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临床肿瘤学杂志 2014年第10期19卷 871-875页

作者：孟根其其格张春玉罗建军张毅北京市东城区第一人民医院麻醉科北京100075 北京京煤集团总医院麻醉科 102300 新疆医科大学附属中医医院麻醉科 830000

目的探讨鞘内注射quinpirole(QNP)对骨癌痛大鼠镇痛及脊髓小胶质细胞活化的影响。方法选取健康成年雄性SD大鼠60只通过胫骨骨髓腔内注射Walker256乳腺癌细胞液制备骨癌痛模型。将骨癌痛大鼠随机分为高剂量10μg/kg QNP(QNP-H)、低剂量5... 详细信息

目的探讨鞘内注射quinpirole(QNP)对骨癌痛大鼠镇痛及脊髓小胶质细胞活化的影响。方法选取健康成年雄性SD大鼠60只通过胫骨骨髓腔内注射Walker256乳腺癌细胞液制备骨癌痛模型。将骨癌痛大鼠随机分为高剂量10μg/kg QNP(QNP-H)、低剂量5μg/kg QNP(QNP-L)及生理盐水(NS)3组,每组20只;QNP采用每日鞘内注射方式,注射体积为10μl。选取20只同周龄大鼠作对照(C),NS组和C组仅给予等体积生理盐水。分别于治疗前、治疗1、3、5、7d后对各组进行行为学检测,分析以上观察时间点大鼠的机械缩足阈值(MWT)和缩足热潜伏期(WTL);采用免疫组化法检测脊髓离子钙接头蛋白分子-1(Iba-1)染色以及特异表达补体C3受体(OX-42)和大麻素受体2(CB2)的荧光积分光密度(IOD);酶联免疫吸附法检测脊髓肿瘤坏死因子(TNF)-α和白介素(IL)-1β水平;Western blotting检测脊髓Toll样受体-4(TLR-4)及受体-2(TLR-2)蛋白表达水平。结果与C组相比,其余3组各观察时间点的MWT、WTL降低;Iba-1染色程度、OX-42和CB2的IOD、脊髓TNF-α和IL-1β水平、TLR-4和TLR-2水平均升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。在骨癌痛大鼠模型中,QNP-H组、QNP-L组在上述指标与NS组的差异均有统计学意义(P<0.05);且QNP-H组均优于QNP-L组(P<0.05)。结论鞘内注射QNP对骨癌痛大鼠有较好的镇痛作用,同时可降低脊髓小胶质细胞活化及炎症反应。

关键词： quinpirole 癌痛镇痛脊髓小胶质细胞活化

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多巴胺受体激动剂协同给药对PD大鼠纹状体-丘脑束旁核通路的影响

多巴胺受体激动剂协同给药对PD大鼠纹状体-丘脑束旁核通路的影响

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作者：方贺颐山东师范大学

学位级别：硕士

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常见于中老年人的神经退行性疾病,表现为肢体僵硬、静止性震颤和运动功能减退等运动障碍。其病因是中脑黑质的多巴胺(Dopamine,DA)能神经元的变性和缺失,导致黑质到纹状体(Striatum,STR)的投射通路... 详细信息

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常见于中老年人的神经退行性疾病,表现为肢体僵硬、静止性震颤和运动功能减退等运动障碍。其病因是中脑黑质的多巴胺(Dopamine,DA)能神经元的变性和缺失,导致黑质到纹状体(Striatum,STR)的投射通路功能障碍。该通路在基底神经节环路中主要负责机体运动调控。STR是基底神经节环路中的重要枢纽,对调控行为起着至关重要作用。另外,STR能够接受来自初级运动皮层(Primary motor cortex,M1)和丘脑的投射。而STR投射的主要来源是丘脑中的中央中核/束旁核(Centromedian-Parafascicular complex,CM/PF,啮齿动物为PF)。同时,M1存在着丰富的DA受体,对机体的运动调控发挥着重要作用,因此STR、CM/PF和M1在PD病理中都有着不可或缺的作用。本实验室前期利用在体多通道信号记录技术,通过自制的金属微电极对PD大鼠的STR和PF两核团的电生理信号进行了记录。我们前期的研究发现对PD大鼠的M1区单独给予DAD1受体激动剂SKF82958或D2受体激动剂quinpirole时,对STR和PF核团中的某些类型的神经元异常放电有一定的改善作用,但改善效果都有局限性。考虑到DA受体的多样性和复杂性,本课题对PD大鼠M1区协同给予DAD1受体激动剂和D2受体激动剂治疗,探讨STR和PF神经元异常放电活动是否得到更好的纠正,从而为PD提供更好的治疗方法。研究方法:(1)PD大鼠模型建立与鉴定:在大鼠的单侧内侧前脑束(Medial forebrain bundle,MFB)注射6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)建立PD大鼠模型。7-10天后,对大鼠的颈部肌肉注射阿扑吗啡(Apomorphine,APO)进行鉴定。当大鼠在30min内旋转次数大于210转,即视为造模成功。(2)脑内电极植入和置管给药实验:在同一只大鼠的STR和PF核团内分别植入自制的16通道镍铬合金属微电极,在M1区进行埋管,分别将阈值剂量的D1受体激动剂SKF82958、D2受体激动剂quinpirole和二者(1/2阈值剂量)协同注射进行干预治疗。(3)神经元放电信号的记录及分析:给药干预后,利用在体多通道技术分别记录在清醒静止和抓食状态下PD大鼠STR和PF核团的神经元的放电锋电位(Spike)和局部场电位(Local field potential,LFP)。利用Offline Sorter,Neuro Explorer和Matlab等软件记录到的电信号进行分析,研究在M1区SKF82958和quinpirole协同给药对PD大鼠的神经元放电异常的改善作用。研究结果:(1)对STR神经元电生理活动的影响:在清醒静止状态下,与单一给药相比,M1区SKF82958和quinpirole协同给药可显著改善快速放电中间神经元(Fast spiking interneurons,FSI)和胆碱能中间神经元(Cholinergic interneuron,CIN)放电率的异常,但对于中型棘状神经元(Medium spiny neuron,MSNs),并没有达到更好的治疗效果。在抓食运动状态下,与单一给药相比,M1区SKF82958和quinpirole协同给药可显著改善FSI的放电率和放电模式的异常,但对于CIN和MSN来说,协同给药并没有达到更好的治疗效果。(2)对PF神经元电生理活动的影响:在清醒静止和抓食运动状态下,与单一给药相比,M1区SKF82958和quinpirole协同给药对PF-Ⅰ类神经元的放电异常没有明显改善效果,但对PF-Ⅱ类神经元的放电活动的异常有显著改善效果。(3)对STR局部场电位和PF锋电位相关性的影响:在清醒静止状态下,与单一给药相比,M1区SKF82958和quinpirole协同给药可显著改善PF-Ⅱ-Spike-STR-LFP之间相关性的异常,但是对于PF-Ⅰ-Spike-STR-LFP之间相关性的异常没有明显改善。在抓食运动状态下,与单一给药相比,M1区SKF82958和quinpirole协同给药可显著改善PF两类神经元峰电位和STR局部场电位的相关性异常。(4)对STR和PF局部场电位相关性的影响:在清醒静止和抓食运动状态下,与单一给药相比,M1区SKF82958和quinpirole协同给药可显著改善PD大鼠两核团之间的局部场电位相关性异常。研究结论:对PD大鼠M1区进行DA受体激动剂SKF82958和quinpirole协同给药,与单一给药相比,能够改善PD大鼠STR和PF核团内某些神经元的异常放电活动,并且对于两核团的相关性的异常也有明显改善。研究意义:

关键词：帕金森病纹状体束旁核协同给药 SKF82958 quinpirole

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强迫检查行为大鼠动物模型的建立与评价

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中国神经精神疾病杂志 2005年第4期31卷 299-301页

作者：赵爱军郭常利宋剑胡拥军刘双江河北医科大学第一医院神经外科石家庄050031 河北医科大学东校区动物实验中心

目的探讨强迫检查行为大鼠动物模型的制作方法及理论依据。方法应用多巴胺激动剂quinpirole(QNP)处理大鼠, 在开放场地观察大鼠返“家”频率、平均返回时间、运动总距离、参观地点、参观序列及预期比率,评价大鼠的行为学改变,并与生理... 详细信息

目的探讨强迫检查行为大鼠动物模型的制作方法及理论依据。方法应用多巴胺激动剂quinpirole(QNP)处理大鼠, 在开放场地观察大鼠返“家”频率、平均返回时间、运动总距离、参观地点、参观序列及预期比率,评价大鼠的行为学改变,并与生理盐水和氯丙咪嗪处理组对比验证大鼠强迫检查行为。结果QNP组大鼠接受10次QNP注射后,在开放场地与盐水对照组相比返“家”频率及运动总距离明显增加,参观地点、参观序列及平均返回时间明显减少,实际参观家的频率是预期次数的4.68±1.53倍,明显高于盐水对照组。氯丙咪嗪能部分缓解QNP大鼠的强迫检查行为,但不能终止强迫检查行为。绪论大鼠强迫检查行为与OCD部分临床表现有表面相似性,QNP处理大鼠可作为OCD的一种动物模型用于临床研究。

关键词： quinpirole 强迫检查强迫症多巴胺激动剂

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Roles of Serotonin 5-HT2A Receptors and Its Interaction with Dopamine D2 Receptors in Maternal Behavior in Rats: Implications for Postpartum Mental Disorders

Roles of Serotonin 5-HT2A Receptors and Its Interaction with...

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第二十届全国心理学学术会议--心理学与国民心理健康

作者：高军西南大学心理学部

Maternal behavior in rats is a highly motivated and well-organized social *** core neural circuits underlying rat maternal behavior have been well *** work has also identified a role of the mesolimbic dopamine system in this ***,considerably less is known about the role of serotonin(5-HT),and its interactions with dopamine(DA)in maternal *** present study examined the behavioral and pharmacological mechanisms of the 5-HTand its interactive effects with D on maternal behavior using the home-cage maternal behavior and pup preference *** showed that:1)Treatment of TCB-2 severely disrupted various active components of maternal behavior,such as pup retrieval,pup licking,pup nursing,and nest *** disruptive effect was dose-dependently attenuated by the 5-HT antagonist MDL100907,but enhanced by the 5-HT antagonist SB242084 and 5-HT agonist MK212;2)Acute stimulation of D receptors by quinpirole equipotently suppressed the pup exploration time,but increased the object exploration,leading to a significant suppression of pup preference;3)Acute blockade of D receptors by haloperidol had no effect on pup preference;4)Both quinpirole and haloperidol similarly disrupted various active maternal responses(*** retrieval,pup licking)in the home cage,but MDL100907(a 5-HT antagonist)did not alter any specific maternal effect of quinpirole or *** findings suggest that activation of 5-HT receptor has a detrimental effect on rat maternal behaviors and there is little interaction between the 5-HT blockade and D activation in maternal *** findings,together with evidence from the literature,also demonstrate that TCB-2,quinpirole and haloperidol can cause a similar disruption of maternal behavior through different behavioral ***-2 and quinpirole may disrupt maternal responses by disrupting the executive function necessary for the normal expression of maternal responses,whereas haloperidol ma

关键词： 5-Hydroxytryptamine 2A receptor Dopamine D2 receptor Maternal behavior TCB-2 quinpirole

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边缘叶脑白质切开术对强迫症大鼠行为学改变及中枢多巴胺含量的影响

边缘叶脑白质切开术对强迫症大鼠行为学改变及中枢多巴胺含量的影...

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作者：赵爱军河北医科大学

学位级别：硕士

第一部分强迫症大鼠动物模型的建立与评价目的:强迫症(obsessive-compulsive disorder, OCD)是一种复杂、难治、易复发的精神疾病,以强迫思维和强迫行为为特点。长期以来,强迫症被当作一种罕见的难治性疾病,而近年来流行病学调查结果显... 详细信息

第一部分强迫症大鼠动物模型的建立与评价目的:强迫症(obsessive-compulsive disorder, OCD)是一种复杂、难治、易复发的精神疾病,以强迫思维和强迫行为为特点。长期以来,强迫症被当作一种罕见的难治性疾病,而近年来流行病学调查结果显示,强迫症在普通人群的终身患病率为2%～3%。虽然人们从神经生化及遗传学方面对强迫症的发病机制进行了许多有益研究,但其确切机制尚不清楚,本实验希望通过研究建立强迫症大鼠的动物实验模型,为临床开发研究强迫症的新方法提供理论依据。方法:选用健康SD雄性大鼠随机分为盐水对照组、quinpirole(QNP)处理组、QNP加氯丙咪嗪处理组。在应用多巴胺D2/D3受体激动剂QNP处理后,通过在镜面玻璃平台制作的开放场地,摄像观察分析大鼠返家频率、平均返回时间、参观地点、总的距离、参观序列、实际参观家的次数与预期次数的比率,判断大鼠行为学改变是否符合强迫检查行为标准。结果: QNP处理组大鼠用药10次后,在开放场地中出现明显的强迫行为,返家次数几乎是对照组的9倍,在实验过程中共跨越380.7±106.8个方格,分布在19.45±3.08个地点,在开放场地参观每个地点的预期频率分布是20.18±7.18次,实际参观家的频率几乎是预期的5倍。明显高于对照组参观家的实际次数与预期次数比率。平均返回时间大约是盐水组的1/9。当连续返回到一个感兴趣的地点或物体处时,QNP处理大鼠仅停留在2个地点,而对照组大鼠停留约8个地点。盐水对照组大鼠在整个观察过程中总的运动距离明显少。经氯丙咪嗪治疗的大鼠能够部分缓解QNP引起的强迫性检查行为,表现为大鼠参观感兴趣的地点减少,返回速度明显减少,表明氯丙咪嗪在一定程度上能减弱大鼠强迫性检查行为。结论:QNP是一种精神运动刺激剂,长期应用之后可引起显著的行为改变,实验发现大鼠的强迫检查行为与OCD临床表现有表面相似性,经QNP处理后的大鼠强迫检查行为改变相对恒定,重复性好,因此,经QNP长期处理的大鼠,可以作为研究OCD的发病机制及寻求新的治疗方法的一种动物模型,应用于临床研究。第二部分边缘叶脑白质切开术对强迫症大鼠行为学改变的影响目的: 尽管对OCD有大量有效药物和认知行为疗法,但仍有一定比例病人发展为难治性OCD,出现严重残疾,可以考虑神经外科手术治疗。文献报道手术治疗效果差异很大,有效率在40～70%之间,有些病人手术后仍可复发,因此,提高手术疗效,改进手术方式,对探讨强迫症的手术治疗依据十分重要,本文通过对强迫症大鼠进行立体定向边缘叶脑白质切开术,观察大鼠行为学改变,希望能为临床手术治疗强迫症提供理论依据。方法:应用QNP建立大鼠动物模型后,利用射频热凝进

关键词：强迫症 quinpirole 动物模型立体定向边缘脑白质切开术多巴胺

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多巴胺D2受体激动剂对帕金森病大鼠苍白球电生理学的影响

多巴胺D2受体激动剂对帕金森病大鼠苍白球电生理学的影响

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作者：郭梦男山东师范大学

学位级别：硕士

研究背景:帕金森病是由于基地神经节通路中黑质致密部的多巴胺能神经元变性缺失,黑质-纹状体通路的信息传递产生了障碍,从而引发一些症状,包括静止性震颤、四肢肌肉僵直、姿势平衡障碍、运动缓慢等问题。苍白球(Globus pallidus,GP)分... 详细信息

研究背景:帕金森病是由于基地神经节通路中黑质致密部的多巴胺能神经元变性缺失,黑质-纹状体通路的信息传递产生了障碍,从而引发一些症状,包括静止性震颤、四肢肌肉僵直、姿势平衡障碍、运动缓慢等问题。苍白球(Globus pallidus,GP)分为苍白球外侧部(Globus pallidal external segments,GPe)和苍白球内侧部(Globus pallidal internal segments,GPi),能够调节机体的运动,PD产生的运动障碍和苍白球的异常放电密切相关,因此可以通过改变苍白球神经元的放电来改善PD的一些运动障碍。多巴胺D2受体能够介导基底神经节的间接通路,释放抑制性神经递质到达苍白球外侧部,可以通过增加D2受体的表达来缓解帕金森病患者的一些症状。近年来,多巴胺受体激动剂引起了人们的高度关注,多巴胺受体激动剂能够模仿多巴胺刺激多巴胺受体,可降低基底神经节环路内苍白球的异常兴奋性,quinpirole是一种多巴胺D2受体激动剂,能够选择性地和D2受体结合,因此多巴胺D2受体激动剂quinpirole是一种很好的治疗选择。研究目的:1、探究多巴胺D2受体激动剂quinpirole对帕金森大鼠行为学的影响并且筛选出quinpirole的有效剂量和最佳作用时间。2、研究多巴胺受体激动剂对帕金森大鼠苍白球电生理学方面的影响。实验方法:首先通过单侧注射6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)建立帕金森大鼠模型,然后将大鼠分组:分为control+vehicle组、PD+vehicle组、control+quinpirole组、PD+quinpirole组。1、选取三种不同剂量的quinpirole,分别为1.0μg/site、2.0μg/site、3.0μg/site,注射到大鼠的背外侧纹状体。利用实验室自制跑步机并选取合适的转速,使大鼠在跑步机上运动,利用行为学指标:Latency to fall、Steps,确定quinpirole的最佳作用剂量和最佳作用时间,并观察quinpirole是否能够改善帕金森大鼠的运动障碍。2、将给药导管埋入大鼠的背外侧纹状体,将实验室自制16通道镍铬合金电极植入大鼠苍白球,利用信号采集系统采集并分析正常组和PD组大鼠quinpirole药物干预前后的动作电位和局部场电位(Local field potential,LFP)变化和GPe、GPi两个核团的相关性分析。研究结果:1.多巴胺D2受体激动剂quinpirole行为学实验量化测评通过行为学实验结果得知,多巴胺D2受体激动剂quinpirole的有效剂量为1.0μg/site和2.0μg/site,最佳作用时间为5-50 min。因此,在后续的电生理学实验中,根据经济性原则,选取的剂量为1.0μg/site。***核团电生理变化1)GPe核团神经元的分类通过对GPe核团神经元的原始信号、波形、放电间隔直方图等的分析,GPe核团的神经元分为两类:HFP(High frequency pausers)和LFB(Low frequency bursters)。HFP神经元的特征为伴随放电暂停的高频放电,LFB是含有爆发放电的低频放电。2)PD组大鼠quinpirole药物干预前后能使大鼠的HFP和LFB神经元放电率和放电模式发生改变通过对大鼠在清醒静止和连续运动状态下神经元电信号进行分析,在两种状态下,和正常对照组相比,PD组大鼠的HFP和LFB神经元放电率均降低,并且CV(Coefficient of variation)值变大,放电模式变得不规则。PD组大鼠在quinpirole药物干预后,HFP神经元放电率升高,但放电模式依旧呈现不规则变化;LFB神经元放电率升高,在静止状态下,CV值升高,放电模式仍呈不规则变化,在运动状态下,CV值无显著性差异。***核团电生理变化1)GPi神经元的分类通过对GPi核团中神经元的原始信号、波形、放电间隔直方图等的分析,发现GPi核团中的神经元仅有一类,该神经元的放电特征为放电分布较均匀且伴随放电暂停的高频放电。2)PD组大鼠quinpirole药物干预前后能使大鼠的GPi核团中神经元的放电率和放电模式发生改变通过对大鼠在清醒静止和连续运动时神经元电信号进行分析,在两种状态下,和正常对照组相比,PD组大鼠GPi核团中神经元的放电率增加,并且CV值变大,放电模式变得不规则。PD组大鼠quinpirole药物干预后,GPi核团中神经元放电率均有所降低。在清醒静止状态下,quinpirole药物干预后,CV略有增加,放电模式仍呈不规则分布,在连续运动状态下,CV值无显著性变化。***药物干预前后,GPe-GPi两核团的相关性分析在清醒静止和

关键词：帕金森病 quinpirole 背外侧纹状体苍白球锋电位场电位相关性分析

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五羟色胺2C受体激动剂抗精神病作用的潜在机制

五羟色胺2C受体激动剂抗精神病作用的潜在机制

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第二十届全国心理学学术会议--心理学与国民心理健康

作者：王夏青陈伟海西南大学心理学部

背景:抗精神病药是目前治疗精神疾病的主要手段。抗精神病药物研究发现抑制多巴胺的释放可以抑制精神病症状,五羟色胺2C受体(5-HT2C)受体激动剂具有抗精神病的药理作用,且5-HT2C受体激动剂可以抑制多巴胺的释放。因此,普遍认为5-HT2C受... 详细信息

背景:抗精神病药是目前治疗精神疾病的主要手段。抗精神病药物研究发现抑制多巴胺的释放可以抑制精神病症状,五羟色胺2C受体(5-HT2C)受体激动剂具有抗精神病的药理作用,且5-HT2C受体激动剂可以抑制多巴胺的释放。因此,普遍认为5-HT2C受体激动剂是通过抑制多巴胺的释放发挥抗精神病作用,但目前仍缺乏直接证据,本研究采用条件化躲避反应(CAR)范式研究5-HT2C受体激动剂是否是通过抑制多巴胺的释放发挥抗精神作用。目的:本研究将进一步研究五羟色胺2C受体激动剂的抗精神病作用机制。方法:实验一首先采用利血平(5mg/kg,i.p)耗竭动物脑内单胺类神经递质,之后注射quinpirole(多巴胺D2受体激动剂,i.p),测试动物的主动躲避反应能否恢复(确定行为指标的可行性)。实验二联合注射quinpirole(0.3/0.5/1.0mg/kg,i.p)和五羟色胺2C受体激动剂(MK212,0.5mg/kg,i.p),测试动物的主动躲避反应(如果MK212只通过抑制DA的释放发挥抗精神病作用,quinpirole应该能逆转MK212对主动躲避反应的破坏)。实验三注射quinpirole使单胺耗竭的动物恢复躲避反应后,注射MK212,测试动物的主动躲避反应(即排除5-HT2C通过抑制多巴胺的释放发挥抗精神病作用以外,测试MK212能不能继续发挥抗精神病作用)结果:实验一的结果表明quinpirole(0.3mg/kg,i.p)可以使单胺耗竭的动物恢复主动躲避反应,证明D2受在动物的主动躲避反应中发挥着重要作用,在内源性多巴胺被利血平耗竭的情况下仍可以激发主动躲避反应。实验二的结果表明多个剂量的quinpirole(0.3、0.5、1.0mg/kg, i.p)都不能逆转MK212(0.5mg/kg, i.p)对主动躲避反应的破坏,则说明MK212不只通过抑制DA的释放发挥抗精神病作用,可能还存在其他作用机制。实验三在排除MK212抑制DA释放起作用的前提下,MK212仍能继续发挥抗精神病作用,进一步证实MK212确实存在其他抗精神病作用机制。结论:5-HT2C受体激动剂MK212除了通过抑制多巴胺的释放发挥抗精神病作用外,还存在其他抗精神病作用机制。本研究将采用微渗析活体取样—高效液相色谱电化学检测法进一步探究并明确五羟色胺2C受体其他抗精神病作用机制。

关键词： CAR 五羟色胺2C受体 MK212 quinpirole 利血平

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