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小麦粉src及糯小麦粉配粉与挂面品质关系的研究

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小麦粉SRC及糯小麦粉配粉与挂面品质关系的研究

作者：伍娟江苏大学

学位级别：硕士

挂面是中国的传统主食之一,因其食用方便、耐于贮存而颇受消费者青睐。面条品质主要与原料小麦粉的蛋白质和淀粉特性有关,采用糯小麦粉配粉可调节普通小麦粉的面团性质和淀粉特性。目前有关糯小麦粉配粉制作面条的研究多集中在鲜湿面上... 详细信息

挂面是中国的传统主食之一,因其食用方便、耐于贮存而颇受消费者青睐。面条品质主要与原料小麦粉的蛋白质和淀粉特性有关,采用糯小麦粉配粉可调节普通小麦粉的面团性质和淀粉特性。目前有关糯小麦粉配粉制作面条的研究多集中在鲜湿面上,对挂面少有研究。溶剂保持力（src）法是一种可检测小麦粉综合品质的新方法,目前该方法主要应用于弱筋小麦粉及其面制品的品质评价,在中、强筋小麦粉及其面制品品质评价中的应用鲜见报道。因此,本文选用16个不同筋力类型的小麦粉品种作为试验材料,探讨了src法应用于中、强筋小麦粉及挂面品质评价中的可行性;并选用普通强筋小麦粉与糯小麦粉按不同比例进行配粉,探讨了糯小麦粉配比对配粉及其挂面品质的影响。主要研究结果如下:对16个不同筋力类型小麦粉品种的src、传统品质指标分别进行了差异性分析以及性状间的相关性、回归分析。试验结果表明,小麦粉src、基本理化指标、糊化特性、流变学特性的品种间差异均达极显著水平。水src（Wsrc）与蛋白质含量、SDS沉降值和粉质仪参数均呈显著或极显著正相关,其中与SDS沉降值、粉质指数关系最密切;乳酸src（LAsrc）与蛋白质品质、形成时间、稳定时间、粉质指数和抗延伸阻力均呈显著或极显著正相关,其中与SDS沉降值、稳定时间关系最密切;蔗糖src（Ssrc）与湿面筋含量、SDS沉降值、粉质吸水率、稳定时间及粉质指数呈显著或极显著正相关,其中与SDS沉降值、粉质吸水率关系最密切;碳酸钠src（SCsrc）与破损淀粉含量和直链淀粉含量均呈显著或极显著正相关,与峰值黏度、最终黏度、低谷黏度、回生值均呈显著负相关,其中与破损淀粉含量、峰值黏度关系最密切。Wsrc可以反映小麦粉的综合特性,LAsrc可以作为小麦粉面筋特性的评价指标,Ssrc可以反映小麦粉的蛋白质质量及粉质吸水率,SCsrc可以作为小麦粉淀粉特性的评价指标。src法可以评价不同筋力类型小麦粉的品质特性。对小麦粉src、传统品质指标与挂面品质指标之间的相关性进行了研究,分析了src法替代传统的小麦粉品质测定方法预测挂面品质的可行性。试验结果表明,小麦粉Wsrc、LAsrc及Ssrc均与挂面力学特性（弹性模量、断裂应力、单位化断裂位移）、TPA特性（硬度、内聚性、弹性、咀嚼性）、剪切和拉伸特性（最大剪切力、切割能量、最大拉伸力、拉伸距离）、感官品质（适口性、韧性、粘性、食味、总分评分）呈显著或极显著正相关;与蒸煮损失率呈极显著负相关。SCsrc与挂面弹性模量、TPA特性（内聚性、弹性、咀嚼性）、切割能量、拉伸距离、感官品质（表观状态、韧性、粘性、总分评分）呈显著或极显著负相关;与黏附性、面条吸水率和蒸煮损失率呈显著或极显著正相关。src法替代传统的小麦粉品质测定方法预测挂面品质具有可行性。选用高Wsrc、高LAsrc、高Ssrc、低SCsrc的小麦粉品种可以在一定程度上改善挂面品质。对优质挂面用小麦粉的src范围进行了初步筛选。试验结果表明,优质挂面用小麦粉的src范围为:Wsrc 78.01%4.82%;LAsrc 123.78%38.03%;Ssrc 115.06%20.13%;SCsrc 70.40%3.20%。以小麦粉src反映挂面感官总评分的回归方程回归效果较好,决定系数为0.874,src可以较好地反映挂面感官总评分情况。对糯小麦粉添加比例与配粉及挂面品质的关系进行了研究。试验结果表明,随着糯小麦粉配比的添加,配粉的LAsrc、形成时间、稳定时间、粉质指数、抗延伸阻力、糊化特性均降低;Wsrc和Ssrc均呈现先增后降趋势;SCsrc、面团吸水率、延伸性均增加;挂面的硬度、内聚性、咀嚼性、最大剪切力、切割能量、最大拉伸阻力、粘性评分均降低;弹性模量、抗弯能力、弹性、适口性、韧性及总分评分均呈现先增后降趋势;拉伸距离、表观状态、光滑性评分均增加。20%0%的糯小麦粉配比可以显著改善配粉面团特性和挂面品质;25%的添加比例使挂面感官总评分最高,综合品质最好;当添加比例大于30%时,配粉吸水率过高,面团易于流变,挂面综合品质下降。对糯小麦粉与强筋小麦粉复配粉的src与挂面品质的关系进行了研究。试验结果表明,配粉的Wsrc与挂面力学特性、感官品质（适口性、韧性、总分）呈显著或极显著正相关;Ssrc与力学特性呈极显著正相关;LAsrc和SCsrc均与TPA特性（除弹性）、剪切及拉伸特性、感官品质（色泽、表观状态、粘性、光滑性、食味评分）呈极显著相关,但相关性相反。src法可以应用于糯小麦粉与强筋小麦粉复配粉制作挂面的品质评价中。

关键词：小麦粉 src 糯小麦粉配粉挂面品质

酪氨酸蛋白激酶src和Fyn对脑缺血再灌注大鼠海马CA_1区神经细胞损伤的影响

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中风与神经疾病杂志 2008年第4期25卷 437-439页

作者：孙亚峰裴冬生张光毅徐州医学院生物化学与分子生物学研究中心江苏徐州221002

目的观察胞内可溶性酪氨酸蛋白激酶src、Fyn蛋白对脑缺血再灌注后海马CA1区神经细胞存活的影响。方法采用Pulsinelli-Brierley4动脉阻塞(4-VO)大鼠全脑缺血模型,缺血前连续3d脑室注射src、Fyn反义寡核苷酸(antisense oligodeoxy-nucleti... 详细信息

目的观察胞内可溶性酪氨酸蛋白激酶src、Fyn蛋白对脑缺血再灌注后海马CA1区神经细胞存活的影响。方法采用Pulsinelli-Brierley4动脉阻塞(4-VO)大鼠全脑缺血模型,缺血前连续3d脑室注射src、Fyn反义寡核苷酸(antisense oligodeoxy-nucletides,AS ODNs)抑制src、Fyn蛋白的表达后缺血,复灌5d,石蜡切片,焦油紫染色,图像分析测定单位面积内焦油紫染色细胞面积总和,与缺血组及错义寡核苷酸组(missense oligodeoxy-nucletides,MS ODNs)比较进行形态学分析。结果src、Fyn反义寡核苷酸对脑缺血再灌注后海马CA1神经细胞均有明显保护作用,以src AS ODNs保护作用更明显,与缺血组比较约有50%细胞存活(Psrc、Fyn蛋白的含量降低对脑缺血再灌注后海马神经细胞有明显保护作用,且以src作用更为明显。

关键词： src Fyn 反义寡核苷酸形态脑缺血海马

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src框架结构优化设计研究

SRC框架结构优化设计研究

作者：靳纪省辽宁工业大学

学位级别：硕士

型钢混凝土(Steel reinforced concrete,简称:src)框架结构是由型钢埋入钢筋混凝土中形成的具有整体性、能够共同受力的新兴结构形式,其明显优于钢筋混凝土结构与钢结构受力性能的简单叠加。与钢结构相比,由于src结构外包混凝土的约束作... 详细信息

型钢混凝土(Steel reinforced concrete,简称:src)框架结构是由型钢埋入钢筋混凝土中形成的具有整体性、能够共同受力的新兴结构形式,其明显优于钢筋混凝土结构与钢结构受力性能的简单叠加。与钢结构相比,由于src结构外包混凝土的约束作用,可以有效防止钢构件的局部屈曲,显著提高钢结构的整体刚度,使钢材的强度得以充分发挥。此外,外包混凝土的保护层还增加了结构的耐久性和耐火性。与RC结构相比,由于配置了具有良好变形能力的型钢,大大提高了构件的延性,尤其是采用实腹式型钢(H型钢、工字型钢、槽钢等)的src构件,其抗剪承载力的提高,显著改善了受剪破坏时的脆性性质,提高了结构的抗震性能。本文采用有限元分析软件ANSYS,在考虑恒载、活载以及风载的情况下,对历城高中一栋12层的src框架结构办公楼进行整体的静力分析和模态分析。由于实际工程结构中存在的问题往往十分复杂,多种因素甚至是不确定因素的影响对整个框架结构的参数化建模和优化设计很难实现。为了方便起见,从整栋框架结构中选择底层,第四轴处的一榀具有代表性的框架构件采用分离式参数化建模进行研究,充分考虑型钢和混凝土材料的非线性特征,进行非线性受力分析。然后以src结构的研究成熟结论以及现行设计规范和设计理论中所规定的设计基本要求、计算要点和构造措施为约束条件;以框架结构的经济造价为目标函数;往往由于局部最优解的出现,一种优化算法不易确定优化结果的可靠性,本文利用ANSYS优化模块提供的“零阶优化算法”和“一阶优化算法”分别对src框架构件以型钢、受拉纵筋、混凝土截面尺寸以及型钢截面形心到受拉边缘的距离为设计变量进行优化分析。最后,通过对最佳优化序列与案例的经济效益对比分析,造价优化效率大致在10%左右,呈现出显著的优化成效,对以后工程结构优化设计的推广起到推动作用。

关键词： src 框架结构结构优化设计 ANSYS有限元分析参数建模

EGFR和src激酶双靶点抑制剂的设计合成及生物活性初探

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EGFR和Src激酶双靶点抑制剂的设计合成及生物活性初探

作者：王琴贵州大学

学位级别：硕士

酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的临床治疗中表现出良好的效果,但是,容易出现耐药问题。临床上,常采用药物联用解决耐药性问题,但是,药物PK性质差异(如药物半衰期、药物分别和药物相互作用)使联合用药存在局限性。本文以EGFR和src激酶为靶点,... 详细信息

酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的临床治疗中表现出良好的效果,但是,容易出现耐药问题。临床上,常采用药物联用解决耐药性问题,但是,药物PK性质差异(如药物半衰期、药物分别和药物相互作用)使联合用药存在局限性。本文以EGFR和src激酶为靶点,设计合成EGFR和src激酶双靶点抑制剂,以期在解决耐药问题的同时,克服联合用药带来的副作用问题。本论文设计并合成了A系列含苯环片段的嘧啶类衍生物16个,研究了它们对EGFR-TK和c-src两种激酶抑制活性,以及对A549、K562、Hep G2和MCF-7四种人类肿瘤细胞系的体外抗肿瘤活性。结果表明,该系列中的10个化合物具有体外肿瘤抑制活性,其中,A4c和A6g的抗肿瘤活性优于吉非替尼,但激酶抑制活性不如吉非替尼。基于A系列的研究结果,将苯环片段更换为其生物电子等排体,设计合成了2-氨基噻吩片段嘧啶衍生物(B系列)23个。研究了它们对EGFR-TK和c-src两种激酶抑制活性,以及对A549、K562、Hep G2和NCI-H1975细胞系的体外抗肿瘤活性。结果表明,该系列中的7个化合物具有较好的体外肿瘤抑制活性,其中化合物B4c对EGFR-TK和c-src两种激酶有较好的抑制活性,并且对耐药突变型的NCI-H1975细胞系的体外抑制活性优于吉非替尼。进一步的研究发现化合物B4c可以诱导A549细胞凋亡,并将A549细胞阻滞在G2/M期。分子对接结果表明,化合物B4c与EGFR和src激酶紧密结合,值得开发。

关键词： EGFR src 双靶点抑制剂抗肿瘤

黄芪多糖靶向src-Cortactin通路抑制人胶质瘤U251细胞侵袭的机制研究

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黄芪多糖靶向Src-Cortactin通路抑制人胶质瘤U251细胞侵袭的机制...

作者：周锟吉林大学

学位级别：硕士

侵袭和转移是恶性肿瘤的主要特性,也是导致肿瘤患者死亡的重要原因之一。恶性原发性中枢神经系统肿瘤,是由中枢神经系统细胞所形成的一种异质性肿瘤,由于正常人脑组织的难以切削性和恶性肿瘤细胞向颅内大面积浸润生长发育的特性,通过手... 详细信息

侵袭和转移是恶性肿瘤的主要特性,也是导致肿瘤患者死亡的重要原因之一。恶性原发性中枢神经系统肿瘤,是由中枢神经系统细胞所形成的一种异质性肿瘤,由于正常人脑组织的难以切削性和恶性肿瘤细胞向颅内大面积浸润生长发育的特性,通过手术全面切除非常艰难,因此被全球医疗者认为最难以治疗的癌症。在所有恶性脑肿瘤中,发生率最高的是神经胶质瘤,大约占所有颅内恶性肿瘤的40%-45%。神经胶质瘤无法通过外科手术达到彻底治疗,再加上其对放、化疗都具有耐药性,导致寻找最新的治疗策略变得越来越迫切。另外,对恶性神经胶质瘤的临床医治负担也将加大,这与其弥漫性和浸润性生长和其高复发率以及不良预后有关。如何减轻脑组织的损害、抑制颅内浸润性生长、最大限度地消除肿瘤仍是现如今脑肿瘤研究的目标。黄芪具有悠久的药用历史,黄芪多糖（Astragalus polysaccharide,APS）是黄芪中最主要的药用成分之一,具有抗衰老、治疗糖尿病及减少慢性病、抗病毒、抗纤维化、降血脂、抗菌和抗辐射等作用。且已有文献报道,黄芪多糖具有抑制肿瘤细胞生长、介导细胞周期调控、诱导癌细胞凋亡、逆转化疗耐药性、参与免疫调节、抑制肿瘤转移等方面的作用,因此,黄芪多糖在神经胶质瘤中的作用值得探索研究。目的:探讨黄芪多糖对人胶质瘤U251细胞侵袭的影响,明确黄芪多糖抑制人胶质瘤U251细胞侵袭的作用机制,为胶质瘤的治疗提供新的思路,为黄芪多糖在临床上的应用提供实践基础和理论依据。方法与结果:本研究采用人胶质瘤U251细胞系进行实验研究。1.检测黄芪多糖对胶质瘤U251细胞侵袭的影响利用CCK-8实验检测细胞活力,绘制增殖曲线,研究黄芪多糖对胶质瘤U251细胞增殖能力的影响,结果显示,黄芪多糖浓度为100ug/ml、作用时间24h时,加药组（U251+APS）和对照组（U251）的细胞增殖能力无显著差异,确定后续侵袭实验研究中,黄芪多糖的用量为100ug/ml,作用时间为24h。利用Transwell实验检测细胞侵袭情况,研究黄芪多糖对胶质瘤U251细胞侵袭的影响,结果显示,加药组（U251+APS）和对照组（U251）相比,细胞侵袭能力降低了86.74%。Western Blotting实验检测E-cadherin、MMP-2和MMP-9的表达,结果显示,与对照组（U251）相比,加药组（U251+APS）细胞的E-cadherin表达升高,而MMP-2与MMP-9的表达明显下降,进一步证实黄芪多糖对胶质瘤U251细胞的侵袭具有抑制作用。2.黄芪多糖对侵袭相关激酶FAK、src、AKT表达及磷酸化的影响利用Western Blotting实验检测黄芪多糖对侵袭相关激酶FAK、src、AKT表达及磷酸化的影响,深入探讨黄芪多糖抑制胶质瘤细胞侵袭的作用机制,结果显示,加药组（U251+APS）和对照组（U251）相比,侵袭相关激酶src的表达没有显著变化,而加药组src的磷酸化受到抑制;FAK、AKT的表达及磷酸化水平均无显著变化。3.黄芪多糖对侵袭相关蛋白Cortactin的表达及磷酸化的影响利用Western Blotting实验检测黄芪多糖对侵袭相关蛋白Cortactin的表达及磷酸化的影响,结果表明,与对照组（U251）相比,加药组（U251+APS）Cortactin的表达没有显著变化,而磷酸化水平受到抑制,表明黄芪多糖可能通过调控Cortactin磷酸化水平,进而发挥抑制胶质瘤细胞侵袭的作用。4.黄芪多糖通过src-Cortactin信号轴调控胶质瘤U251细胞侵袭利用src激活剂处理胶质瘤U251细胞,Western Blotting检测细胞侵袭及Cortactin表达情况,结果显示,与对照组（U251）相比,加药组（U251+APS）Cortactin磷酸化水平受到抑制;而利用src激活剂处理后（U251+APS+SA）,Cortactin磷酸化水平恢复,与对照组（U251）没有显著差别。Transwell实验检测细胞侵袭情况,结果显示,利用src激活剂处理后（U251+APS+SA）,细胞侵袭能力恢复到与对照组（U251）没有显著差别。以上结果表明黄芪多糖通过srcCortactin信号轴抑制胶质瘤U251细胞侵袭。5.黄芪多糖对胶质瘤U251细胞替莫唑胺（temozolomide,TMZ）敏感性的影响利用CCK-8实验检测黄芪多糖处理后,不同浓度的TMZ（1600u M、800u M、400u M、200u M以及100u M,3复孔）作用下,胶质瘤U251细胞的细胞活力,结果表明,黄芪多糖增强了U251细胞对TMZ的敏感性。结论:1.黄芪多糖通过src-Cortactin信号轴抑制胶质瘤U251细胞侵袭。2.黄芪多糖增强胶质瘤U251细胞对替莫唑胺的敏感性。

关键词：黄芪多糖胶质瘤 Cortactin 侵袭 src

原癌基因酪氨酸蛋白质激酶src通过调控脂代谢影响乳腺癌细胞增殖

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原癌基因酪氨酸蛋白质激酶SRC通过调控脂代谢影响乳腺癌细胞增殖

作者：杨颖厦门大学

学位级别：硕士

许多研究表明,脂肪生成的增加与癌症风险的提升和不良预后有关。乳腺癌是全球女性群体当中常见的癌症之一。这种肿瘤所处的微环境相对特殊,肿瘤细胞本身很容易受到旁周脂肪细胞的影响。这个因素也导致乳腺癌的治疗更为复杂,使得这个疾... 详细信息

许多研究表明,脂肪生成的增加与癌症风险的提升和不良预后有关。乳腺癌是全球女性群体当中常见的癌症之一。这种肿瘤所处的微环境相对特殊,肿瘤细胞本身很容易受到旁周脂肪细胞的影响。这个因素也导致乳腺癌的治疗更为复杂,使得这个疾病位列于高风险癌症当中。然而,乳腺癌与其微环境之间的内在联系究竟涉及了哪些信号分子,其具体的机制仍然尚未被阐述清晰。磷脂酸磷酸酶lipin-1能够参与催化磷脂酸转化为甘油二酯的过程,而甘油二酯本身又是合成甘油三酯或者某些甘油磷脂所必需的前体。在这篇论文中,我们证明了,lipin-1能够与原癌基因酪氨酸蛋白激酶src发生相互作用,亦是src的直接磷酸化底物。我们研究发现,肥胖相关的微环境因子以及其他能够激活src的生长因子,如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子等,也会参与激活src。通过对src活性的调控,进一步促进lipin-1在Tyr398、Tyr413和Tyr795残基上的磷酸化。lipin-1的酪氨酸磷酸化会显著地增加其磷脂酸磷酸酶活性,加速磷脂和甘油三酯的合成。重要的是,当三个酪氨酸残基被突变成为苯丙氨酸时,会使得src无法介导lipin-1上相应的调控位点的磷酸化,自然也就无法推动后续的增强甘油三酯及某些磷脂合成、促进细胞增殖和异种移植瘤生长等进程。这些结果展现了,src在肿瘤微环境的刺激下,能够通过磷酸化修饰下游蛋白的方式直接提高乳腺癌细胞的脂肪生成,揭示了脂质代谢和乳腺癌增殖之间的机制联系。

关键词： src lipin-1 磷酸化修饰

胃腺癌组织中FMNL2、src和Cortactin的表达及其临床意义

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胃腺癌组织中FMNL2、Src和Cortactin的表达及其临床意义

作者：郭建南蚌埠医学院

学位级别：硕士

目的:通过研究Formin-like2(FMNL2)、src和Cortactin在60例癌旁正常胃黏膜组织和113例胃腺癌组织中的表达情况,探讨它们之间是否存在联系及其与患者临床病理参数的关系。方法:采用免疫组织化学方法(Elivision法)检测所收集到的113例胃... 详细信息

目的:通过研究Formin-like2(FMNL2)、src和Cortactin在60例癌旁正常胃黏膜组织和113例胃腺癌组织中的表达情况,探讨它们之间是否存在联系及其与患者临床病理参数的关系。方法:采用免疫组织化学方法(Elivision法)检测所收集到的113例胃腺癌石蜡组织中FMNL2、src和Cortactin蛋白的染色情况,并用SPSS25.0软件整理和分析实验数据。结果:FMNL2、src和Cortactin在胃腺癌中呈现出的阳性表达百分比显著高于其癌旁正常的胃组织,它们在胃腺癌中所占的阳性表达百分比分别为62.83%、74.34%和68.14%,而在正常胃组织中所占的阳性表达百分比分别为15%、23.33%和30%。出现这种差别的原因主要和肿块的TNM分期、侵及的深度以及分化的程度、发生淋巴结或者其他部位的转移有关。在胃腺癌中,FMNL2、src和Cortactin的表达具有一致性。Kaplan-Meier生存分析表明,在113例胃腺癌组织中FMNL2、src和Cortactin蛋白阳性表达组的患者总的存活时间显著低于FMNL2、src和Cortactin蛋白阴性表达组的患者。COX多因素生存分析显示,FMNL2、src和Cortactin能够作为影响胃腺癌患者的独立危险因素。结论:FMNL2、src和Cortactin在胃腺癌中高表达,说明FMNL2、src和Cortactin蛋白可能导致了胃腺癌的发生,并促进了它的发展。FMNL2、src和Cortactin蛋白的联合检测可为胃腺癌的诊断、新的抑癌药物的研制与生物治疗靶点提供一定的理论参考价值。

关键词：胃腺癌 Formin-like2(FMNL2) src Cortactin 免疫组织化学预后

miR-1通过靶向src抑制食管癌细胞增殖并促进凋亡

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miR-1通过靶向Src抑制食管癌细胞增殖并促进凋亡

作者：廖至聪南京大学

学位级别：硕士

自上世纪70年代早期以来,西方人群中食管腺癌的发病率急剧上升。相反,相同人群中食管鳞状细胞癌的发病率却在下降。数十年来,流行病学研究对于食管癌的发展给出了独到的见解。这些研究确认了胃食管反流性疾病、肥胖症、吸烟是食管腺癌... 详细信息

自上世纪70年代早期以来,西方人群中食管腺癌的发病率急剧上升。相反,相同人群中食管鳞状细胞癌的发病率却在下降。数十年来,流行病学研究对于食管癌的发展给出了独到的见解。这些研究确认了胃食管反流性疾病、肥胖症、吸烟是食管腺癌发病的几大危险因素,而使用非甾体类抗炎药和幽门螺杆菌感染可能减小食管腺癌的患病几率。对于食管鳞状细胞癌,酒精刺激和吸烟几乎是所有病例的潜在诱因。这里我们通过综合分析美国国家癌症监管所,流行病学和End Results(SEER)项目的多种数据,来讨论食管癌发病率的变化趋势并以现有的认识总结食管癌的危险因素。src蛋白家族成员是由原癌基因编码的非受体型酪氨酸蛋白激酶。src蛋白的异常表达与激活在实体瘤中十分常见,并且可能促进了肿瘤的发生与发展。正因为如此,现在有不下50种针对至少14种实体瘤的src抑制剂类药物正在进行临床试验。在此,我们简要介绍src抑制剂类药物的临床作用原理及包括与其他药物联合使用的临床发展与应用前景。同时,由于当前应用src抑制剂治疗肿瘤还处于非常基础的阶段,研究src蛋白及其家族成员在肿瘤发展,药物抗性,上皮间充质化(EMT)等肿瘤进展相关分子机制将会对设计应用这些抗肿瘤药物产生重要影响。miRNA是一类长度约为20-22核苷酸的非编码小RNA分子。最初因为能够在线虫早期发育中发挥调控作用而被发现。科学家们对miRNA-mRNA之间是如何互相识别的机制的认识是:miRNA能够在mRNA的3’-非翻译区互补配对结合(3’-UTR,3’-untranslated regions),并且这种识别机制是miRNA抑制mRNA翻译所必需的。基于miRNA能够在发育过程中调节基因表达,发现miRNA在肿瘤的发生发展中发挥作用并不让人惊奇。近年来,miRNA被证明在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞分化,发育,凋亡,细胞周期调控等。事实上,截止至2015年,有超过5000篇已发表的文章证明miRNA确实和各种类型的癌症相关。最开始针对miRNA展开肿瘤学研究是因为某些miRNA在特定肿瘤中表达量显著升高/降低。目前针对miRNA的肿瘤学研究主要集中在以下几个方向:1.针对特定类型肿瘤的miRNA表达谱作为诊断之用;2.在肿瘤的发生中某个特定miRNA升高/降低的机制;***和mRNA相互作用调节肿瘤生长的机制;4.肿瘤组织内部的miRNA表达谱;***作为生物分子可否用来治疗肿瘤。

关键词：食管癌 src 生物疗法 miRNA

沃替西汀氢溴酸盐靶向JAK2和src激酶抑制胃癌进展的研究

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沃替西汀氢溴酸盐靶向JAK2和SRC激酶抑制胃癌进展的研究

作者：李明珠郑州大学

学位级别：硕士

背景和目的胃癌(Gastric cancer,GC)是全球癌症相关死亡的第四大原因。尽管手术和辅助治疗方法有所改进,但胃癌患者仍表现出“三高三低”的特征,即转移率、发病率、死亡率高,根治性切除率、早期诊断率、5年生存率低。有限的治疗策略及... 详细信息

背景和目的胃癌(Gastric cancer,GC)是全球癌症相关死亡的第四大原因。尽管手术和辅助治疗方法有所改进,但胃癌患者仍表现出“三高三低”的特征,即转移率、发病率、死亡率高,根治性切除率、早期诊断率、5年生存率低。有限的治疗策略及术后高复发率、高转移率使开发新的化学预防药物具有重要意义。药物再利用是指利用现有已被食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的药物用于治疗新的疾病,与开发一种新药相比可以节省大量时间和金钱,并且其安全性,稳定性得到保障。目前,一些临床用药如阿司匹林,二甲双胍,布洛芬和他汀类药物在胃癌的化学预防中已得到广泛研究。因此,从已有的临床用药中筛选具有治疗或预防GC的药物是一种有效的策略。酪氨酸蛋白激酶2(Tyrosine-protein kinase 2,JAK2)和原癌基因酪氨酸蛋白激酶(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase,src)在多种癌症中高表达。JAK2作为信号传导中枢,将白介素受体和致癌激酶受体介导的胞外信号整合到信号转导和转录激活因子3(Signal transducers and activators of transcription,STAT3)上。当酪氨酸被磷酸化,STAT3蛋白就会形成异源或同源二聚体进入胞核并与相应的DNA序列结合并促进下游基因的转录。src激酶调节多种信号通路,包括Ras/Raf/ERK1/2、PI3K/Akt和STAT3,从而促进细胞增殖、分化、存活、迁移、侵袭和血管生成。因此,以JAK2和src激酶为治疗靶点对胃癌的化学预防具有重要意义。沃替西汀氢溴酸盐在临床上靶向5羟色胺受体治疗抑郁症和广泛焦虑症。而本研究发现沃替西汀氢溴酸盐是JAK2和src激酶的双靶点抑制剂,通过JAK2/src-STAT3信号通路在体内外抑制胃癌细胞的生长,为沃替西汀氢溴酸盐作为胃癌化学预防药物奠定了实验基础和理论依据。方法1.评价沃替西汀氢溴酸盐在体外对胃癌细胞增殖的抑制作用。通过细胞毒性实验检测沃替西汀氢溴酸盐对胃癌细胞系的毒性作用;通过细胞生长实验,非锚定依赖性生长实验和锚定依赖性生长实验检测沃替西汀氢溴酸盐对胃癌细胞系增殖和克隆形成的抑制作用。2.探索沃替西汀氢溴酸盐抑制胃癌细胞生长的作用靶点。运用计算机分子对接模型预测沃替西汀氢溴酸盐与胃癌细胞作用的潜在结合位点;通过蛋白下拉实验,细胞热位移测定法进一步来验证沃替西汀氢溴酸盐与JAK2和src激酶的结合。3.探究沃替西汀氢溴酸盐抑制胃癌细胞生长的作用机制。通过体外激酶实验评价沃替西汀氢溴酸盐对JAK2和src激酶活性的影响;通过细胞免疫荧光实验检测沃替西汀氢溴酸盐对p-STAT3的影响;通过非变性凝胶实验,核浆分离实验进一步验证STAT3二聚化,核移位的变化,以及通过Western blotting检测STAT3下游基因c-Myc,抗凋亡蛋白(Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1)和B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白表达水平的变化。4.研究JAK2激酶对胃癌细胞增殖的影响。使用CRISPR/Cas9系统,转染含有sg JAK2的慢病毒质粒,构建JAK2敲除的胃癌细胞系HGC27和AGS,进而验证敲除JAK2对胃癌细胞生长和克隆形成能力的影响以及沃替西汀氢溴酸盐对JAK2敲除细胞敏感性的改变。5.研究src激酶对胃癌细胞增殖的影响。使用CRISPR/Cas9系统,将含sg src的慢病毒质粒感染胃癌细胞构建src敲除细胞,进而验证敲除src对胃癌细胞增殖和克隆形成能力的影响以及沃替西汀氢溴酸盐对src敲除细胞敏感性的改变。6.评价沃替西汀氢溴酸盐在体内对胃癌患者源性的异种移植模型(PDX模型)的抑制作用。通过构建PDX模型,观察沃替西汀氢溴酸盐在体内抑制胃癌肿瘤生长的效果;通过免疫组织化学染色检测沃替西汀氢溴酸盐处理后,胃癌肿瘤组织中Ki-67及p-STAT3 Y705蛋白表达水平的变化;通过Western blotting进一步检测肿瘤组织中STAT3,c-Myc,Mcl-1,Bcl-2蛋白表达水平的变化。结果1.沃替西汀氢溴酸盐在体外抑制胃癌细胞的生长。沃替西汀氢溴酸盐以时间和浓度依赖性抑制胃癌细胞的增殖;沃替西汀氢溴酸盐抑制胃癌细胞非锚定依赖性生长和锚定依赖性生长的能力。2.沃替西汀氢溴酸盐直接与JAK2和src激酶结合。计算机分子对接模型实验预测JAK2和src激酶可能为沃替西汀氢溴酸盐作用胃癌细胞的潜在靶点;进而通过蛋白下拉实验证明沃替西汀氢溴酸盐分别与JAK2和src重组蛋白,HGC27,AGS细胞裂解液JAK2和src蛋白结合;通过细胞热位移测

关键词：胃癌沃替西汀氢溴酸盐癌症化学预防 JAK2 src PDX模型