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Combination of AAV-delivered tumor suppressor pten with anti-PD-1 loaded depot gel for enhanced antitumor immunity

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第1期14卷 350-364页

作者： Yongshun Zhang Lan Yang Yangsen Ou Rui Hu Guangsheng Du Shuang Luo Fuhua Wu Hairui Wang Zhiqiang Xie Yu Zhang Chunting He Cheng Ma Tao Gong Ling Zhang Zhirong Zhang Xun Sun Key Laboratory of Drug-Targeting and Drug Delivery System of the Education Ministry and Sichuan Province Sichuan Engineering Laboratory for Plant-Sourced Drug and Sichuan Research Center for Drug Precision Industrial TechnologyWest China School of PharmacySichuan UniversityChengdu 610041China Med-X Center for Materials College of Polymer Science and EngineeringSichuan UniversityChengdu 610065China

Recent clinical studies have shown that mutation of phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10(pten)gene in cancer cells may be associated with immunosuppressive tumor microenvironment(TME)and poor response to immune checkpoint blockade(ICB)***,efficiently restoring pten gene expression in cancer cells is critical to improving the responding rate to ICB ***,we screened an adeno-associated virus(AAV)capsid for efficient pten gene delivery into B16F10 tumor *** demonstrated that intratumorally injected AAV6-pten successfully restored the tumor cell pten gene expression and effectively inhibited tumor progression by inducing tumor cell immunogenic cell death(ICD)and increasing immune cell ***,we developed an anti-PD-1 loaded phospholipid-based phase separation gel(PPSG),which formed an in situ depot and sustainably release anti-PD-1 drugs within 42 days in *** order to effectively inhibit the recurrence of melanoma,we further applied a triple therapy based on AAV6-pten,PPSG^(@anti-PD-1)and CpG,and showed that this triple therapy strategy enhanced the synergistic antitumor immune effect and also induced robust immune memory,which completely rejected tumor *** anticipate that this triple therapy could be used as a new tumor combination therapy with stronger immune activation capacity and tumor inhibition efficacy.

关键词： Triple therapy Adeno-associated virus pten PPSG@anti-PD-1 CpG Immunogenic cell death Antitumor immune response Immune memory

Downregulation of Serum pten Expression in Mercury-Exposed Population and PI3K/AKT Pathway-Induced Inflammation

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Biomedical and Environmental Sciences 2024年第4期37卷 354-366页

作者： MEI Peng DING En Min YIN Hao Yang DING Xue Xue WANG Huan WANG Jian Feng HAN Lei ZHANG Heng Dong ZHU Bao Li School of Public Health Nanjing Medical UniversityNanjing 210000JiangsuChina Institute of Occupational Disease Prevention Jiangsu Province Center for Disease Prevention and ControlNanjing 21000JiangsuChina Suzhou Center for Disease Prevention and Control Suzhou 215004JiangsuChina Center for Global Health School of Public HealthNanjing Medical UniversityNanjing 210000JiangsuChina

Objective This study investigated the impact of occupational mercury(Hg) exposure on human gene transcription and expression, and its potential biological *** Differentially expressed genes related to Hg exposure were identified and validated using gene expression microarray analysis and extended validation. Hg-exposed cell models and pten lowexpression models were established in vitro using 293T cells. pten gene expression was assessed using qRT-PCR, and Western blotting was used to measure pten, AKT, and PI3K protein levels. IL-6 expression was determined by *** Combined findings from gene expression microarray analysis, bioinformatics, and population expansion validation indicated significant downregulation of the pten gene in the high-concentration Hg exposure group. In the Hg-exposed cell model(25 and 10 μmol/L), a significant decrease in pten expression was observed, accompanied by a significant increase in PI3K, AKT, and IL-6 ***, a low-expression cell model demonstrated that pten gene knockdown led to a significant decrease in pten protein expression and a substantial increase in PI3K, AKT, and IL-6 *** This is the first study to report that Hg exposure downregulates the pten gene, activates the PI3K/AKT regulatory pathway, and increases the expression of inflammatory factors, ultimately resulting in kidney inflammation.

关键词： pten Occupational mercury exposure Occupational health PI3K/AKT pathway 293T cell IL-6

柴胡-白芍含药血浆通过miR-1297/pten信号轴对HepG2肝癌细胞的影响及机制研究

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中国中药杂志 2024年第4期49卷 1073-1081页

作者：丁琳王若宇张帆伍梦思陈斌孙克伟湖南中医药大学第一中医临床学院湖南长沙410007 湖南中医药大学第一附属医院湖南中医药大学中医学国内一流建设学科湖南长沙410007 南方科技大学附属第二医院广东深圳518112

研究柴胡-白芍含药血浆通过微小RNA-1297(microRNA-1297,miR-1297)/第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10,pten)信号轴对肝癌细胞HepG2的影响及作用机制。通过实时荧光定量聚合酶链反应(real-time quantitative PCR,RT-qPCR)检测miR-1297、pten mRNA在肝癌细胞株中的表达,双荧光素酶报告实验验证miR-1297与pten的靶向关系。将HepG2肝癌细胞分为空白血浆组、含药血浆组、miR-1297 inhibitor组、miR-NC组、miR-1297 inhibitor+含药血浆组。细胞计数试剂(CCK-8)法检测细胞增殖,筛选含药血浆最佳干预浓度及时间。细胞划痕实验和Transwell实验检测细胞迁移、侵袭能力,碘化丙啶(PI)染色法检测细胞周期分布,Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡水平。RT-qPCR检测miR-1297、pten、蛋白激酶B(Akt)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)基因表达。蛋白免疫印迹(Western blot,WB)检测pten、PI3K、磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶(p-PI3K)、Akt、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)、半胱氨酸蛋白酶9(caspase-9)、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)的蛋白表达。结果显示,miR-1297在HepG2细胞中表达水平最高,选取HepG2细胞进行后续实验。双荧光素酶报告实验显示miR-1297可与pten mRNA 3′-非翻译区(3′-untranslated region,3′UTR)结合。柴胡-白芍含药血浆可以抑制HepG2细胞增殖,最佳干预质量分数及时间为20%、72 h。与空白血浆组相比,含药血浆组、miR-1297 inhibitor组及miR-1297 inhibitor+含药血浆组均能抑制HepG2细胞增殖、侵袭及迁移,可以提高G_(0)/G_(1)期细胞比例,降低S期细胞比例,提高细胞凋亡率。柴胡-白芍含药血浆可以降低HepG2细胞miRNA-1297、PI3K、Akt mRNA表达,提高pten mRNA表达;可以下调p-PI3K、p-Akt、Bcl-2蛋白表达;上调pten、caspase-3、caspase-9、Bax的蛋白表达。综上,柴胡、白芍可以抑制HepG2肝癌细胞miR-1297的表达,上调pten表达,负调控PI3K/Akt信号通路,从而抑制HepG2细胞增殖并诱导凋亡。

关键词：柴胡白芍 miRNA-1297 pten PI3K/Akt 肝癌

pten慢病毒过表达肝癌稳转株的构建及对Huh-7肿瘤活性的影响

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中国病原生物学杂志 2024年第6期19卷 636-641页

作者：余惟一甘露雷晨霞吴心怡胡学涛林乐颖付文涛祝珊珊厦门医学院药学系福建厦门361021 厦门市海洋药用天然产物资源重点实验室

目的构建过表达pten的人肝癌稳转细胞株,观察pten对肝癌细胞生物学行为的影响并探讨潜在机制。方法将编码pten的基因编码片段克隆到慢病毒载体pLV-puro-GFP,利用293T细胞得到慢病毒原液感染肝癌细胞Huh-7,嘌呤霉素筛选获得稳定过表达PTE... 详细信息

目的构建过表达pten的人肝癌稳转细胞株,观察pten对肝癌细胞生物学行为的影响并探讨潜在机制。方法将编码pten的基因编码片段克隆到慢病毒载体pLV-puro-GFP,利用293T细胞得到慢病毒原液感染肝癌细胞Huh-7,嘌呤霉素筛选获得稳定过表达pten的Huh-7细胞。用RT-PCR、免疫荧光和Western blot法检测细胞内基因和蛋白的表达;Transwell检测细胞迁移活性;探讨AKT抑制剂MK2206对稳转株的药理作用。结果成功构建了pten过表达的肝癌稳转细胞株(Huh-7/hpten)。与对照株Huh-7/EGFP相比,Huh-7/hpten细胞pten的蛋白和mRNA表达升高(Ppten细胞对AKT抑制剂MK2206的利用率升高,并影响相关蛋白的表达。结论成功构建pten过表达肝癌稳转株,pten过表达可改善肝癌Huh-7细胞肿瘤生物学效应,致癌蛋白表达下降,迁移减弱。

关键词： pten 肝癌稳转株 P53 细胞迁移 MK2206

pten基因致病性突变患儿51例病例系列报告

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中国循证儿科杂志 2024年第1期19卷 57-61页

作者：乔梦媛吴冰冰徐秀李慧萍王素娟杨琳周文浩王慧君国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院分子医学中心上海201102 国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院儿保科上海201102 国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院康复科上海201102 国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科上海201102 广州医科大学附属妇女儿童医疗中心广州510623

背景pten基因突变可引起多种综合征表型,目前在成人中的表型谱研究较多,在儿童中相关研究较少。目的总结pten基因突变患儿的基因型和临床表型及二者的相关性。设计病例系列报告。方法纳入2016年1月1日至2023年1月31日复旦大学附属儿科... 详细信息

背景pten基因突变可引起多种综合征表型,目前在成人中的表型谱研究较多,在儿童中相关研究较少。目的总结pten基因突变患儿的基因型和临床表型及二者的相关性。设计病例系列报告。方法纳入2016年1月1日至2023年1月31日复旦大学附属儿科医院分子医学中心经高通量测序发现有pten基因突变,且致病性评级为致病/可能致病的患儿,采集其临床特征和基因检测结果。主要结局指标临床表型与pten基因突变的关联。结果纳入51例确诊为pten基因致病性突变的患儿,男33例,基因检测时中位年龄为2岁(1天至13岁),中位随访年龄为5.2(3.6,6.5)岁,主诉以“发育落后”或“沟通障碍”为主(24例,47.0%)。共检出pten基因的41个致病/可疑致病突变,包括错义突变28个(68.3%),无义突变5个,移码突变4个,经典剪切位点突变3个,起始密码子突变1个;位于磷酸酶结构域28个(68.3%),位于C2结构域11个(24.4%),位于PIP2结合模体(PBD)和C-tail(C端尾)结构域各1个。c.388C>T(p.R130X)(5例)和c.302T>C(p.I101T)(3例)为热点突变位点。12个突变位点未见报道。22例患儿验证了突变来源,17例(77.3%)为新发突变。48例(94.1%)有巨头畸形。42例(82.3%)诊断为神经发育障碍,其中语言发育迟缓36例(70%),大运动发育迟缓25例(49.0%),精细运动迟缓2例,平衡能力差3例,ASD 14例(27.4%),智力障碍13例(25.5%),注意力缺陷及多动障碍、学习困难各1例,3例(5.8%)有癫癎发作。11例(21.6%)发现肿瘤性疾病,发现时中位年龄为4.0(1.0~5.0)岁。8例(15.7%)有皮肤表现,包括阴茎雀斑、牛奶咖啡斑、黑痣、毛囊角化等。39例行头颅MR,35例(89.7%)发现异常,主要表现为脑血管周围间隙增宽(18例)、脑白质异常(6例)和脑室扩大(4例)。临床表型与pten基因的突变类型、突变位点的结构域分布均无明显关联。结论pten基因突变患儿以巨头畸形伴神经发育障碍(如发育迟缓、智力障碍和ASD)为主要表现,可有肿瘤发生、皮肤学表现、头颅MR异常等。

关键词：巨头畸形 pten 儿童肿瘤神经发育障碍

南蛇藤提取物通过DJ-1/pten/FAK轴抑制非小细胞肺癌侵袭转移

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中华中医药学刊 2024年第2期42卷 126-130,I0021页

作者：倪晓晨姜晓敏于世龙周俊冒德芳吴峰刘延庆金凤扬州大学附属医院江苏扬州225000 国家中医药管理局胃癌毒邪论治重点研究室江苏扬州225000 扬州市中医院江苏扬州225000 扬州市邗江区江阳社区卫生服务中心江苏扬州225000

目的研究南蛇藤提取物(Celastrus orbiculatus ***,COE)抑制非小细胞肺癌侵袭转移的具体机制。方法通过CCK-8法测定COE抑制H1299细胞的生物活性,并依此选取低毒浓度进行细胞侵袭转移的功能研究。使用伤口愈合实验和高内涵成像追踪细胞... 详细信息

目的研究南蛇藤提取物(Celastrus orbiculatus ***,COE)抑制非小细胞肺癌侵袭转移的具体机制。方法通过CCK-8法测定COE抑制H1299细胞的生物活性,并依此选取低毒浓度进行细胞侵袭转移的功能研究。使用伤口愈合实验和高内涵成像追踪细胞轨迹对细胞运动功能进行测定。通过Western bolt实验进行分子层面的研究,探究COE抑制肺癌侵袭转移的具体分子机制。实验的分组采用剂量梯度进行设置,分别为Control组(0.05%DMSO),COE组:20,40,80μg/mL。结果COE以剂量依赖的形式明显抑制了H1299的细胞活性。伤口愈合实验结果显示,COE显著抑制了H1299细胞的迁徙能力,统计分析显示差异有显著统计学意义。高内涵成像实时动态追踪细胞轨迹显示,80μg/mL浓度的COE显著抑制了H1299细胞的迁徙能力,表现在运动速度的降低和均方位移量的下降。Western bolt实验结果表明,COE通过DJ-1/pten/FAK轴抑制非小细胞侵袭转移。蛋白质印迹的归一化分析均具有统计学意义。结论南蛇藤提取物能在低细胞毒浓度下通过DJ-1/pten/FAK轴抑制非小细胞侵袭转移。

关键词：南蛇藤提取物非小细胞肺癌肿瘤转移 DJ-1 pten FAK

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左西孟旦通过pten/Akt通路抑制脂多糖引起的C2C12细胞凋亡

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中国医科大学学报 2024年第2期53卷 121-126页

作者：张苗苗刘雨佳张甦焦光宇中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症医学科沈阳110004 辽宁中医药大学中医学院沈阳110032

目的探讨左西孟旦通过pten/Akt通路抑制脂多糖(LPS)引起C2C12细胞凋亡的机制。方法CCK-8法检测不同浓度左西孟旦对C2C12细胞存活率的影响,选择有保护作用的左西孟旦浓度。将C2C12细胞随机分为4组:空白对照组(CON组)、左西孟旦预处理后... 详细信息

目的探讨左西孟旦通过pten/Akt通路抑制脂多糖(LPS)引起C2C12细胞凋亡的机制。方法CCK-8法检测不同浓度左西孟旦对C2C12细胞存活率的影响,选择有保护作用的左西孟旦浓度。将C2C12细胞随机分为4组:空白对照组(CON组)、左西孟旦预处理后的对照组(CON+L组)、LPS处理组(LPS组)、左西孟旦预处理后的LPS处理组(LPS+L组)。采用CCK-8法检测C2C12细胞的存活率;hoechst33342染色细胞核观察细胞的凋亡情况;采用实时PCR、Western blotting检测C2C12细胞pten/Akt通路凋亡指标的mRNA及蛋白表达水平。siRNA-pten转染C2C12细胞,敲除pten基因,检测其对凋亡通路蛋白表达的影响。结果左西孟旦能够提高LPS损伤后C2C12细胞的存活率,降低凋亡率。siRNA-pten抑制了pten基因的表达,pten/Akt信号通路相关mRNA与蛋白发生相应改变,导致C2C12细胞凋亡率下降。结论左西孟旦可以通过pten/Akt通路抑制LPS引起的C2C12细胞凋亡。

关键词：左西孟旦 pten 脂多糖 C2C12细胞

全基因组CRISPR筛选揭示pten基因在急性髓系白血病化疗敏感性中的关键作用（英文）

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Journal of Zhejiang University-Science B(Biomedicine & Biotechnology) 2024年第8期 700-713页

作者：林黎明陶菁菁孟颖甘宜超何鑫李姝章佳炜高飞琼辛迪佳王璐遥范依丽陈博晓吕志民徐旸浙江大学医学院附属第二医院血液科浙江大学医学院附属第一医院和转化医学研究院浙江省胰腺疾病重点实验室癌症中心浙江大学遗传学研究所希望之城贝克曼研究所造血干细胞与白血病研究部上海交通大学医学院附属上海第一人民医院血液科

近年来，在急性髓系白血病（AML）治疗的新型靶向药物开发方面虽取得显著进展，但目前化疗仍然是主要的治疗手段，大多数患者的总体生存率仍较低。本研究展示了一种新型小分子化合物NL101的抗白血病活性，该化合物是通过在苯达莫司汀的... 详细信息

近年来，在急性髓系白血病（AML）治疗的新型靶向药物开发方面虽取得显著进展，但目前化疗仍然是主要的治疗手段，大多数患者的总体生存率仍较低。本研究展示了一种新型小分子化合物NL101的抗白血病活性，该化合物是通过在苯达莫司汀的侧链加上辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）基团修饰形成。NL101能抑制髓系恶性肿瘤细胞和原发性AML细胞的增殖，并可诱导DNA损伤和半胱天冬酶3介导的细胞凋亡。全基因组CRISPR文库筛选发现，pten基因在NL101处理后调节细胞存活中起到关键作用。pten敲除或抑制伴随着AKT信号通路的激活，可显著降低AML和骨髓增生异常综合征（MDS）细胞对NL101诱导的凋亡作用。雷帕霉素联用可通过抑制mTOR增强AML细胞对NL101诱导细胞死亡的敏感性。上述发现揭示了pten蛋白的表达是NL101化疗敏感性的主要决定因素，这提供了一种新的治疗策略，为NL101与雷帕霉素联合治疗AML提供了理论依据。

关键词： CRISPR/Case9全基因组敲除文库 pten 雷帕霉素急性髓系白血病化疗

miR-486通过靶向pten调控高糖诱导H9c2心肌细胞凋亡的机制研究

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miR-486通过靶向PTEN调控高糖诱导H9c2心肌细胞凋亡的机制研究

作者：闫贞蓉承德医学院

学位级别：硕士

目的:探究miR-486通过靶向磷酸酶张力蛋白同源物(Phosphatase and tensin homolog,pten)调控高糖诱导H9c2心肌细胞凋亡的机制,为糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)探索新的治疗靶点。方法:1.体外培养H9c2心肌细胞,构建心肌细... 详细信息

目的:探究miR-486通过靶向磷酸酶张力蛋白同源物(Phosphatase and tensin homolog,pten)调控高糖诱导H9c2心肌细胞凋亡的机制,为糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)探索新的治疗靶点。方法:1.体外培养H9c2心肌细胞,构建心肌细胞的高糖损伤模型。2.对H9c2心肌细胞进行高糖诱导处理后,通过qRT-PCR实验检测miR-486的表达差异,通过形态观察及流式细胞术检测凋亡水平。3.为研究miR-486对高糖诱导的H9c2心肌细胞凋亡的调控关系。应用转染miR-486模拟物即miR-486 mimic和miR-486抑制物即miR-486inhibitor来增加miR-486表达量和抑制miR-486的作用后,对转染后的H9c2心肌细胞进行高糖处理,通过流式细胞术对细胞凋亡情况进行检测。4.根据miR-486的靶基因生物学信息分析结果,筛选出候选靶基因pten。采用双荧光素酶报告基因实验验证miR-486和pten的结合关系。为了进一步证明miR-486对pten的调控作用,应用转染miR-486mimic和miR-486 inhibitor来增加miR-486表达量和抑制miR-486的作用后,并在H9c2心肌细胞中运用qRT-PCR检测pten m RNA的表达情况,来验证二者相关性。5.构建pten的小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA),应用qRT-PCR筛选出干扰效果最佳的sipten2,通过转染的方式将sipten2转染到高糖诱导的H9c2心肌细胞中,流式细胞术用于检测转染后细胞凋亡水平。6.应用转染将miR-486 inhibitor和siNC共转到高糖诱导的H9c2心肌细胞中,并用miR-486 inhibitor NC和siNC共转到高糖诱导的H9c2心肌细胞中作为对照组,用流式细胞术检测转染后心肌细胞凋亡的变化情况。同时应用转染将miR-486 inhibitor和sipten2共转到高糖诱导的H9c2心肌细胞中,并用miR-486 inhibitor和siNC共转到高糖诱导的H9c2心肌细胞中作为对照组,用流式细胞术检测转染后心肌细胞凋亡的变化情况。结果:***-486在高糖诱导的H9c2心肌细胞中表达降低:qRT-PCR结果表明,和对照组的结果相比,H9c2心肌细胞内的miR-486在受到高糖诱导时表达水平显著下降(Ppten之间的直接结合关系。进一步应用qRT-PCR实验验证,结果表明,上调miR-486表达后H9c2心肌细胞内pten的m RNA水平明显降低(Ppten的m RNA水平明显增高(Ppten可抑制高糖环境下H9c2心肌细胞的凋亡:qRT-PCR实验结果表明,和对照组相比,sipten2可以沉默pten的表达(Ppten表达后,高糖诱导H9c2心肌细胞的凋亡率明显降低(Ppten调控高糖诱导的H9c2心肌细胞凋亡:流式细胞术结果表明,与对照组相比,沉默pten逆转了抑制miR-486表达对高糖诱导H9c2心肌细胞凋亡的影响(Ppten参与调控高糖诱导的H9c2心肌细胞凋亡。

关键词： H9c2心肌细胞高糖 pten 细胞凋亡 miR-486