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CYP2C9多态性调控ACSM6表达影响结肠上皮细胞耗氧的机制研究

CYP2C9多态性调控ACSM6表达影响结肠上皮细胞耗氧的机制研究

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作者：吕亚娟中南大学

学位级别：硕士

背景:肠道菌群不仅影响疾病的发生,而且与多种药物存在相互作用。宿主遗传变异是影响肠道菌群组成的因素之一,但是目前机制不明。发现与宿主遗传变异相关的肠道菌群特征并探究其机制对于实现疾病的个体化诊疗和解释药物反应个体差异具... 详细信息

背景:肠道菌群不仅影响疾病的发生,而且与多种药物存在相互作用。宿主遗传变异是影响肠道菌群组成的因素之一,但是目前机制不明。发现与宿主遗传变异相关的肠道菌群特征并探究其机制对于实现疾病的个体化诊疗和解释药物反应个体差异具有重要意义。目的:探究CYP2C9多态性调控ACSM6表达影响结肠上皮细胞耗氧进而改变肠道菌群丰度的分子机制。方法:(1)收集59例人粪便样本提取菌群DNA进行16S r DNA测序,分析CYP2C9多态性与肠道菌群丰度改变的关系;(2)收集312例人群临床信息,分析CYP2C9多态性与疾病发生的相关性;(3)通过生物信息学分析、Sanger测序和双荧光素酶报告基因实验探究rs9332218与ACSM6的关系;(4)利用UPLC/MS/MS和细胞耗氧检测等实验技术探究ACSM6对丁酸钠代谢和细胞外耗氧的影响;(5)通过转录组学测序探究ACSM6与脂肪酸代谢相关的功能。结果:(1)CYP2C9*3组粪便菌群中柔嫩梭菌属、考拉杆菌属、科林斯氏菌属、普拉梭菌丰度显著下调;(2)CYP2C9*3在脑梗死患者中出现频率为21.2%;(3)rs9332218与CYP2C9*3强连锁不平衡且增强ACSM6的转录活性;(4)过表达ACSM6后结肠上皮细胞代谢丁酸钠增多,减弱丁酸钠激活PPAR-γ的能力使结肠上皮细胞耗氧减少;(5)ACSM6过表达后结肠上皮细胞脂肪酸代谢、脂肪酸合成、过氧化物酶体和糖酵解等16个基因集表达上调。结论:rs9332218与CYP2C9*3强连锁不平衡,可以增强ACSM6的转录活性;ACSM6可以增加结肠上皮细胞代谢丁酸钠而减少结肠上皮细胞氧气消耗;rs9332218下调肠道中普拉梭菌等专性厌氧菌的丰度可能与ACSM6改变结肠上皮细胞氧气消耗有关。图24幅,表15个,参考文献59篇

关键词： rs9332218 ACSM6 普拉梭菌丁酸肠道菌群稳态

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