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高丽参热水提取物对神经母细胞瘤细胞parthanatos的影响

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南方医科大学学报 2020年第9期40卷 1313-1318页

作者：郭远波张登文龙瑞春单松贵孙强蔡彬王晟广东省人民医院//广东省医学科学院麻醉科广东广州510080 广东省人民医院//广东省医学科学院科教处广东广州510080

目的探讨高丽参热水提取物预处理对N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)诱导神经母细胞瘤(SH-SY5Y)细胞parthanatos的影响及其机制。方法将SH-SY5Y细胞分为空白组、MNNG诱导组及高丽参热水提取物预处理组,空白组细胞不给予任何处理,MNNG诱... 详细信息

目的探讨高丽参热水提取物预处理对N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)诱导神经母细胞瘤(SH-SY5Y)细胞parthanatos的影响及其机制。方法将SH-SY5Y细胞分为空白组、MNNG诱导组及高丽参热水提取物预处理组,空白组细胞不给予任何处理,MNNG诱导组给与MNNG 250μmol/L刺激1 h或4 h,高丽参热水提取物预处理组在给与MNNG诱导前先给与高丽参热水提取物1 mg/mL预处理。以CCK-8和细胞流式技术检测细胞存活率,Western blot检测PAR蛋白,免疫荧光检测AIF核质分布,细胞流式技术检测细胞活性氧的表达。结果与空白组比较,SH-SY5Y细胞的存活率随着MNNG刺激的浓度和时间的增加而逐渐降低(Pparthanatos的发生。

关键词：高丽参热水提取物 parthanatos 细胞活性氧多聚(ADP-核糖) 凋亡诱导因子

一个新的细胞死亡形式:parthanatos

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遗传 2010年第9期32卷 881-885页

作者：王连邦张丽英单春华东北林业大学生命科学学院发育生物学研究室哈尔滨150040

parthanatos是发生在中风、帕金森氏病、心力衰竭、糖尿病以及缺血再灌注损伤等疾病中的一种细胞死亡。该死亡是由兴奋性中毒引起的DNA损伤,进一步导致PARP-1激活而引发的细胞死亡,又称为PARP-1依赖性细胞死亡。目前关于parthanatos的... 详细信息

parthanatos是发生在中风、帕金森氏病、心力衰竭、糖尿病以及缺血再灌注损伤等疾病中的一种细胞死亡。该死亡是由兴奋性中毒引起的DNA损伤,进一步导致PARP-1激活而引发的细胞死亡,又称为PARP-1依赖性细胞死亡。目前关于parthanatos的研究还处于初期阶段,对其信号通路的分子机制说法还不统一。文章就parthanatos分子机制的研究进展进行了综述。

关键词： parthanatos 多聚ADP核糖聚合酶-1 多聚ADP核糖凋亡诱导因子细胞死亡

X线诱导肺腺癌SPC-A-1细胞发生parthanatos

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第三军医大学学报 2015年第16期37卷 1636-1642页

作者：孙恒文曾子君方良毅谭佩欣谢松喜张红丹潘燚高东升广东省人民医院(广东省医学科学院)肿瘤中心放疗科广州510080 广东医学院附属彭湃纪念医院肿瘤科广东海丰516400

目的初步探讨X线诱导肺癌SPC-A-1细胞是否发生新的细胞死亡形式parthanatos。方法以肺腺癌SPC-A-1细胞为研究对象,以1、2、4、6、8、10 Gy梯度剂量辐射细胞,平板克隆法测定X线辐射对人肺癌细胞SPC-A-1的半数致死剂量(LD50),WST-1法进行... 详细信息

目的初步探讨X线诱导肺癌SPC-A-1细胞是否发生新的细胞死亡形式parthanatos。方法以肺腺癌SPC-A-1细胞为研究对象,以1、2、4、6、8、10 Gy梯度剂量辐射细胞,平板克隆法测定X线辐射对人肺癌细胞SPC-A-1的半数致死剂量(LD50),WST-1法进行验证。LD50辐射细胞后4、8、12、24 h,RT-PCR法检测细胞AIF转录水平变化,Western blot检测细胞AIF蛋白表达变化,激光共聚焦观察细胞AIF向细胞核内转移情况,Western blot检测细胞辐射后不同时间AIF在线粒体蛋白组分和核蛋白组分中的分布变化。TUNEL法检测辐射后12 h细胞核DNA的断裂。结果 X线对SPC-A-1细胞的LD50大致为3 Gy。以3 Gy辐射细胞后不同时间AIF在转录、蛋白水平均无显著变化(P>0.05)。辐射后12 h AIF由线粒体向细胞核转位,伴随细胞核的溶解、碎裂。亚细胞组分Western blot检测到12 h后AIF在线粒体蛋白组分中显著下降,由对照组的1.12±0.15下降至12 h组的0.21±0.07(Pparthanatos。

关键词： AIF X线辐射核转位肺癌细胞SPC-A-1 parthanatos

基于细胞死亡方式parthanatos的相关疾病治疗策略的研究进展

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中国生物制品学杂志 2023年第11期36卷 1397-1402,1408页

作者：路紫瑶(综述) 马传福巴雪青(审校) 长春职业技术学院食品与生物学院吉林长春130000 长春市就业训练中心吉林长春130000 东北师范大学生命科学学院吉林长春130000

parthanatos是一种程序性细胞死亡方式,根据其分子机制也被称为多聚ADP核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose)polymerase 1,PARP1]介导的凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor,AIF)和巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)依赖的细胞死亡方式。parthanatos是多种神经退行性疾病发病的主要原因,如帕金森症(Parkinson’s disease,PD)、阿尔莫茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)、运动神经元病等,其还参与到部分肿瘤如肺癌、乳腺癌的发病过程中。因此,深入了解parthanatos的分子机制对研究相关疾病的治疗策略至关重要。近年来有研究发现,通过调节parthanatos中的关键蛋白PARP1、AIF、MIF进而有效调控parthanatos的发生,有望成为多种疾病的治疗靶点。本文基于parthanatos的具体分子机制,从抑制和促进parthanatos层面对相关疾病治疗策略的研究进展作一综述。

关键词： parthanatos 多聚ADP核糖聚合酶1 凋亡诱导因子巨噬细胞迁移抑制因子神经退行性疾病癌症

根皮素对神经酰胺诱导小鼠神经元parthanatos的影响

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郑州大学学报（医学版） 2023年第4期58卷 459-463页

作者：马耀华邓文静秦进牛瑞娜师云波荆婧范成河郑州大学第一附属医院神经重症科郑州450052 郑州大学第一附属医院消化内镜中心郑州450052 郑州大学第一附属医院神经内科郑州450052

目的:探讨根皮素对神经酰胺诱导小鼠神经元parthanatos的影响。方法:分离培养C57BL/6J胎鼠原代皮层神经元,分为对照组、神经酰胺组、根皮素组和根皮素+神经酰胺组。神经酰胺组和根皮素组分别用终浓度为20μmol/L的神经酰胺和根皮素处理2... 详细信息

目的:探讨根皮素对神经酰胺诱导小鼠神经元parthanatos的影响。方法:分离培养C57BL/6J胎鼠原代皮层神经元,分为对照组、神经酰胺组、根皮素组和根皮素+神经酰胺组。神经酰胺组和根皮素组分别用终浓度为20μmol/L的神经酰胺和根皮素处理24 h;根皮素+神经酰胺组先用终浓度为20μmol/L的根皮素处理24 h后,再用终浓度为20μmol/L的神经酰胺处理24 h;对照组用等体积的DMSO处理。采用CCK-8检测神经元活力,Hoechst33342/PI双染检测神经元的死亡,DCFH-DA探针检测细胞内活性氧(ROS)水平,Western blot检测多腺苷二磷酸核糖(PAR)聚合物和DNA损伤标志物γH2AX表达水平,彗星实验检测DNA损伤,细胞免疫荧光法检测细胞凋亡诱导因子(AIF)核转位。结果:神经酰胺处理后,神经元活力降低,神经元死亡率和ROS水平升高;根皮素+神经酰胺处理后,神经元活力升高,神经元死亡率和ROS水平降低(Pparthanatos。

关键词：根皮素神经酰胺神经元 parthanatos 小鼠

丁苯酞通过parthanatos对大鼠脑缺血再灌注损伤的神经保护作用

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丁苯酞通过Parthanatos对大鼠脑缺血再灌注损伤的神经保护作用

作者：刘伟山西医科大学

学位级别：硕士

目的parthanatos是一种与细胞凋亡类似的新的细胞死亡方式,主要由多聚ADP核糖聚合酶-1(poly(ADP-ribose)polymerase-1 PARP-1)和凋亡诱导因子(apoptosis-induced factor AIF)参与;通过给予SD大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型丁苯酞治疗后,... 详细信息

目的parthanatos是一种与细胞凋亡类似的新的细胞死亡方式,主要由多聚ADP核糖聚合酶-1(poly(ADP-ribose)polymerase-1 PARP-1)和凋亡诱导因子(apoptosis-induced factor AIF)参与;通过给予SD大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型丁苯酞治疗后,观察大鼠大脑组织中PARP-1和AIF蛋白表达水平的改变及细胞坏死的程度,从而探讨丁苯酞可能的神经保护机制。方法将36只成年雄性SD大鼠随机分为假手术组,模型组(缺血再灌注组),丁苯酞治疗组(治疗组),每组12只。应用Longa线栓法制作大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型,于脑缺血2h后再灌注。治疗组于脑缺血1h给予丁苯酞混悬液(按体质量80mg/kg)腹腔注射。假手术组和缺血再灌组给予腹腔注射相同容积的0.5%Tween80溶液。采用Longa评分法进行神经功能缺损评分,应用TTC染色法检测各组大鼠脑梗死体积,用免疫组化法(SABC法)检测各组大鼠脑组织多聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1)和凋亡诱导因子(AIF)表达水平,应用HE染色观察脑组织细胞形态学改变。结果假手术组大鼠未见神经功能缺损症状,脑组织未发现脑梗死病灶;治疗组神经功能评分(1.50±0.55)较模型组(2.67±0.52)低(Pparthanatos有关。

关键词：缺血再灌注损伤 parthanatos 多聚 ADP核糖聚合酶-1 凋亡诱导因子丁苯酞

神经酰胺通过增加ROS水平诱导MIF介导的原代神经元parthanatos

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神经酰胺通过增加ROS水平诱导MIF介导的原代神经元Parthanatos

作者：田雨郑州大学

学位级别：硕士

背景神经酰胺作为复杂鞘脂的前体,具有调节细胞内信号通路的作用,参与细胞的生长、增殖、运动、粘附、分化、衰老和凋亡。神经酰胺的形成通过三种不同的途径发生:从头合成途径、鞘磷脂酶途径和补救途径,其在体内的平衡紊乱可能导致神经... 详细信息

背景神经酰胺作为复杂鞘脂的前体,具有调节细胞内信号通路的作用,参与细胞的生长、增殖、运动、粘附、分化、衰老和凋亡。神经酰胺的形成通过三种不同的途径发生:从头合成途径、鞘磷脂酶途径和补救途径,其在体内的平衡紊乱可能导致神经退行性疾病的发生发展。阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病,临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退并伴有精神异常和人格障碍,其病理特征是细胞外淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)和细胞内过度磷酸化tau蛋白沉积,淀粉样前体蛋白(amyloi dprecursorprotein,APP)在β-分泌酶、γ-分泌酶的作用下异常裂解释放Aβ40和Aβ42,其中Aβ42最具有神经元毒性,其在细胞外沉积形成老年炎性斑导致神经元的死亡。有研究发现神经酰胺能够通过影响Aβ的生成,从而参与AD的发生发展。在AD患者中,神经酰胺水平的提高可以通过稳定APP生成过程中的关键酶-分泌酶-1(beta-Secretase 1,BACE1),从而直接增加Aβ的产生,而生成的Aβ低聚物反过来又通过激活鞘磷脂酶诱导神经酰胺水平的进一步增加,从而形成一个恶性循环,不断促进AD的发生发展。另外,神经酰胺可能通过增加氧化应激影响AD的疾病进展。神经酰胺以浓度依赖的方式刺激活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,ROS导致细胞大分子物质,包括蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸结构功能的改变,从而导致细胞死亡,而神经细胞的高耗氧率、有限的抗氧化防御及低修复活性导致其更容易受到氧化损伤。parthanatos,是一种多聚 ADP-核糖聚合酶 1(Poly(ADP-Ribose)Polymerase 1,PARP-1)依赖性的细胞死亡。有研究发现神经酰胺介导SH-SY5Y细胞和视网膜神经元中PARP-1过度激活、多聚腺苷酸二磷酸核糖[Poly(ADP-ribose),PAR]聚集和细胞凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor,AIF)发生核转位,从而导致DNA大片段化和染色质聚集,最终导致细胞死亡,这些已被确定为parthanatos的共同特征。但AIF没有核酸内切酶活性,不能剪切DNA,推测有其他分子参与其中。Kam TI等发现在脑缺血-再灌注损伤中parthanatos参与神经元死亡,且巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory,MIF)与AIF共同核转位,发挥核酸内切酶活性,介导DNA大片段化,诱导细胞死亡,因此,MIF可能为parthanatos的终末分子,进一步明确其在细胞死亡中的作用十分必要。本研究旨在探讨神经酰胺诱导神经元parthanatos的机制以及MIF在其中的作用。目的探讨神经酰胺是否诱导神经元发生parthanatos以及相关的分子机制,明确MIF在神经酰胺介导神经元发生parthanatos中的作用。从而为AD发生发展和治疗提供新思路及可能的治疗靶点。方法通过分离和培养胎鼠(孕17-19天C57BL6J小鼠)原代皮层及海马神经元,采用CCK-8试验检测细胞活力、Hoechst33342/PI双染试验检测细胞死亡、彗星试验检测DNA损伤、蛋白质免疫印迹(Western blot)检测PAR聚合物表达水平、AIF和MIF核转位及DNA损伤标志物γ-H2AX表达水平,细胞免疫荧光试验进一步验证AIF和MIF的核转位;通过慢病毒转染干扰原代神经元中MIF、AIF 基因表达,实时荧光定量 PCR(real-time quantitative polymerase chain reaction,qPCR)及Western blot验证其转染效率,采用细胞免疫荧光技术进一步验证MIF在神经酰胺介导神经元parthanatos中的作用;采用2,7-二氯二氢荧光素二乙酸酯(2’,7’-Dichlorodihydrofluorescein diacetate,DCFH-DA)探针检测细胞内 ROS水平,验证ROS在神经酰胺诱导神经细胞死亡过程中的作用。结果1、CCK-8及Hoechst33342/PI双染结果显示,与对照组相比,神经酰胺处理组神经元活力显著降低,细胞死亡明显增加,差异具有统计学意义(P<0.05);与神经酰胺处理组相比,PARP-1抑制剂ABT888+神经酰胺组中神经元活力明显增加,细胞死亡显著降低,具有统计学差异(P<0.05);而泛caspase抑制剂Z-VAD-FMK+神经酰胺处理组中神经元活力和细胞死亡与神经酰胺处理组相比无统计学差异。2、彗星试验及Western blot结果显示,与对照组相比,神经酰胺处理组拖尾现象明显,尾部DNA含量显著增加,DNA损伤标志物γ-H2AX表达

关键词：阿尔兹海默病神经酰胺活性氧巨噬细胞迁移抑制因子 parthanatos

七氟醚对HT22小鼠海马神经元细胞和新生大鼠海马神经元parthanatos死亡的影响

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七氟醚对HT22小鼠海马神经元细胞和新生大鼠海马神经元Parthanato...

作者：陈瑞吉林大学

学位级别：硕士

目的:探讨七氟醚对HT22小鼠海马神经元细胞和新生大鼠海马神经元parthanatos死亡的影响,以阐明七氟醚诱导发育脑神经元死亡的可能机制。方法:HT22小鼠海马神经元细胞给予2%、4%、8%七氟醚处理6、12、24 h;HT22小鼠海马神经元细胞给予3-... 详细信息

目的:探讨七氟醚对HT22小鼠海马神经元细胞和新生大鼠海马神经元parthanatos死亡的影响,以阐明七氟醚诱导发育脑神经元死亡的可能机制。方法:HT22小鼠海马神经元细胞给予2%、4%、8%七氟醚处理6、12、24 h;HT22小鼠海马神经元细胞给予3-氨基苯甲酰胺（3AB）或生理盐水预处理1 h后,给予4%、8%七氟醚处理12 h;新生7天SD大鼠给予2.5%七氟醚麻醉6 h。应用MTT、LDH法检测HT22小鼠海马神经元细胞存活率及死亡率,应用Western blot法检测HT22小鼠海马神经元细胞和新生大鼠海马神经元PARP-1信号通路相关蛋白PARP-1、PAR、AIF的表达,应用JC-1荧光染色法检测HT22小鼠海马神经元细胞线粒体膜电位的变化。结果:七氟醚呈剂量时间依赖性地诱导HT22小鼠海马神经元细胞死亡（P＜0.01）,抑制细胞存活（P＜0.01）,引起细胞线粒体膜电位下降,促进HT22小鼠海马神经元细胞和新生大鼠海马神经元PARP-1、PAR、AIF蛋白的表达（P＜0.01）;给予3AB能显著减少七氟醚诱导的HT22小鼠海马神经元细胞死亡（P＜0.01）,减少七氟醚抑制细胞存活的作用（P＜0.01）,抑制七氟醚引起的细胞线粒体膜电位下降,降低七氟醚诱导HT22小鼠海马神经元细胞PARP-1、PAR、AIF蛋白的表达（P＜0.01）。结论:七氟醚能活化PARP-1依赖性的细胞死亡信号通路,诱导HT22小鼠海马神经元细胞和新生大鼠海马神经元parthanatos。

关键词：七氟醚 HT22小鼠海马神经元细胞新生大鼠神经毒性 parthanatos 细胞死亡

MIF在parthanatos中发挥核酸酶功能的机制研究

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MIF在Parthanatos中发挥核酸酶功能的机制研究

作者：路紫瑶东北师范大学

学位级别：硕士

parthanatos是一种程序性细胞死亡方式,被认为是多种神经性退行性疾病的主要发病原因。在parthanatos的发生过程中,多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)感知到严重的DNA损伤后过度活化,引发线粒体内的凋亡诱导因子(AIF)发生核转移,入核的AIF导致... 详细信息

parthanatos是一种程序性细胞死亡方式,被认为是多种神经性退行性疾病的主要发病原因。在parthanatos的发生过程中,多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)感知到严重的DNA损伤后过度活化,引发线粒体内的凋亡诱导因子(AIF)发生核转移,入核的AIF导致染色质凝缩、DNA片段化降解,最终促使细胞死亡。但AIF并不具有核酸酶的活性,入核后导致DNA片段化降解的机制一直没有被很好的阐明。近年来有研究发现:在parthanatos中,巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)在AIF的介导下入核并发挥了核酸酶的功能,同时MIF更倾向于对3’单链DNA(ss DNA)进行切割。那么基因组中什么区域存在这种3’ss DNA并能够成为MIF的作用靶点,MIF又是如何被招募到该位点的,其中的机制尚不明确仍须进一步探究。通常认为细胞执意走向死亡是由于损伤过于严重,其无力修复才做出的抉择。parthanatos就起始于严重的DNA损伤,而DNA作为重要的遗传物质,其发生损伤后机体会立即启动DNA损伤修复程序,所以当研究细胞死亡时,我们不能忽略DNA损伤修复过程对细胞命运抉择的影响。有研究表明:AIF入核后会与H2AX相互作用,而γH2AX(H2AX的磷酸化形式)是DNA双链断裂(DSBs)修复过程中的关键因子,DSBs作为一种严重的DNA损伤形式,在其修复的过程中恰好会形成3’ss DNA作为修复中间产物。因此我们推测:在parthanatos中,MIF通过与AIF/H2AX的相互作用定位到了DSBs修复过程中产生的3’ss DNA位点,并降解了这种修复中间产物,导致DSBs修复失败,最终促使细胞死亡。本研究用MNNG刺激He La细胞建立了parthanatos模型,用4OHT刺激Asi-SI-U2OS工程细胞建立了DSBs体系。主要研究结果如下:(1)通过TUNEL等实验证明了MIF发挥核酸酶功能依赖于DSBs。(2)用Brd U标记基因组DNA再通过免疫荧光实验证明了在parthanatos中,MIF的作用靶点为DSBs修复过程产生的ss DNA。(3)通过免疫荧光、免疫共沉淀、邻位连接等实验证明了在parthanatos中,MIF与γH2AX存在相互作用,AIF的缺失会显著影响二者的结合。(4)通过免疫共沉淀、免疫荧光等实验证明了在DSBs体系下MIF与γH2AX存在着相互作用,通过体外GST-Pull down实验进一步验证了MIF与H2AX/γH2AX(尤其是γH2AX)具有特异性相互作用,说明在parthanatos中,MIF可通过自身与H2AX/γH2AX的特异性相互作用定位到DSBs修复位点。综上所述,本文进一步揭示了parthanatos的分子机制,提出MIF阻断DSBs修复是细胞发生parthanatos的关键,也将DNA损伤修复失败引入到细胞死亡中,为细胞死亡的研究提供了新线索。

关键词： parthanatos MIF DNA双链断裂损伤修复 γH2AX