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salsolinol as an RNA m~6A methylation inducer mediates dopaminergic neuronal death by regulating YAP1 and autophagy

Neural Regeneration Research 2025年第3期20卷 887-899页

作者： Jianan Wang Yuanyuan Ran Zihan Li Tianyuan Zhao Fangfang Zhang Juan Wang Zongjian Liu Xuechai Chen Beijing International Science and Technology Cooperation Base for Antiviral Drugs College of Chemistry and LifeBeijing University of TechnologyBeijingChina Department of Rehabilitation Beijing Rehabilitation HospitalCapital Medical UniversityBeijingChina

salsolinol(1-methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,Sal)is a catechol isoquinoline that causes neurotoxicity and shares structural similarity with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,an environmental toxin that causes Parkinson's ***,the mechanism by which Sal mediates dopaminergic neuronal death remains *** this study,we found that Sal significantly enhanced the global level of N~6-methyladenosine(m~6A)RNA methylation in PC12 cells,mainly by inducing the downregulation of the expression of m~6A demethylases fat mass and obesity-associated protein(FTO)and alk B homolog 5(ALKBH5).RNA sequencing analysis showed that Sal downregulated the Hippo signaling *** m~6A reader YTH domain-containing family protein 2(YTHDF2)promoted the degradation of m~6A-containing Yes-associated protein 1(YAP1)mRNA,which is a downstream key effector in the Hippo signaling ***,downregulation of YAP1 promoted autophagy,indicating that the mutual regulation between YAP1 and autophagy can lead to *** findings reveal the role of Sal on m~6A RNA methylation and suggest that Sal may act as an RNA methylation inducer mediating dopaminergic neuronal death through YAP1 and *** results provide greater insights into the neurotoxic effects of catechol isoquinolines compared with other studies and may be a reference for assessing the involvement of RNA methylation in the pathogenesis of Parkinson's disease.

关键词： ALKBH5 autophagy FTO Hippo pathway m~6A Parkinson's disease RNA methylation salsolinol YAP1 YTHDF2

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Enantiomeric Separation and Determination of R,S-salsolinol by Capillary Electrophoresis

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Chinese Journal of Chemistry 2006年第3期24卷 439-441页

作者：赵书林沈江珊 College of Chemistry and Chemical Engineering Guangxi Normal University Guilin Guangxi 541004 China

A new method for the quantitative determination of the enantiomers of salsolinol, an endogenous neurotoxin, was reported. Enantiomeric separation of salsolinol was obtained by capillary zone electrophoresis using hydroxypropyl-β-cyclodextrin （HP-β-CD） as chiral selector. Coupled with UV detection, this separation was applied to the determination of R,S-salsolinol in dried banana chips, and both R- and S-salsolinol were found at 40 ktg/g level.

关键词： enantiomerie separation capillary electrophoresis salsolinol

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salsolinol通过NLRP3-细胞焦亡通路诱导帕金森病发病机制的初步探讨

Salsolinol通过NLRP3-细胞焦亡通路诱导帕金森病发病机制的初步探...

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作者：周立燕内蒙古民族大学

学位级别：硕士

目的:本研究为证实内源性神经毒素salsolinol(SAL)是否通过激活NLRP3炎症小体诱导焦亡发生参与帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的发病。方法:本研究选择的细胞是人神经母细胞瘤系SH-SY5Y,首先确定了SAL对多巴胺能(Dopamine,DA)神经... 详细信息

目的:本研究为证实内源性神经毒素salsolinol(SAL)是否通过激活NLRP3炎症小体诱导焦亡发生参与帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的发病。方法:本研究选择的细胞是人神经母细胞瘤系SH-SY5Y,首先确定了SAL对多巴胺能(Dopamine,DA)神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的神经毒性作用,其次,使用CCK-8法检测经过处理后细胞的细胞活力,我们采用RNA测序(RNA sequencing,RNAseq)、京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)分析来检测SAL处理的SH-SY5Y细胞中的差异表达基因,从中选择出最佳的研究基因。最后,我们分别用下列几种方法检测NLRP3-细胞焦亡相关蛋白的表达:1、SH-SY5Y细胞在加入对比剂或SAL后作用24 h,以qRT-PCR检测和免疫印迹法分别检测各组的焦亡相关蛋白和m RNA的表达水平,β-actin作为加载对照。2、SH-SY5Y细胞用不同浓度的SAL处理24 h,使用蛋白免疫印迹法检测各组焦亡的相关蛋白的表达水平。3、SH-SY5Y细胞用SAL(300μM)处理24 h,采用免疫荧光法检测焦亡相关蛋白的表达水平。研究结果:1、确定了SAL对DA神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的神经毒性作用;2、含NLR家族pyrin结构域3(NLRP3)的炎症小体诱导的焦亡发生区域被SAL富集;3、被SAL作用后的SH-SY5Y细胞的m RNA和蛋白水平上都显著增加了NLRP3依赖的焦亡基因的表达,表明了NLRP3炎症小体的激活,在SAL诱导的PD发病机制中发挥重要作用;4、进一步证实了SAL诱导的DA神经元的焦亡发生是依赖NLRP3炎症小体的激活,并为今后PD的治疗提供潜在的新靶点。

关键词： salsolinol NLRP3炎症小体帕金森病焦亡

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salsolinol合成酶的高效液相色谱-电化学活性检测方法的建立及初步分离纯化

Salsolinol合成酶的高效液相色谱-电化学活性检测方法的建立及初...

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全国生物医药色谱学术交流会

作者：陈薛钗王睿丛珍珍林汉斌邓玉林北京理工大学生命科学与技术学院

帕金森病（Parkinson disease,PD）是中老年人最常见的一种中枢神经系统退行性疾病,其病理学特征为病人脑中选择性的黑质多巴胺能神经元变性凋亡,残存的神经元中出现PD特有的球状嗜酸性路易小体（Lewy Body）。迄今为止,虽然有多种假说... 详细信息

帕金森病（Parkinson disease,PD）是中老年人最常见的一种中枢神经系统退行性疾病,其病理学特征为病人脑中选择性的黑质多巴胺能神经元变性凋亡,残存的神经元中出现PD特有的球状嗜酸性路易小体（Lewy Body）。迄今为止,虽然有多种假说对帕金森病的发病机理进行了解释,但是多巴胺能神经元变性凋亡的生理机制尚不清楚。salsolinol（1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉,Sal）是1973年由***首次在L-DOPA治疗的PD病人尿液中检测出,后又在脑脊液（cerebrospinal fluid,CSF）和脑组织也发现了Sal,它是MPTP的结构类似物。该类物质具有一定的神经毒性,与帕金森病（PD）发病机制密切相关。研究显示内源性Sal是由Sal合成酶催化产生的,该酶是一种催化多巴胺（DA）和乙醛（AcH）生成Sal的酶,它在内源性儿茶酚异喹啉类物质代谢过程中起重要作用,,因此Sal合成酶可能是PD的一种关键致病因子。目前对于该酶的研究发展缓慢,至今尚未有系统的Sal合成酶的酶活检测方法,也尚未分离纯化得到该酶。基于此,本文从雄性SD大鼠鼠脑中分离得到Sal合成酶的粗酶液,采用高效液相色谱结合电化学检测器体系（HPLC-ECD）首次建立了一套灵敏度高、重复性较好的酶活检测方法,并进行了方法稳定性和灵敏度的验证,本法简便、稳定,适用于不同生物样品中该酶活性的测定;同时采用超滤法对粗酶液进行初步的分离纯化,结果显示该酶活性部位主要存在于截留分子量小于3kDa的部分,说明该酶活性部位是一种小分子量物质,可能是一种活性肽,其有待进一步证实。

关键词： salsolinol 合成酶活性帕金森病

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DA、salsolinol及N-methyl-salsolinol的HPLC-ECD检测方法研究

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现代科学仪器 2007年第6期24卷 57-59页

作者：窦凯飞杨威王冉邓玉林北京理工大学生命科学与技术学院北京100081

采用高效液相色谱结合库仑阵列多电极检测器体系(HPLC-ECD)建立了一套操作简便、高效、快速测定多巴胺(DA)、6,7-二羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(salsolinol)和6,7-二羟基-1,2-二甲基-1,2,3,4 -四氢异喹啉(N-methyl-salsolinol)的方... 详细信息

采用高效液相色谱结合库仑阵列多电极检测器体系(HPLC-ECD)建立了一套操作简便、高效、快速测定多巴胺(DA)、6,7-二羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(salsolinol)和6,7-二羟基-1,2-二甲基-1,2,3,4 -四氢异喹啉(N-methyl-salsolinol)的方法,并研究该检测方法的灵敏性和稳定性,检测物质浓度和响应因子之间的线性关系。DA、salsolinol及N-methyl-salsolinol的相关系数分别为1、1和0.9997;DA的检测限低于0.1ng/mL,Sal和NMSal的检测限低于0.5ng/mL,各种物质的方法回收率为98.5%-104.7%。

关键词： HPLC-ECD salsolinol N-methyl-salsolinol

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内源性神经毒素salsolinol和N-甲基-(R)-salsolinol诱导共培养SH-SY5Y细胞中Alpha-synuclein的聚集

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生命科学仪器 2022年第5期20卷 24-31页

作者：刘秀洁甘巧玉王馥丽国民核生化灾害防护国家重点实验室北京102205

路易氏小体是帕金森病(PD)患者典型的病理特征,其主要由alpha-synuclein(α-syn)蛋白组成。α-syn蛋白在PD患者脑内的聚集通常伴随着T细胞的浸润和神经元细胞的退化。已有的研究表明1-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(salsolinol,Sal)N... 详细信息

路易氏小体是帕金森病(PD)患者典型的病理特征,其主要由alpha-synuclein(α-syn)蛋白组成。α-syn蛋白在PD患者脑内的聚集通常伴随着T细胞的浸润和神经元细胞的退化。已有的研究表明1-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(salsolinol,Sal)N-甲基转移酶与内源性神经毒素1(R),2(N)-二甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(N-甲基-(R)-salsolinol,NMSal)在PD患者淋巴细胞中的升高有关。本文采用稳定转染EGFP的人母细胞瘤SH-SY5Y(SH-EGFP)细胞和人多形性胶质母细胞瘤U87细胞和外周T淋巴细胞Jurkat三种细胞共培养模型来研究内源性神经毒素Sal和NMSal对共同培养体系中SH-EGFP细胞中α-syn蛋白的聚集作用。结果表明,Sal和NMSal可以诱导三细胞共培养体系中SH-EGFP细胞中α-syn的聚集,但不会引起与U87或是Jurkat共培养中SH-EGFP细胞中α-syn的聚集。同时我们还发现Sal和NMSal处理的三细胞共培养体系中SH-EGFP细胞中自噬蛋白LC3表达水平的升高,而自噬诱导剂雷帕霉素可以减少α-syn的聚集。以上结果表明,Jurkat细胞可以影响Sal和NMSal诱导的共培养体系SH-EGFP细胞中α-syn的聚集,并且自噬可能通过清除错误折叠的α-syn蛋白来保护神经元细胞。

关键词： Alpha-synuclein 蛋白聚集共培养 salsolinol N-甲基-(R)-salsolinol

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基于转录组测序技术揭示salsolinol的神经毒性作用

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生命科学仪器 2021年第6期19卷 29-34页

作者：张芳芳李梓晗高怿宣王雨桐冯予鑫王佳楠陈薛钗北京工业大学环境与生命学部北京100124

salsolinol(1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉,Sal)是一种儿茶酚异喹啉类化合物,由多巴胺和醛类物质催化生成,其在神经系统中的毒性作用机制仍不清楚。本文主要探究Sal对细胞转录组的影响揭示其神经毒性的调控机制。方法选用大鼠... 详细信息

salsolinol(1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉,Sal)是一种儿茶酚异喹啉类化合物,由多巴胺和醛类物质催化生成,其在神经系统中的毒性作用机制仍不清楚。本文主要探究Sal对细胞转录组的影响揭示其神经毒性的调控机制。方法选用大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞进行Sal诱导,采用转录组测序分析(RNA-Seq)建立全转录组图谱,对差异基因进行GO分析和KEGG分析,最后采用Western-blot进行验证。结果 RNA-Seq分析Sal处理组和对照组的mRNA丰度差异,共鉴定出2405个显著性差异的表达基因(倍数变化≥2.0),包括740个上调基因,1665个下调基因。信号通路研究显示,这些基因与氧化应激、氧化磷酸化、自噬和溶酶体调节、PI3K-Akt信号通路、AMPK信号通路等密切相关,并发现Sal可以使Akt和mTOR蛋白的磷酸化水平增加。结论 Sal激活Akt-mTOR信号通路来调控细胞内的自噬水平,从而引发神经毒性作用。

关键词： salsolinol 转录组差异表达基因自噬

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β-环糊精手性膜分离1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉

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北京理工大学学报 2008年第6期28卷 557-559,564页

作者：戴荣继苏彩莲武海燕邓玉林北京理工大学生命科学与技术学院北京100081

用β-环糊精修饰的膜成功地对1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(salsolinol)进行手性拆分.由高效液相色谱(HPLC)的分析结果可知,β-环糊精修饰的膜对salsolinol具有手性选择性识别能力.通过一次膜循环的渗透实验,可使R-salsolinol... 详细信息

用β-环糊精修饰的膜成功地对1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(salsolinol)进行手性拆分.由高效液相色谱(HPLC)的分析结果可知,β-环糊精修饰的膜对salsolinol具有手性选择性识别能力.通过一次膜循环的渗透实验,可使R-salsolinol的比例由原来的0.87变为1.55.采用Gaussian 98程序研究了β-CD与R,S-Sal相互作用时的能量差别,并进行了理论计算,以探讨其拆分机理.

关键词： β-环糊精高效液相色谱手性分离 salsolinol

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α-Synuclein转基因小鼠内源性儿茶酚异喹啉的高效液相色谱-串联质谱检测

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分析科学学报 2017年第6期33卷 769-774页

作者：张镇松郭琳娜邓玉林张庆华中国科学院生态环境研究中心北京100085 北京理工大学生命学院北京100081

建立内源性儿茶酚异喹啉类物质1-甲基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(salsolinol,Sal)、6,7-二羟基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(N-methyl-Sal,NMSal)的高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)定量检测方法,研究α-Synuclein过表达对Sal、NMSal脑内水平的影响。实验优化了色谱及质谱条件,建立基于多反应监测(MRM)技术的Sal和NMSal的高灵敏度、高选择性、高重复性分析方法,并应用此方法对过表达人源野生型(WT)、突变型(A53T)α-Synuclein蛋白的转基因小鼠脑中Sal、NMSal含量进行测定,发现WT、A53T转基因小鼠脑内Sal、NMSal的含量与对照组相比均显著升高。结果表明:Sal、NMSal分别在6.10pmol/L^6.25nmol/L和97.70pmol/L^100.00nmol/L范围呈线性(相关系数r≥0.9995),日内、日间相对标准偏差(RSD)均小于15.0%,回收率分别为86.5%~90.7%和81.0%~91.4%,Sal、NMSal的检出限分别为1.53pmol/L和24.4pmol/L,定量限分别为6.10pmol/L和97.7pmol/L。α-Synuclein过表达会导致内源性神经毒素Sal、NMSal水平的升高,可能与帕金森病发病机制有关。

关键词：帕金森病 salsolinol N-methyl-salsolinol 多反应监测 α-Synuclein转基因小鼠

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铁离子促进过量多巴胺引起SH-SY5Y细胞儿茶酚异喹啉物质生成和氧化损伤

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Neuroscience Bulletin 2008年第3期24卷 125-132页

作者：王冉庆宏刘晓茜郑晓琳邓玉林北京理工大学生命科学与技术学院北京100081

目的帕金森氏病(Pakinson’s disease,PD)中多巴胺能神经元选择性缺失与胞内铁水平升高有密切关系,提示铁可能通过参与氧化应激在PD发病机制中起重要作用。本研究使用一定浓度的Fe2+和多巴胺诱导人多巴胺能成神经细胞瘤SH-SY5Y细胞产生... 详细信息

目的帕金森氏病(Pakinson’s disease,PD)中多巴胺能神经元选择性缺失与胞内铁水平升高有密切关系,提示铁可能通过参与氧化应激在PD发病机制中起重要作用。本研究使用一定浓度的Fe2+和多巴胺诱导人多巴胺能成神经细胞瘤SH-SY5Y细胞产生氧化应激状态,并且检测胞内是否有多巴胺衍生类的神经内毒素物质产生。方法多巴胺添加不同浓度的Fe2+诱导SH-SY5Y细胞,24h后用乳酸脱氢酶法、水杨酸捕获法、硫代巴比妥酸法、Hoechst 33258染色法和带有电化学检测器的高效液相色谱仪分别检测细胞存活率、羟自由基生成量、丙二醛含量、细胞凋亡和儿茶酚异喹啉物质的生成情况。结果(1)150μmol/L多巴胺添加40或80μmol/LFe2+后,胞内羟自由基和丙二醛含量较对照组显著增加;(2)单独多巴胺以及多巴胺加40或80μmol/LFe2+诱导后细胞发生凋亡;(3)在诱导后的胞内检测到salsolinol和N-methylsalsolinol的含量高于对照组。结论一定浓度的Fe2+和多巴胺诱导SH-SY5Y细胞可模拟帕金森氏病人黑质区多巴胺能神经元所受到的氧化应激状态,胞内检测到的儿茶酚异喹啉物质,如去甲猪毛菜碱和N-methyl-salsolinol,可能作为一类潜在的神经毒性物质与帕金森氏病的发病有关。

关键词：帕金森氏病 Fe^2+ 多巴胺氧化应激 salsolinol N-methyl—salsolinol

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