表达,AutoDock 4.0软件将uhrf1和重楼皂苷Ⅰ进行分子对接。结果与对照组相比,重楼皂苷Ⅰ组骨髓瘤细胞存活率显著降低(Puhrf1蛋白表达降低(Puhrf1可与重楼皂苷Ⅰ结合,结合能为-6.95 kcal·mol-1。结论重楼皂苷Ⅰ可通过uhrf1促进骨髓瘤细胞凋亡发挥抗骨髓瘤作用。

关键词：重楼皂苷Ⅰ 多发性骨髓瘤细胞凋亡 uhrf1 分子对接模拟

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uhrf1对肠上皮发育的影响

遗传 2021年第1期43卷 84-93页

作者：王芯悦李亮段秋慧李大力陈金联安徽理工大学医学院淮南232000 华东师范大学生命科学院上海市调控生物学重点实验室上海200241 上海交通大学附属第六人民医院南院消化内科上海201499

作为一种常见的表观遗传修饰类型,DNA甲基化对哺乳动物发育起着重要作用。uhrf1作为重要的表观遗传调控因子,在DNA合成过程中可结合半甲基化的DNA同时招募DNA甲基转移酶1参与DNA甲基化的维持,保证遗传信息在细胞分裂前后的稳定传递。目... 详细信息

作为一种常见的表观遗传修饰类型,DNA甲基化对哺乳动物发育起着重要作用。uhrf1作为重要的表观遗传调控因子,在DNA合成过程中可结合半甲基化的DNA同时招募DNA甲基转移酶1参与DNA甲基化的维持,保证遗传信息在细胞分裂前后的稳定传递。目前关于uhrf1介导的DNA甲基化是否影响肠上皮发育过程尚不清楚。为探索uhrf1在肠上皮发育中的作用,本研究成功构建了肠上皮特异性敲除uhrf1的小鼠模型,利用HE染色对肠上皮组织形态学观察发现,与正常小鼠相比,敲除uhrf1的小鼠肠上皮发育异常,主要表现为绒毛变短,数量减少,隐窝萎缩;通过表型分析发现,在小鼠肠上皮中特异性敲除uhrf1后,细胞增殖明显受到抑制、凋亡细胞增加、细胞分化异常,同时肠干细胞相关基因表达降低。进一步对可能的分子机制进行初步探索发现uhrf1缺失后DNA甲基化水平大幅下降,诱发DNA损伤。本研究结果表明uhrf1介导的DNA甲基化对肠上皮的正常发育成熟具有重要作用,有望丰富uhrf1介导的DNA甲基化在体内的生物学功能,并为进一步明确uhrf1介导的表观遗传调控机制提供实验依据。

关键词： DNA甲基化 uhrf1 肠上皮发育

uhrf1调控雌激素受体表达对甲状腺乳头状癌细胞增殖、侵袭和迁移的影响

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四川大学学报（医学版） 2020年第3期51卷 325-330页

作者：许琳婉张潞渝苟茜邱伊波刘智敏重庆医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室分子医学与肿瘤研究中心重庆400016

目的观察泛素样含PDH和环指域1(uhrf1)对雌激素受体(ER)α和ERβ表达比率的影响,探讨uhrf1影响甲状腺乳头状癌BCPAP细胞增殖、侵袭和迁移的机制。方法应用Western blot、实时荧光定量(qRT)-PCR检测正常甲状腺细胞Nthy-ori3-1和甲状腺乳... 详细信息

目的观察泛素样含PDH和环指域1(uhrf1)对雌激素受体(ER)α和ERβ表达比率的影响,探讨uhrf1影响甲状腺乳头状癌BCPAP细胞增殖、侵袭和迁移的机制。方法应用Western blot、实时荧光定量(qRT)-PCR检测正常甲状腺细胞Nthy-ori3-1和甲状腺乳头状癌细胞BCPAP中uhrf1、ERα和ERβ的蛋白及mRNA表达。分别用Scrambled siRNA、uhrf1 siRNA处理BCPAP细胞,qRT-PCR检测各组细胞中ERα和ERβ的mRNA表达;MTT、Transwell分别检测各组细胞增殖、侵袭和迁移。结果与Nthy-ori3-1细胞相比,BCPAP细胞中uhrf1和ERα蛋白及mRNA表达水平上调(Puhrf1 siRNA的BCPAP细胞中ERαmRNA表达降低(Puhrf1 siRNA的BCPAP细胞增殖、侵袭和迁移降低(Puhrf1可上调ERα/ERβ的表达比率,促进甲状腺乳头状癌BCPAP细胞增殖、侵袭和迁移。

关键词： uhrf1 ERα ERβ 甲状腺乳头状癌