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中国病理生理杂志 2016年第5期32卷 811-818页

作者：刘峰张佳许迪项宗勤徐颖暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院广东广州510632

目的：探讨视网膜色素变性模型rd1小鼠视网膜退变中期各类视网膜节细胞（retinal ganglion cells,RGCs）功能的变化情况。方法：运用多电极阵列（multi-electrode arrays,MEA）记录方法,记录视网膜退变中期（出生后20 d,P20）的rd1小鼠... 详细信息

目的：探讨视网膜色素变性模型rd1小鼠视网膜退变中期各类视网膜节细胞（retinal ganglion cells,RGCs）功能的变化情况。方法：运用多电极阵列（multi-electrode arrays,MEA）记录方法,记录视网膜退变中期（出生后20 d,P20）的rd1小鼠或正常对照小鼠视网膜中多个节细胞动作电位的发放,并比较自发发放和光反应特征等指标,评价幸存的节细胞功能变化。另外,采用免疫组化染色方法验证视网膜感光细胞的退化情况。结果：免疫组化的结果表明rd1小鼠视网膜感光层的厚度显著低于正常小鼠。根据节细胞光反应特性的不同,可以将其分成6类：ON sustained、ON transient、ON-OFF sustained、ON-OFF transient、OFF sustained和OFF transient RGCs,但OFF sustained RGCs所占比重极小（1.0%~3.1%）。rd1小鼠视网膜中保持光反应的节细胞比例显著低于正常小鼠。rd1小鼠节细胞的自发发放显著高于正常小鼠,而不同类型的节细胞变化情况有所不同。rd1小鼠视网膜各类节细胞的光反应强度及光敏感度均显著低于正常小鼠。结论：在rd1小鼠退变的中期,视网膜感光层明显退变;rd1小鼠退变中期的视网膜节细胞发生明显的功能退变,而且不同类型的节细胞变化情况有所不同。

关键词：多电极阵列视网膜色素变性视网膜节细胞 rd1小鼠

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细胞周期蛋白B在不同发育阶段rd1小鼠眼球中的表达及意义

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黑龙江畜牧兽医 2017年第5期 241-244页

作者：牛丽丽张传领高迎春吴家栋边艳超王忆霄肖瑞内蒙古自治区分子病理学重点实验室呼和浩特010059 内蒙古医科大学药学院呼和浩特010059

为了研究细胞周期蛋白B(CCNB)在不同发育阶段rd1小鼠眼球中的表达及意义,采用荧光定量PCR方法对其进行检测。结果表明:与对照组(B6小鼠)相比,CCNB1在出生后21天rd1小鼠眼球中的表达量极显著升高(P<0.01),约为对照组的146倍。两因素方差... 详细信息

为了研究细胞周期蛋白B(CCNB)在不同发育阶段rd1小鼠眼球中的表达及意义,采用荧光定量PCR方法对其进行检测。结果表明:与对照组(B6小鼠)相比,CCNB1在出生后21天rd1小鼠眼球中的表达量极显著升高(Prd1小鼠眼球中的表达量均比对照组低,而在出生后21天rd1小鼠眼球中的表达量极显著增加(Prd1小鼠视网膜神经细胞退化过程中参与了视神经细胞凋亡进程,在视神经细胞发育中可能发挥重要作用。

关键词： rd1小鼠 B6小鼠细胞周期蛋白B(CCNB) 荧光定量PCR 视网膜色素变性

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玻璃体腔注射二甲双胍对rd1小鼠视网膜变性的延缓作用及机制研究

玻璃体腔注射二甲双胍对rd1小鼠视网膜变性的延缓作用及机制研究

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作者：阿洛丹西南大学

学位级别：硕士

背景和目的:视网膜变性(retinal degeneration,rd),包括视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)和年龄相关性黄斑变性(age related macular degeneration,AMD),是一类严重的致盲性眼病。其中RP的特征性病理改变是视网膜感光细胞和视... 详细信息

背景和目的:视网膜变性(retinal degeneration,rd),包括视网膜色素变性(retinitis pigmentosa,RP)和年龄相关性黄斑变性(age related macular degeneration,AMD),是一类严重的致盲性眼病。其中RP的特征性病理改变是视网膜感光细胞和视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium,RPE)进行性的变性、凋亡和丢失。到目前为止,已有超过95种致病基因被证明可通过常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X连锁遗传参与RP的发病过程(https://***/retnet)。RP的发病率在不同人群中不尽相同。目前对于RP尚无有效的治愈方法。据报道,神经营养因子能够在有限的时间内挽救RPE和感光细胞使其免于凋亡,进而延缓RP进程。比如,视杆细胞源性视锥细胞生长因子(rod-derived cone viability factor,rdCVF)可减少P23H视网膜变性大鼠中视锥细胞的凋亡数量。此外,小胶质细胞的激活和继发性的炎症反应促进RP进程中RPE细胞和感光细胞的凋亡,是RP病变的重要因素。因此,通过抑制炎症反应或提供神经保护作用,从而保护感光细胞免于凋亡可能是抑制RP病理进程的重要手段。二甲双胍是一种双胍类的降糖药,被广泛应用于治疗2型糖尿病。现有研究证实二甲双胍在肥胖和肿瘤的发生中发挥抗炎作用,从而产生有益作用。最近有报道称,在3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(3,4-methylenedioxymethamphetamine,MDMA)诱导的多巴胺能神经变性和帕金森病中,二甲双胍能发挥显著的神经保护作用。长期使用二甲双胍能够通过降低AMP-活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)水平而降低中风的风险,证实了二甲双胍具有神经保护作用。二甲双胍急性预处理被证明可通过预激活AMPK依赖性自噬,在局灶性脑缺血中发挥显著的神经保护作用。在心脏骤停导致的缺血再灌注和全脑缺血中,二甲双胍被发现可改善神经功能,其作用机制与AMPK的调控有关。有研究证实,在中枢神经系统(central nervous system,CNS)损伤和退行性病变中,二甲双胍主要通过AMPK依赖性途径发挥神经保护作用。众所周知,AMPK是维持细胞能量产生和平衡的关键酶,而CNS利用的葡萄糖占全身总量的50%以上,可见AMPK在CNS的神经功能维持和神经元存活中尤为重要。近来有报道表明:二甲双胍也有可能通过非AMPK依赖途径发挥神经保护作用。在QUIN诱导的神经元兴奋性毒性损伤的细胞模型中,二甲双胍可抑制神经元内钙的增加,减少细胞凋亡。在甲基苯丙胺诱导的神经退行性病变大鼠模型中,二甲双胍通过激活Akt/GSK3和CREB/BDNF信号通路产生神经保护作用。这种机制在氧化应激所致的PC12细胞损伤中也得到了证实。在氧-葡萄糖剥夺/复氧诱导的神经元损伤中,二甲双胍通过下调有丝分裂阻滞缺陷蛋白(mitotic arrest deficient 2-like protein 2,MAD2B)的表达而发挥神经元保护作用。最近发现,二甲双胍通过清除淀粉样蛋白斑块沉积而改善APP/PS1阿尔茨海默病小鼠的记忆障碍。此外,二甲双胍的这种非AMPK依赖的神经保护作用也在大脑缺血模型中得到证实。到目前为止,二甲双胍的神经保护作用机制尚未完全阐明。传统的AMPK依赖机制有时是自相矛盾的。例如,在细胞模型和P23H这一RP大鼠模型中,二甲双胍可改善RP模型P23H大鼠的视紫红质的运输,然而,由于二甲双胍改善的P23H的视紫红质的不稳定性,反而增加了感光细胞的死亡。除了P23H RP大鼠外,二甲双胍在其他RP模型中的作用尚不清楚。B6.C3-Pde6brd1Hps4le(rd1)小鼠是快速视网膜光感受器变性的动物模型,是由于视杆细胞中的cGMP磷酸二酯酶的β亚基(βsubunit of rod cGMP-phosphodiesterase,PDE6β)突变导致视网膜中cGMP积累,最终引发严重的早发性视网膜变性。rd1小鼠中的突变基因与人类致病基因同源,因此已被用作研究人类RP的模型超过30年。本研究主要探究玻璃体腔注射二甲双胍是否能够保护rd1小鼠的感光细胞,改善视功能,延缓其变性进程。通过转录组学和分子生物学方法探索二甲双胍对变性视网膜的作用机制,并采用离体实验进行验证。研究结果为探究RP的治疗方法提供依据。方法:第一部分:玻璃体腔注射二甲双胍对rd1小鼠视功能的影响1、出生后6天(P6)的rd1小鼠玻璃体腔注射二甲双胍或磷酸盐缓冲液(phosphate-buffered saline,PBS),同天龄的C57BL/6J(C57)小鼠作为对照。在

关键词：二甲双胍视网膜色素变性 rd1小鼠晶体蛋白神经保护

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NOX2基因缺陷对rd1小鼠感光细胞凋亡的保护作用

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眼科 2022年第2期31卷 140-145页

作者：刘谦周健武珅张子俊张敬学曾惠阳首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心北京市眼科研究所眼科学与视觉科学北京市重点实验室100005

目的观察NADPH氧化酶2(NOX2)基因缺陷对遗传性视网膜变性小鼠1(rd1)感光细胞的保护作用。设计实验研究。研究对象出生后14天的NOX2基因缺陷rd1小鼠(实验组)6只及同龄NOX2基因缺陷的C57BL/6N小鼠(对照组1)、无NOX2基因缺陷的rd1小鼠(对照... 详细信息

目的观察NADPH氧化酶2(NOX2)基因缺陷对遗传性视网膜变性小鼠1(rd1)感光细胞的保护作用。设计实验研究。研究对象出生后14天的NOX2基因缺陷rd1小鼠(实验组)6只及同龄NOX2基因缺陷的C57BL/6N小鼠(对照组1)、无NOX2基因缺陷的rd1小鼠(对照组2)、C57BL/6N野生正常小鼠(对照组3)各6只(共24只)。方法对照组1与对照组2小鼠多次交配获得实验组小鼠并进行基因型鉴定。取该实验鼠及对照组小鼠眼球,对视网膜进行HE染色并测量视网膜外核层厚度,TUNEL染色并计算凋亡细胞占外核层细胞总数百分比、免疫荧光法CD11b抗体标记小胶质细胞并检测NOX2主要亚单位gp91^(phox)蛋白的表达。主要指标视网膜外核层厚度,感光凋亡细胞百分比,gp91^(phox)蛋白的表达量,小胶质细胞活化情况。结果与同龄对照组2相比,实验组小鼠视网膜内外核层排列整齐,其外核层厚度(36.18±2.59)μm明显大于对照组2小鼠(21.45±1.33)μm(t=8.77,P=0.001)。实验组小鼠视网膜凋亡细胞主要出现于外核层,但数量较对照组2明显减少(t=8.46,P小鼠相比,对照组2小鼠视网膜小胶质细胞明显活化外移浸润外核层,gp91^(phox)表达增加且部分位于小胶质细胞中。而实验组小鼠视网膜gp91^(phox)表达明显减少,小胶质细胞活化受到显著抑制。结论NOX2基因缺陷可有效抑制rd1小鼠视网膜小胶质细胞活化,延缓感光细胞凋亡,有可能成为治疗遗传性视网膜变性疾病的潜在靶点。

关键词： NADPH氧化酶2 rd1小鼠小胶质细胞活化视网膜变性感光细胞保护

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