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Screening of CCR4 antagonist and its pharmacodynamics study of anti-inflammation

Screening of CCR4 antagonist and its pharmacodynamics study ...

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第三届中日双边药理学和临床药理学学术会议

作者： HU Jin-Feng LI Gang WANG Zhen-Zhen YUAN Yu-He CHEN Nai-Hong (Department of Pharmacology,Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100050,China)

AIM To establish a cell-based assay for CCR4 antagonist screening and its pharmacodynamics study of anti-inflammation in *** The hu- man PCDI-CCR4 plasmid was transfected in HEK-293 *** cell line over-expressing CCR4 was selected with G418 and identified by Western blotting analysis and immunofluorescence *** assay condition was opti- mized with FITC labeled CCR4 ligand CKLF1,a novel hu- man chemokine isolated from PHA-stimulated U937 cells. The compounds were screened by fluorescence *** anti-inflammatory pharmacodynamics study of CCR4 antag- onist was further evaluated in *** We have generated a stable cell line and reliable functional assay for CCR4 antagonist *** incubation time was 50 min,the concentration of FITC-CKLF1 was 0.16 g· L,and the cell number per cell was *** the 1080 compounds tested,IMMLG-190 exhibited strong binding to CCR4 (IC=25.4 nmol·L) and inhibited the calci- um transient stimulated by *** IMMLG-190 inhibited the amount of pleural cavity effusion and the in- crease in PGE content in rats induced by an intrapleural injection of *** This technolo- gy can be optimized for high throughput screening and suc- cessfully applied to identify antagonist for *** IMMLG-190 exhibited the protective effect on acute pleu- ral effusion.

关键词： CCR4 antagonist screening anti-inflammation phannacodynamics

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药动学和药效学评价生物制品：挑战与局限性(英文)

药动学和药效学评价生物制品：挑战与局限性(英文)

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中国药理学会临床药理学专业委员会会议暨第十次全国临床药理学学术会议

作者： Bernd Meibohm Department of Pharmaceutical Sciences College of Pharmacy The University of Tennessee Health Science CenterMemphisTN 38163USA

近年来,重组蛋白多肽和蛋白质已发展成为主流药物。多肽和蛋白类药物在临床前和临床研究以及治疗用药中均占有相当大的比重。理解药物动力学和药效动力学,包括剂量-浓度-效应之间的关系, 对于包括多肽和蛋白类在内的任何药物都是至关重... 详细信息

近年来,重组蛋白多肽和蛋白质已发展成为主流药物。多肽和蛋白类药物在临床前和临床研究以及治疗用药中均占有相当大的比重。理解药物动力学和药效动力学,包括剂量-浓度-效应之间的关系, 对于包括多肽和蛋白类在内的任何药物都是至关重要的,因为它奠定了优化给药方案和临床合理用药的基础。比起传统的基于小分子的疗法,多肽和蛋白类药物的药物暴露/效应评价往往由于下列因素而变得复杂：(1)与内源性多肽、蛋白及营养物质的相似性;(2)能在分子水平直接参与体内生理过程;(3)具有高分子特性及免疫原性;(4)由于存在着很多相似的分子,目标物的分析和量化具有一定的挑战性。不像传统的小分子药物,多肽和蛋白质口服后往往没有治疗活性。为选择最适当的给药途径,需要全面了解多肽和蛋白质理化性质以外的吸收特性,包括化学和代谢稳定性、吸收部位、免疫反应性、跨膜过程以及主动摄取和外排过程。肽和蛋白质的各种分布特性决定了其在靶器官能否达到适宜浓度从而发挥预期疗效,而结合现象和受体介导的细胞摄取有可能使这个问题更加复杂化。消除过程作为药物全身暴露的一个关键因素,可以是众多通路的综合,包括肾脏及肝脏代谢通路以及广义的蛋白水解作用与受体介导的内吞作用。多肽和蛋白质为基础药物的药代动力学/药效学结合研究常因其与内源性物质密切的相互作用以及生理调节反馈机制而错综复杂。本文重点阐述了与大多数生物制品相关的一些主要动力学特性及过程,为具有药效特性的多肽和蛋白质疗法提供范例。理解了生物疗法和传统小分子药物之间药动学与药效学的差异,将有助于从事药物研发的科学家以及医疗保健人员在药物开发和应用药物治疗过程中用最适宜的方法去处理、评价和用药。

关键词： Pharmacokinetics phannacodynamics biologics drug development peptides proteins

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