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Carbon monoxide decreases interleukin-1β levels in the lung through the induction of pyrin

Cellular & Molecular Immunology 2017年第4期14卷 349-359页

作者： Seul-Ki Kim Yeonsoo Joe Yingqing Chen Jinhyun Ryu Jeong-Hee Lee Gyeong Jae Cho Stefan W. Ryter Hun Taeg Chung Department of Biological Sciences University of Ulsan Ulsan 680-749 Republic of Korea Department of Anatomy School of Medicine and Institute of Health Sciences Gyeongsang National University Jinju 660-701 Republic of Korea Department of Pathology School of Medicine and Institute of Health Sciences Gyeongsang National University Jinju 660-701 Republic of Korea Joan and Sanford I. Weill Department of Medicine New York-Presbyterian Hospital Division of Pulmonary and Critical Care Medicine Weill Cornell Medical Center New York NY USA

Carbon monoxide （CO） can act as an anti-inflammatory effector in mouse models of lung injury and disease, through the downregulation of pro-inflammatory cytokines production, though the underlying mechanisms remain unclear. The nucleotide-binding oligomerization domain-, leucine-rich region-, and pyrin domain-containing-3 （NLRP3） inflammasome is a protein complex that regulates the maturation and secretion of pro-inflammatory cytokines, including interleukin-1β （IL-1β）. In this report, we show that the CO-releasing molecule （CORM-2） can stimulate the expression of pyrin, a negative regulator of the NLRP3 inflammasome. CORM-2 increased the transcription of pyrin in the human leukemic cell line （THP-1） in the absence and presence of lipopolysaccharide （LPS）. In THP-1 cells, CORM-2 treatment dose-dependently reduced the activation of caspase-1 and the secretion of IL-lp, and increased the levels of IL-IO, in response to LPS and adenosine 5＇-triphosphate （ATP）, an NLRP3 inflammasome activation model. Genetic interference of IL-10 by small interfering RNA （siRNA） reduced the effectiveness of CORM-2 in inhibiting IL-1β production and in inducing pyrin expression. Genetic interference of pyrin by siRNA increased IL-lp production in response to LPS and ATP, and reversed CORM-2-dependent inhibition of caspase-1 activation. CO inhalation （250 ppm） in vivo increased the expression of pyrin and IL-10 in lung and spleen, and decreased the levels of IL-1β induced by LPS. Consistent with the induction of pyrin and IL-10, and the downregulation of lung IL-1β production, CO provided protection in a model of acute lung injury induced by intranasal LPS administration. These results provide a novel mechanism underlying the anti-inflammatory effects of CO, involving the IL-10-dependent upregulation of pyrin expression.

关键词： anti-inflammatory effects carbon monoxide (CO) IL-1β inflammasome pyrin

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Immunological function of familial Mediterranean fever disease protein pyrin

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Science China(Life Sciences) 2014年第12期57卷 1156-1161页

作者： YANG Jie Ling XU Hao SHAO Feng National Institute of Biological Sciences National Laboratory of Biomacromolecules Institute of Biophysics Chinese Academy of Sciences

pyrin,encoded by MEFV gene,is conserved in humans and *** in the MEFV gene are associated with the human autoinflammatory disease familial Mediterranean fever(FMF).pyrin can interact with the inflammasome adaptor ASC and induce inflammatory caspase-1 activation in monocytic cells,but the physiological function of pyrin has been unknown for many *** we summarize previous studies of pyrin function under the context of FMF and immunity,and discuss a recent study demonstrating that pyrin forms an inflammasome complex for caspase-1 activation in innate *** inflammasome detects inactivating modifications of host Rho GTPases by diverse bacterial toxins and infections,including Clostridium difficile glucosylating cytotoxin Tcd B,FIC-domain adenylyltransferase effectors from Vibrio parahaemolyticus and Histophilus somni,ADP-ribosylating Clostridium botulinum C3 toxin as well as Burkholderia cenocepacia *** mode of pyrin action,i.e.,sensing pathogen virulence activity rather than directly recognizing a microbial molecule,represents a new paradigm in innate immunity.

关键词： pyrin MEFV Rho GTPase inflammasome Guard Model

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pyrin重组蛋白对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的干预作用

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中国药理学通报 2014年第11期30卷 1627-1628页

作者：齐鹏延光海祝家彬刘尚勇朴红梅延边大学附属医院呼吸内科吉林延吉133000 延边大学医学院吉林延吉133002

肺纤维化是以呼吸功能永久性丧失为结局的严重危害人类健康的呼吸道疾病，目前，尚无特效的药物。 pyrin是具有抑制NF-κB激活的重要蛋白，我们曾报道pyrin重组蛋白能有效地抑制支气管哮喘气道周围组织纤维化等气道组织重建，而其在肺... 详细信息

肺纤维化是以呼吸功能永久性丧失为结局的严重危害人类健康的呼吸道疾病，目前，尚无特效的药物。 pyrin是具有抑制NF-κB激活的重要蛋白，我们曾报道pyrin重组蛋白能有效地抑制支气管哮喘气道周围组织纤维化等气道组织重建，而其在肺纤维化中的作用尚未见报道[1]。在本研究中，我们用博莱霉素建立小鼠肺纤维化模型，气道内给予pyrin重组蛋白，观察了肺组织中NF-κB p65、TGF-β1、CTGF的表达情况。

关键词：肺纤维化博莱霉素 pyrin 重组蛋白NF-κB TGF-β1 CTGF

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pyrin在巨噬细胞M1型极化中的作用研究

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重庆医科大学学报 2018年第6期43卷 745-750页

作者：张林坤胡人之彭川高茹菲胡金波马林强杨溢李璇杨淑敏李启富重庆医科大学附属第一医院内分泌科重庆400016

目的:探讨pyrin在巨噬细胞M1型极化中的作用。方法:培养人单核细胞株THP-1细胞,提取人外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)、小鼠骨髓来源巨噬细胞(bone marrow-derived macrophage,BMDM)。随机分为对照组和实验组... 详细信息

目的:探讨pyrin在巨噬细胞M1型极化中的作用。方法:培养人单核细胞株THP-1细胞,提取人外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)、小鼠骨髓来源巨噬细胞(bone marrow-derived macrophage,BMDM)。随机分为对照组和实验组,实验组用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS,100 ng/m L)复合干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ,20 ng/m L)干预(THP-1 18 h,PBMC、BMDM 24 h)构建巨噬细胞M1型极化模型。q RT-PCR、Western blot和流式细胞术检测2组M1型极化相关标志物,同时利用q RT-PCR和Western blot检测MEFV基因和pyrin蛋白表达水平。结果:与对照组相比,实验组在LPS+IFN-γ刺激后,q RTPCR检测THP-1细胞M1型极化标志物:肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)(t=-4.360,P=0.007)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)(t=-8.329,P=0.000)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)(t=-2.924,P=0.033)、CD14(t=-2.858,P=0.035)、CD80(t=-3.433,P=0.019),PBMC细胞M1型极化标志物:TNF-α(t=-2.893,P=0.034)、IL-1β(t=-3.606,P=0.015)、IL-6(t=-2.895,P=0.034)、CD14(t=-2.645,P=0.046)、CD80(t=-3.648,P=0.015),BMDM细胞M1型极化标志物:TNF-α(t=-6.123,P=0.002)、IL-1β(t=-2.697,P=0.043)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)(t=-4.335,P=0.007)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,i NOS)(t=-3.607,P=0.015)均明显增加,Western blot检测THP-1细胞M1型极化标志物:TNF-α(t=-3.827,P=0.031)、IL-1β(t=-4.189,P=0.025)、IL-6(t=-5.345,P=0.002)均明显增加,流式细胞术检测THP-1细胞M1型极化标志物HLA-DR(t=-3.270,P=0.017)、BMDM细胞M1型极化标志物F4/80+CD11c+(t=-3.833,P=0.009)均明显增加,提示M1型极化模型构建成功;在构建成功的M1型极化模型中,q RT-PCR检测THP-1细胞、PBMC细胞和BMDM细胞MEFV基因表达水平较对照组明显增加(t=-3.226,P=0.023;t=-2.989,P=0.030;t=-2.891,P=0.034),Western blot检测THP-1细胞pyrin蛋白表达水平较对照组明显增加(t=-8.591,P=0.000)。结论:巨噬细胞M1型极化中pyrin表达增加,pyrin可能与巨噬细胞M1型极化相关。

关键词： pyrin 巨噬细胞 M1型极化

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pyrin在巨噬细胞M1型极化中的作用研究

Pyrin在巨噬细胞M1型极化中的作用研究

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作者：张林坤重庆医科大学

学位级别：硕士

目的pyrin是由MEFV基因编码的功能蛋白,主要表达于多形核白细胞和单核细胞,它的突变是多种炎症相关疾病的致病原因。巨噬细胞极化是巨噬细胞在不同环境下表现出的不同功能状态,M1型巨噬细胞具有很强的促炎及抗原提呈能力。既有研究表明P... 详细信息

目的pyrin是由MEFV基因编码的功能蛋白,主要表达于多形核白细胞和单核细胞,它的突变是多种炎症相关疾病的致病原因。巨噬细胞极化是巨噬细胞在不同环境下表现出的不同功能状态,M1型巨噬细胞具有很强的促炎及抗原提呈能力。既有研究表明pyrin在促进炎症发生发展过程中起着一定作用,巨噬细胞M1型极化在发挥固有免疫防御功能方面也具有一定促炎能力,但pyrin是否能通过影响巨噬细胞极化发挥免疫调节作用并不清楚。本研究拟探讨pyrin在巨噬细胞M1型极化中的作用,为进一步阐明相关疾病的发病机制及治疗提供理论依据。方法培养THP-1单核细胞株,提取原代人外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)、小鼠骨髓来源巨噬细胞(bone marrow-derived macrophage,BMDM),利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS,100 ng/mL)复合干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ,20 ng/mL)干预(THP-1 18 h,PBMC、BMDM 24 h)构建巨噬细胞M1型极化模型,qPCR、Western blot和流式细胞术检测M1型极化相关标志物,同时检测MEFV基因和pyrin蛋白表达水平。在THP-1细胞中利用siRNA低表达MEFV基因,进而构建巨噬细胞M1型极化模型,qPCR检测M1型极化相关标志物。结果与对照组相比,在LPS+IFN-γ刺激后,THP-1细胞M1型极化标志物:肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1 β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、CD80、HLA-DR,PBMC 细胞 M1 型极化标志物:TNF-α、IL-1β、IL-6、CD80,BMDM细胞M1型极化标志物:TNF-α、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、F4/80+CD11 c+表达均明显增加,提示巨噬细胞M1型极化模型构建成功;在构建成功的3种M1型极化模型中,MEFV基因和pyrin蛋白表达水平明显增加;在低表达MEFV的THP-1诱导巨噬细胞M1型极化模型中检测M1型极化标志物:IL-1β、IL-6、HLA-DR较对照组无明显变化。结论巨噬细胞M1型极化过程中伴随着pyrin表达增加,pyrin可能与巨噬细胞M1型极化相关。

关键词： pyrin 巨噬细胞 M1型极化

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新生儿多系统感染性疾病:pyrin基因在自体感染性疾病中起作用

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世界核心医学期刊文摘（皮肤病学分册） 2005年第7期1卷 35-35页

作者： Kilcline C. Shinkai K. Bree A. I.J.Frieden 刘燕 Department of Pediatric Dermatology Univ. of California San Francisco 1701 Divisadero St San Francisco CA 941430316 United States Dr.

Neonatal-onset multisystem inflammatory disorder (NOMID)is a rare congenital disorder characterized by a neonatal-onset urticarialrash,arthropathy,recurrentfevers,andcentralnervous system disease. We report 3 cases in which patients presented with neonatal-onset urticarial eruption and other organ involvement of varying severity. Genetic testing of 2 of these patients revealed previously unreported genetic mutations in exon 3 of the CIAS1 gene, a recently discovered member of the pyrin gene family. The third patient did not demonstrate a CIAS1 mutation. These cases illustrate the genetic basis of NOMID, an autoinflammatory disorder, and highlight the emerging role of the pyrin gene family in the regulation of nuclear factor κ B signaling and other pathways involved in inflammation and apoptosis.

关键词：感染性疾病 pyrin 基因突变先天性疾病关节病性细胞细胞核因子遗传基础

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TMS1/ASC基因甲基化与肿瘤的相关性

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生命的化学 2008年第6期28卷 740-743页

作者：张剑左云飞大连医科大学检验医学院大连116044

细胞凋亡相关的斑点样蛋白(ASC)由pyrin(PYD)和CARD组成,是可逆的衔接分子。DNA甲基化是一种可遗传性修饰,它有利于调节基因组的完整性并保证适当的基因表达。ASC在某些肿瘤中被甲基化而沉默,并表现生长抑制活性。本文对TMS1/ASC甲基化... 详细信息

细胞凋亡相关的斑点样蛋白(ASC)由pyrin(PYD)和CARD组成,是可逆的衔接分子。DNA甲基化是一种可遗传性修饰,它有利于调节基因组的完整性并保证适当的基因表达。ASC在某些肿瘤中被甲基化而沉默,并表现生长抑制活性。本文对TMS1/ASC甲基化后表达沉默与癌之间的关系做一综述。

关键词： TMS1/ASC基因 CARD pyrin TMS1/ASC甲基化肿瘤

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凋亡相关斑点样蛋白ASC的研究进展

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国际免疫学杂志 2008年第3期31卷 171-175页

作者：胡艳玲刘佳佳泸州医学院分子生物学实验室四川泸州646000

凋亡相关斑点样蛋白（ASC）即是一种含胱天蛋白募集域（CARD）和热蛋白样结构域（PYD）的蛋白质。PYD和CARD是同源的蛋白-蛋白相互作用结构域，并在ASC的寡聚化中起着非常重要的作用。ASC的表达可以被IL-1α、IL-1β、IFN-α、IFN-γ、T... 详细信息

凋亡相关斑点样蛋白（ASC）即是一种含胱天蛋白募集域（CARD）和热蛋白样结构域（PYD）的蛋白质。PYD和CARD是同源的蛋白-蛋白相互作用结构域，并在ASC的寡聚化中起着非常重要的作用。ASC的表达可以被IL-1α、IL-1β、IFN-α、IFN-γ、TNF-α和LPS暂时性地上调，与热蛋白pyrin关系密切，并参与多条信号转导途径，可与多种因子发生相互作用。ASC可以利用其特定的结构域在细胞凋亡、炎症介导、免疫调节以及肿瘤形成等方面均发挥重要作用。

关键词： ASC pyrin 凋亡信号转导甲基化

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